Mammakarzinom. Zahlen, Fakten, Mammographie, Sentinel, Radiatio, und mehr

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1 Mammakarzinom Zahlen, Fakten, Mammographie, Sentinel, Radiatio, und mehr Heinz Kölbl Abteilung für Allgemeine Gynäkologie und Gynäkologische Onkologie Medizinische Universität Wien

2 Inhalte Screening Mammakrzinom Update Sentinel wann, wie? Behandlung Biomoleculars - Update

3 Früherkennungsmethoden: Mamma-CA

4 Diagnostik Brustkrebs Sonographie Mammographie Sonographie Jugend Alter Mammographie und Sonographie sind keine konkurrierenden Verfahren!

5 Diagnostik Brustkrebs Sonographie Diagnose von Zysten Feinabklärung von Herdbefunden, die sich mammo- graphisch nur unvollständig einschätzen lassen Darstellung von palpablen Befunden, die mammo- graphisch von dichtem Parenchym überlagert sind sonographische Steuerung der perkutanen Biopsie und Lokalisation erste bildgebende Untersuchungsmethode bei jungen Frauen

6 Diagnostik Brustkrebs Mammographie Strahlenrisiko Vergleichbare Risiken des täglichen Lebens hinsichtlich eines durch die Mammographie (in 2 Ebenen) induzierten Karzinoms: 2 Tage Einatmen New Yorker Luft (Vergiftungsrisiko) 16 Kilometer Fahrradfahren (Unfallrisiko) 450 Kilometer Autofahren (Unfallrisiko) 20 Minuten lang als über 60-Jähriger leben

7 In Österreich wird ein qualitätsgesichertes Programm zur Früherkennung von Brustkrebs eingeführt. Ziel ist es, Brustkrebs früh zu entdecken um ihn mit bestmöglichem Erfolg behandeln zu können. Wenn Siezwischen 45 und 69 Jahrealt sind, erhalten Sieautomatisch alle zwei Jahre eine persönliche Einladungzur Mammographie (Bruströntgen). Frauen zwischen 40 und 44 bzw. 70 und 74 Jahren können bei der Telefon-Serviceline eine Einladung anfordern. EineÜberweisungvon der Ärztin/vom Arzt zur Früherkennungsmammographie istnicht mehr nötig.

8 Rund 1,5 Millionen Briefe werden an Frauen im Alter zwischen 45 und 69 Jahren versendet. Es werden nicht alle Briefe auf einmal ausgesandt, sondern auf zwei Jahre verteilt. Das bedeutet, dass jedes Monat etwa Frauen einen Brief per Post erhalten. Nach Erhalt der Einladung können Sie direkt bei einer teilnahmeberechtigten Röntgeneinrichtung einen Termin vereinbaren. Sie benötigen dann keine ärztliche Zuweisung.

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10 Die Radiologin/der Radiologe versendet den Befund innerhalb von 7 Werktagen an die Frau. Gibt die Frau in der radiologischen Untersuchungseinheit eine Vertrauensärztin/einen Vertrauensarzt an, wird diese/dieser schriftlich über die Durchführung der Mammographie informiert und kann auch den Befund in der radiologischen Untersuchungseinheit anfordern, wobei die Frau der Übermittlung des Befundes im Vorhinein zugestimmt haben muss. Handelt es sich um einen auffälligen Befund, so ist die Frau von der Radiologin/dem Radiologen nach einem festgelegten Prozess zu einer Befundbesprechung einzuladen. Ist eine weitere Abklärung notwendig, überweist die Radiologin/der Radiologe die Frau an geeignete Untersuchungseinrichtungen.

11 Sinn und Zweck Vorsorgeuntersuchung // Früherkennung Screening // Früherkennung Früherkennung: Senkung der Morbidität/ Mortalität der individuellen Patientin Screening: Senkung der Morbidität/ Mortalität in einer Bevölkerungsgruppe

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17 Overdiagnosis

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19 Nach 6 Jahren Unterschied von 174/ Nach 8 Jahren Unterschied von 147/ Nach 10 Jahren Unterschied von 181/

20 Pros und Cons Digitale MG mehr Karzinome LongerFollow-UP Highernumbers BesseresOutcomedurch Therapie Lengthbias Harmbytherapy

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27 Do not harm

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30 Familiärer Brust- und Eierstockkrebs Insgesamt 5 % aller Brust- und Eierstockkrebserkrankungen sind erblich bedingt. In den letzten Jahren wurden die Gene BRCA 1 und BRCA 2 entdeckt, die wiederum für 6070% dieser erblichen Fälle verantwortlich sind. Diese Gene können molekulargenetisch untersucht werden. Die Vererbung folgt einem autosomal-dominanten Erbgang, d.h. die Veranlagung wird an 50% der Nachkommen weitergegeben.

31 Für eine genetische Untersuchung kommen folgende Familien generell in Frage: Mindestens zwei Frauen der Familie mit Brust- und/oder Eierstockkrebs, wobei mindestens eine Frau zum Zeitpunkt der Erkrankung unter 50 Jahre alt gewesen ist. Eine Frau der Familie mit einseitigem Brustkrebs, wobei die Erkrankung im Alter von 30 Jahren oder früher aufgetreten ist. Eine Frau der Familie mit beidseitigem Brustkrebs, wobei die Erkrankung im Alter von 40 Jahren oder früher aufgetreten ist. Eine Frau der Familie mit Eierstockkrebs, wobei die Erkrankung im Alter von 40 Jahren oder früher aufgetreten ist. Ein männlicher Verwandter mit Brustkrebs. Die genetischen Untersuchungen sind sehr aufwendig und dauern gegenwärtig mehrere Monate. Sie werden zunächst immer bei einer erkrankten Person durchgeführt. Erst enn bei ihr der Test positiv ist, können gesunde Angehörige getestet werden.

32 Betreuung der betroffenen Familien Zur Klärung des Erkrankungsrisikos und zur Frage, ob eine molekulargenetische Untersuchung durchgeführt werden soll, finden folgende Gespräche und Beratungen statt: Eine gynäkologische Beratung über die Möglichkeiten der Früherkennung, der medikamentösen und operativen Prävention und der Behandlungsoptionen im Falle einer Brust- oder Eierstockkrebserkrankung. Eine humangenetische Beratung mit Erstellung eines Stammbaumes über drei Generationen. Ermittlung empirischer Tumorrisiken nichtbetroffener Familienmitglieder, Ermittlung der Anlageträgerwahrscheinlichkeit und in Abhängigkeit davon Angebot zur genetischen Testung. Beratung über Möglichkeiten, Risiken und Grenzen genetischer Testung sowie Möglichkeiten der Risikoreduktion. Eine psychotherapeutische Beratung über die Hintergründe der Entscheidung für oder gegen eine genetische Untersuchung wird allen Ratsuchenden angeboten. Es soll geklärt werden, warum die Ratsuchende die Diagnose wünscht, wie sie den seelischen Belastungen gewachsen ist und welche Hilfestellung sie in der neuen Lebenssituation wünscht. Bereits vor der Entscheidung der Ratsuchenden für die genetische Untersuchung wird eine umfassende klinische, humangenetische und gegebenenfalls psychotherapeutische Betreuung eingeleitet, in die auf Wunsch auch Angehörige einbezogen werden könne.

33 Früherkennungsprogramm In Absprache und Kooperation mit den niedergelassenen Kolleginnen und Kollegen werden ausführlich die möglichen präventiven Maßnahmen und die jeweils nötigen diagnostischen und therapeutischen Schritte besprochen mit dem Ziel, den betroffenen Frauen gemeinsam ein intensives Früherkennungsprogramm anzubieten. Das empfohlene Früherkennungsprogramm für Frauen mit familiärem Brust- und Eierstockkrebsrisiko beinhaltet: Monatliche Selbstuntersuchung der Brust - Ab dem 25.Lebensjahr: Halbjährlich gynäkologische Untersuchung und Brustuntersuchung durch den Frauenarzt, Mammasonographie und Vaginalsonographie - Ab dem 30.Lebensjahr bzw. 5 Jahre vor Erkrankungsbeginn der jüngsten Verwandten: Jährlich Mammographie - Bei sehr hohem Risiko bzw. bei unklaren Befunden ist auch die Kernspintomographie zum Screening bzw. zur weiteren Abklärung indiziert. - Prophylaktische Operationen (Brust- und/oder Eierstockentfernung) im Sinne der primären Prävention sind nicht Standard, sondern bleiben Einzelfällen vorbehalten.

34 Proteomics Proteom = Gesamtheit aller Proteine zu einem bestimmten Zeitpunkt in einem Lebewesen, Gewebe, Zelle oder Zellkompartiment

35 Diagnosis of breast cancer by tear proteomic pattern Biomarker Profile Healthy Cancer x-axis: Molecular weight of obtained biomarkers in Dalton (Da) y-axis: Normalized intensity of peak signals Identifizierte Proteine: Proline-rich protein 4:3731 Da, 3736 Da, 4031 Da, 4034 Da, 4038 Da 10229SG1D1_HUMANSecretoglobin family 1D member 1 precursor(lipophilin-a) Homo sapiens (Human) SG1D1_HUMAN10135:S100 calcium-binding protein A4 (calcium protein, calvasculin, metastasin, murine placental homolog) Lebrecht et al.: Cancer Gen Prot 2009

36 Serum Proteom Analyse > 450 Proteine identifiziert in allen Proben des Gesamtkollektivs Biomarker Panel mittels multivariater Analyse der Daten aus SELDI MALDI 14 Proteine identifiziert (=Peaks) mit sign Expressionsunterschied zw. krank und gesunden Probanden 9427 Da (p=0,0035), 3163 Da (p=0,0117), 3972 Da (p=0,0131), 6630 Da Biomarker Profile (p=0,0184), 6577 Da (p=0,0222), 6429 Da (p=0,0236), 6813 Da (p=0,0259), 6983 Da (p=0,0289), Da (p=0,0341), 4283 Da (p=0,0404), 7552 Da (p=0,0452 ), 6450 Da (p=0,0461), 6629 Da (p=0,0467), 5171 Da 3 (p=0,0480) Boehm D et al.: Oncol Rep 2011;26: Healthy donors Cancer patients

37 Serum Proteom Analyse Categorized Whisker Plots A-F: Here, some of the detected biomarkers are shown. In each plot, the X-axis represents the two groups and the Y-axis represents the measured intensity values. Headers give information about the molecular weight (in Da). Boehm D et al.: Oncol Rep 2011;26:1051-6

38 Serum Proteom Analyse ROC curves of each subgroup comparison: a:t1 vs. T2 with sensitivity of 60% and specifity of 65% (AUC: 0,64); b: HR positive vs. HR negative with sensitivity of 75% and specifity of 88% (AUC: 0,77);. c:low risk vs. high risk groupwith sensitivity of 75% and specifity of 100% (AUC: 0,77). Boehm D et al.: Oncol Rep 2011;26:1051-6

39 AKTUELLE INDIKATION ZUR SENTINEL NODE BIOPSIE

40 Definitionen: Konsensus der Deutschen Gesellschaft für Senologie Wächterlymphknoten:der erste (die ersten) Lymphknoten im Abflussgebiet eines Mammakarzinoms mit der höchsten Wahrscheinlichkeit für metastatischen Befall Markierung durch radioaktive Tracer oder Farbstoffe Alle Lymphknoten, die einer markierten Lymphbahn zugeordnet werden oder durch einen Tracer markiert sind, werden als Wächterlymphknoten bezeichnet. Sentinel Node Biopsie:Entfernung aller Lymphknoten, die der Definition Wächterlymphknoten entsprechen. Lymphatic Mapping:Darstellung eines funktionellen Lymphabstroms aus einem Organ oder einem Tumorareal

41 Die Ausgangssituation in Deutschland und Europa Inzidenz des Mammakarzinoms : Deutschland : ca Fälle pro Jahr, davon mindestens nodal negativ Europa : ca Fälle pro Jahr, davon mindestens nodal negativ

42 Bedeutung der axillären Lymphonodektomie beim Mammakarzinom LK-Status ist der wichtigste Prognoseparameter Geringer therapeutischer Nutzen Anteil nodal - negativer Patientinnen wächst 60 bis 70 Prozent aller Patienten pn0 Funktionelle Störungen im Schulter-Arm-Bereich in ca. 30 % der Fälle

43 Derzeitiger Stellenwert der SNB Aktuell liegt kein Evidenz-Level I für die Gleichwertigkeit der SNB mit der ALND in Bezug auf rezidivfreies Überleben und Gesamtüberleben vor. Unter der Voraussetzung einer geeigneten Patienten-Selektion und einer standardisierten und qualitätsgesicherten Durchführung ist die SNB eine Alternative zur ALND Die operative und histopathologische Vorgehensweise muss standardisiert und reproduzierbar sein. Lediglich die Verwendung radioaktiv markierter Tracer stellt eine objektivierbare Methode dar. Sie kann durch die Farblymphographie sinnvoll ergänzt werden

44 Lymphatic Mapping und Sentinel Node Biopsie eine interdisziplinäre Methode Gynäkologie : Planung, Aufklärung, Operation, Gebrauch der Gammasonde, Auswertung, Dokumentation Nuklearmedizin : Applikation des Tracers, Lymphabflußszintigraphie, Markierung der Hot Spots, Dosismessung der Proben Pathologie : intraoperative SN-Histologie, Serienschnitte und Immunhistochemie

45 Anforderung an die Operateure (DGS) Die Axilladissektion (ALND) muss beherrscht werden >= 50 Mammakarzinome pro Jahr pro Operateur Absolvierung der Einarbeitungs- und Implementierungsphase Oder alternativ 20 Assistenzen bei einem erfahrenen SNB-Operateur und 20 eigene SNB mit erfahrener Assistenz 5. Mindestens 20 SNB pro Jahr

46 Aufklärung der Patientinnen sollte enthalten: Hinweis auf die Neuartigkeit der Methode, deren Validität noch nicht abschließend geklärt ist. ALND als Alternativ-Angebot Daten aus Literatur und eigene Ergebnisse Komplikationsspektrum der ALND Individuelles Risiko eines Nodalbefalles und die Konsequenzen eines falsch negativen sentinel Nodes Unsicherheit des Gefrierschnitts am Wächterlymphknoten Radioaktivität und Tätowierungseffekte

47 Operationstechnik Nuklid-Tracer am Vortag, Szintigraphie vor OP Lokalisation der Wächterlymphknoten mittels Handsonde Peritumorale Farbstoffinjektion 5-10 min vor OP Sentinel Node Biopsie aller markierten LK, Schonung nicht markierter LK, Separation und ex vivo Messung der Aktivität, Nummerierung, Protokollierung, Screening der Rest-Axilla Gefrierschnitt der Sentinel Nodes ( >= 10 mm) Tumorexstirpation Bei positiven Sentinel Nodes: Axilladissektion, ggf. zweizeitig

48 Histologische Aufarbeitung von Sentinel Nodes Maximal 3 mm dicke Scheiben 6 Stufen in 500-μm-Intervallen Zytokeratin-Immunhistochemie nicht obligat Intraop. Gefrierschnitt erlaubt bei pos. Ergebnis die einzeitige Axilladissektion Cave: bis zu 26 % falsch-negative Ergebnisse im SS Die systematische Suche nach Mikrometastasen oder Einzelzellkomplexen wird für die Routine nicht empfohlen.

49 Konzept: Exklusive Sentinel Node Biopsie Exklusive Sentinel Node Biopsie Tumor < 2,5 cm SNB SLN Gefrierschnitt >0,5-1 cm SLN zu klein für Gefrierschnitt < 0,5-1 cm SLN befallen SLN tumorfrei SLN tumorfrei SLN befallen einzeitige ALND keine Axilladissektion keine Axilladissektion sekundäre ALND

50 Indikationsspektrum für die SNB Anerkannte Indikation Mögliche Indikation Keine Routineindikation Kontraindikationen T1, unifokal Ausgedehntes DCIS Primär systemische Therapie Schwangerschaft Tracer-Allergie Primäre OP Bifokale Tumoren -vor Therapie Multizentrizität Sekundäre OP nach Lumpektomie Tu von 2 3 cm - nach Therapie Inflammatorisches CA Zweitkarzinom Ausgedehnte Voroperation in Brust oder Axilla Klinischer Verdacht auf ausgedehnte Axillametastasierung

51 Hanahan & Weinberg, Cell 144: , 2011

52 Herceptin im Überblick

53 1880 ste k än gig MBC: metastasierter Brustkrebs er zu sse n juv an z zu ge la Ad BC p ti n für die M (D SA ) eu t ss e n (U ie lan rap sch the d) ge las rce se p ti n n ink om bin He ati rce on p ti mi zu n ta ge Izu für las die ge se n las Ne se oa n dju va nz He He rce in für R2 pie BC zu ge la HE M e p ti n für ert ax an gv on era lin e Th SA ) he mo tor s mo ne n str og en rez ep ss e n (U lte nd e ug ela nth raz yk ku n ep t He rc 1990er He rce Ro lle d En tde c era rh a ox ife nz ste sö lho r va nte sys tem isc he C ox ife n Ro lle d Br u Ta m Ta m Ad ju Se xu a ng de ke it nti fiz ier u Ide 1896 Ab h vo n tom ie Ov are k to mi e Ma Meilensteine beim Kampf gegen Krebs

54 HER2 und Herceptin : Genkloniert Humanes HER2- gestartet (ToGa) HER Zulass. Studie gestartet (Marty) Zulass. Studie Zulass. Studie gestartet (Slamon) Phase I IND für rhumab Gen kloniert D mumab MurinesHER2/neu Vom Labor bis in die Klinik Zulassung für GC in der EU Zulassung für MBC 3. Zulass. Studie Zulassung für EBC Zulassungs- in den USA gestartet (HERA) in der EU erweiterung für EBC: TCH und Neoadjuvanz HER2-Positivität ist mit Phase II-Monotherapie- Zulassung für MBC Zulassungs-erweiterungen schlechter Prognose Studie gestartet in der EU EU assoziiert (Cobleigh) (Taxotere) und Diagnostik Zulassungserweiterung für endokrine Kombination bei MBC

55 Herceptin beim Brustkrebs im Frühstadium

56 Neoadjuvant Herceptin (NOAH) HER2-positiver LABC HER2-negativer LABC (IHC 3+ oder FISH+) (IHC 0/1+) n = 118 n = 117 n = 99 H + AT AT AT q3w x 3 q3w x 3 q3w x 3 H+T T T q3w x 4 q3w x 4 q3w x 4 H q3w x 4 + CMF CMF CMF Tag 1, 8 q4w x 3 Tag 1, 8 q4w x 3 Tag 1, 8 q4w x 3 OP OP OP H q3w x 7 Strahlentherapie a Strahlentherapie a Strahlentherapie a CrossoverzuHerceptin nachnov 2005: 19 (16 %)Patientinnen 2 2 LABC: locally advanced breast cancer; H: Herceptin (8 mg/kg Initialdosis, danach 6 mg/kg); AT: A, Doxorubicin (60 mg/m )/T, Paclitaxel (150 mg/m ); T: Paclitaxel (175 mg/m ); CMF: Cyclophosphamid (600 mg/m )/Methotrexat (40 mg/m )/5-Fluorouracil (600 mg/m ); a Hormonrezeptor-positive Patienten erhalten adjuvant Tamoxifen Gianni et al. ASCO 2013, #503

57 NOAH Tumoransprechen 90 p = 0,009 87% p = 0, % 70 71% 60 p = 0,007 Patienten(%) p = 0,001 43% 38% p = 0,37 p = 0, % 20 19% 17% 16% H H HER2-positiv HER2negativ Pathologische Komplettremission +H H HER2-positiv HER2negativ Pathologische Komplettremission in Brust + Lymphknoten +H H HER2-positiv HER2negativ Gesamtansprechen +H, mit Herceptin -H, ohne Herceptin Gianni et al., Lancet 2010

58 Herceptin istdie Grundlage der Behandlung des HER2-positiven EBC Indikation (EMA) Herceptin ist zur Behandlung von Patienten mit HER2-positivem EBC indiziert Herceptin sollte nur bei Patienten eingesetzt werden, deren Tumore entweder eine HER2-Überexpression oder -Genamplifikation aufweisen, welchedurch eine genaue und validierte Untersuchung ermittelt wurde Patienten mit HER2-positivem EBCsollten mit Herceptin 1 Jahrlang (18 Zyklen 3-wöchentlich)behandelt werden Dosierung Anwendung in Kombination mit 3-wöchentliche Anwendung:Initialdosis beträgt 8 mg/kg gefolgt von Erhaltungsdosis von 6 mg/kg Wöchentliche Anwendung:Initialdosis beträgt 4 mg/kg gefolgt von Erhaltungsdosis von 2 mg/kg Nach einer Operation, Chemotherapie (neoadjuvant oder adjuvant) und Strahlentherapie (soweit zutreffend) Erweiterte EMA Zulassung (März 2011): Chemotherapie Nach Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, in Kombination mit Docetaxel oder Paclitaxel In Kombination mit Chemotherapie bestehend aus Docetaxel und Carboplatin (Anthrazyklin-freies Regime) Herceptin (trastuzumab). Summary of Product Characteristics, Updated September 2010 CHMP post-authorisation positive opinion for Herceptin. 17 March EMA/CHMP/207702/2011

59 Konsistenter DFS-Vorteil durch 1 JahrHerceptin Studie Medianes Follow-up n HR (Jahre) 1 4 HERA Kein Crossover 0, Crossover* 0, Crossover* 0, Crossover* 0,76 * Crossover startete nach Veröffentlichung der 1-Jahres-Follow-up-Daten 2005 BCIRG AC TH H vs AC T TCH vs. AC T Gemeinsame Auswertung NCCTG N9831/ 6 8 Geringes Crossover # Crossover 0, # Crossover 0, # Crossover 0,63 NSABP B-31 AC T vs. 0,64 # AC TH H Crossover startete nach Veröffentlichung der 2-Jahres-Follow-up-Daten Zugunsten Herceptin 0, Zugunsten Beobachtung 2 HR (95 % CI) 1. Piccart-Gebhart MJ,et al.2005; 2. Smith I,et al. 2007; 3.Gianni L,et al. 2011; 4. Goldhirsch A,et al Slamon D,et al. 2009;6. Romond EH,et al. 2005; 7. Perez EA,et al. 2011; 8. Romond E,et al.2012

60 Studien zeigen durchgehend geringe Inzidenz kardialer Ereignisse Kumulative Inzidenz kardialer Ereignisse* bei 1-jährigerHerceptin -Gabe bleibt während Langzeit-Follow-up niedrig 10 1 NSABP B-31 AC TH (n = 947) 2 NCCTG N9831 AC TH (n = 570) 8 Kumulative Inzidenz (%) 2 NCCTG N9831 AC T H (n = 710) 3 BCIRG 006 AC TH (n = 1068) 6 HERA CT H (n = 1682) 4 3 BCIRG 006 TCH (n = 1056) 4 3,8 % 3,3 % 2,8 % 2 2% 0,8 % 0,4 % Zeit (Jahre) *Kardiale Ereignisse: CHF oder Herztod 1. Rastogi P,et al.2007; 2. Perez EA,et al Slamon D,et al.2009; 4. Procter M,et al.2010

61 Wahl des Chemotherapiepartners zur Herceptin -Therapie beim HER2-positiven EBC hoch mittel gering Kardiales Risiko Risiko eines frühen Rückfalls simultan Platinderivat + Taxan Sequentiell nach HERA Design simultan AC Taxan

62 Herceptin adjuvant kann innerhalb von 10 Jahren das Rezidiv bei Patientinnen vermeiden* Anzahl an Patientinnen ohne Metastasierung Inzidenz HER2-positiver, metastasierter Mammakarzinome 20,000 18,000 Herceptin Zulassung adjuvant 16,000 14,000 Patientenzahl 12,000 27,727 10,000 8,000 6,000 4,000 2, * Daten geschätzt für die 5 größten Länder der EU 2010 Jahr 2015 Weisgerber-Kriegl et al. 2008

63 Herceptin beim metastasierten Brustkrebs

64 Herceptin Monotherapie: effektiv und verträglich Verträglichkeit Keine typischen Chemotherapie-assoziierten Nebenwirkungen wie z.b. Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen Für Patientinnen, für die eine Chemotherapie nicht zumutbar ist oder die eine Chemotherapie ablehnen Effektivität Vogel et al. (2002) Cobleigh et al. (1999) Gesamtansprechen 35% 18% TTP 4,9 Monate * 3,3 Monate * OS 24,4 Monate 13,0 Monate 1 2 Vogel CL, et al. J Clin Oncol 2002;20:719 26; Cobleigh M, J Clin Oncol 1999;17: * HER2 3+

65 Herceptin plus endokrine Therapie TAnDEM Studiendesign Metastasiertes Mammakarzinom HER2-positiv HR-positiv (n=208) Anastrozol 1 mg pro Tag +Herceptin 4 mg/kg Initialdosis 2 mg/kg qw bis Progress R Anastrozol 1 mg pro Tag bis Progress Crossover zu Herceptin wurde allen Patienten mit Progress im Mono-Arm angeboten. HR, Hormonrezeptor; MBC, metastasierender Brustkrebs; R, Randomisierung

66 TAnDEM Gesamtüberleben 1.0 Medianes OS Wahrscheinlichkeit Ereignisse 0.8 p-wert 95% CI Monate 22.8, Monate 18.2, 37.4 Anastrozol+ Herceptin Anastrozol Monate 73 von 104 Patientinnen (70%) erhielten Herceptin später im Krankheitsverlauf CI, Konfidenzintervall; OS, Gesamtüberleben; A, Anastrozol; H, Herceptin Kaufman et al. 2009

67 Herceptin plus Taxane H0648g 1,2 M77001 H+P Zielparameter ORR (%) TTP (Monate) OS (Monate) (n=68) P 3 H+D (n=77) (n=92) D (n=94) 49,0 17,0 61,0 34,0 7,1 3,0 11,7 6,1 24,8 17,9 31,2 22, Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344: Baselga J. Oncology 2001; 61 (Suppl. 2): Marty M, et al. JCO 2005; 23 (19):

68 M77001: Gesamtüberleben um 8,5 Monate verbessert Wahrscheinlichkeit 1.0 Herceptin + Docetaxel Docetaxel mono p=0, Monate , , Monate Anzahl der Risikopatientinnen: Docetaxel mono Docetaxel + Trastuzumab Intent-to-treat Population, dokumentierter Crossover = 57% Marty et al., 2005

69 H0648g: 40% längeres Gesamtüberleben - Paclitaxel Subgruppe - HER2 [3+] 1.0 Überlebenswahrscheinlichkeit Herceptin + Paclitaxel 0.9 Paclitaxel alleine % Zeit(Monate) Patienten mit cross-over zu Herceptin = 72% Smith et al Anti-Cancer Drug 2001

70 Fazit Herceptin ist die Behandlungsbasis bei Patienten mither2-positivembrustkrebs

71 Herceptin (Trastuzumab) subkutane Formulierung

72 Grundlage für die Entwicklung subkutaner Applikationsformen Vergleichbare Vergleichbare Wirksamkeit, Wirksamkeit, Pharmakokinetik Pharmakokinetik und und Sicherheit Sicherheit bei bei subkutaner subkutaner Applikation Applikation wurde wurde in in mehreren mehreren klinischen klinischen Studien Studien mit mit anderen anderen Wirkstoffen Wirkstoffen bereits bereits gezeigt gezeigt Klinische Klinische Daten Daten Vorteile Vorteile für für die die Patienten Patienten Vorteile Vorteile für für das das medizinische medizinische Personal Personal 1,2 1,2 Bortezomib Bortezomib (MultiplesMyelom/ (MultiplesMyelom/ SC-Zulassung SC-Zulassung 2012) 2012) 3,4 3,4 Alemtuzumab Alemtuzumab (CLL) (CLL) 5,6 5,6 Denosumab Denosumab (Knochenmetastasen (Knochenmetastasen // SC-Zulassung SC-Zulassung 2011) 2011) Weniger Weniger invasive invasive Applikationsform Applikationsform Zeitersparnis Zeitersparnis durch durch kürzere kürzere Aufenthalte Aufenthalte in in Klinik Klinik // Praxis Praxis Mehr Mehr Flexibilität Flexibilität Geringerer Geringerer Zeitaufwand Zeitaufwand für für die die subkutane subkutane Applikation Applikation Flexibleres Flexibleres Zeitmanagement Zeitmanagement in in Klinik Klinik // Praxis Praxis Keine Keine Vorbereitung Vorbereitung von von Infusionsbeuteln Infusionsbeuteln erforderlich erforderlich 1. Moreau P,et al.2011; 2. Moreau P,et al.2008; 3. Faderl S,et al.2010; 4. Hale G,et al Freemantle N,et al.2012; 6. Kendler DL,et al.2010

73 Zeitachse für die subkutane Formulierung von Herceptin Halozyme gewährt exklusive Phase-III-Studie HannaH auf dem EBCC: Lizenz zur Entwicklung und BP22023 Vermarktung von Produkten mit Dosisfindungsstudie für Herceptin subkutan Nicht-Unterlegenheit von Herceptin subkutan vs. Herceptin i.v. rhuph20-formulierung Markteinführungs.c. Injektion mittels Spritze Markteinführung SID PrefHer in St. Gallen: 2014 Umbrella-Studie* Präferenz der Patientinnen und Zufriedenheit des medizinischen Personals Zulassungsantrag bei EMA SafeHer-Ergebnisse: PK-Modell: Globale Sicherheitsstudie Identifikation einer festen Dosis von 600 mg BO25532-Ergebnisse: Bioäquivalenz manueller Injektion (Spritze) vs. SID: Einweg-Injektionsgerät (single-use injection device) SID * Unterstützung lokaler und regionaler Studien zu Herceptin s.c. BITTE BEACHTEN SIE, DASS REGULATORISCHE ZEITACHSEN SCHÄTZUNGEN SIND UND SICH ÄNDERN KÖNNEN

74 Zugelassen seit Ende August 2013 beim HER2-positiven Mammakarzinom Entscheidung der Europäischen Kommission vom

75 So funktioniert die subkutane Applikation Subkutane Subkutane Applikation Applikation von von Herceptin Herceptin möglich möglich durch durch Verwendung Verwendung der der rekombinanten rekombinanten humanen humanen Hyaluronidase Hyaluronidase als als Trägerstoff Trägerstoff Die subkutane Applikation großer Volumina ist durch Struktur und Physiologie des subkutanen Gewebes begrenzt Dieses enthält eine Matrix aushyaluronsäure- und Kollagenfasern, die die subkutane Applikation auf Volumen < 1 ml begrenzen Haller MF. 2007

76 Injektionsstelle mit und ohne rekombinante humane Hyaluronidase Geringere Geringere Belastung Belastung des des Hautgewebes Hautgewebes durch durch Verwendung Verwendung von von rekombinanter rekombinanter humanerhyaluronidase humanerhyaluronidase Injektion ohne rhuph20 Vor Injektion Unmittelbar nach Injektion Die Bilder zeigen den linken und rechten Arm des Probanden 106 der Studie HALO Injektion mit rhuph U/ml Vor Injektion Unmittelbar nach Injektion Halozyme Therapeutics, Data on file

77 Auswahl einer fixen Dosis von 600 mg für die subkutane Formulierung von Herceptin Vergleich Vergleich mit mit q3wi.v.regime q3wi.v.regime (8 mg/kg (8 mg/kg Initialdosis, Initialdosis, gefolgt gefolgt von von 6 mg/kg 6 mg/kg Erhaltungsdosis) Erhaltungsdosis) PK und Wirksamkeit Ctroughfür 600 mg Herceptin subkutan voraussichtlich Herceptin i.v. ab Zyklus 1 Keine Initialdosis erforderlich Ctroughab Zyklus 1 voraussichtlich > 20 μg/ml (therapeutisches Mindestniveau) gesicherte Wirksamkeit Wynne C,et al F. Hoffmann-La Roche, data on file

78 Zulassungsstudie HannaH Publikation

79 HannaH: Co-primäre Endpunkte erreicht Ismael G,et al. 2012

80 HannaH: sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit Herceptin i.v. Herceptin s.c. n=263 n=260 Sekundäre Endpunkte tpcr (pcr in Brust und Axilla),* n (%) 90 (34,2%) 102 (39,2%) 5,01% Unterschied in tpcr-raten, s.c. i.v. (95% KI) ( 3,5; 13,5) Gesamtansprechrate, n (%) 231 (88,8%) 225 (87,2%) 6 6 Nicht erreicht Nicht erreicht Zeit bis zum Ansprechen Median (Wochen) Ereignisfreies Überleben, Gesamtüberleben Median *Wirksamkeit: Per-Protokoll-Population (EPP) Die pathologische Remission wurde lokal untersucht. Ismael G,et al. 2012

81 HannaH: Schwere AEs (Grad 3) Follow-up nach 20 Monaten Organsystem / Herceptin i.v. Herceptin s.c. n=298 n= (52,3) 159 (53,5) Hämatologische AEs, % 37,2 35,4 Gastrointestinale AEs, % 6,4 5,7 Infektionen, % 5,0 7,1 unerwünschtes Ereignis Gesamtzahl der Patientinnen mit mindestens einem AE, n (%) Gesamtzahl der AEs, n Unter UnterVerwendung Verwendungeiner einerstandardisierten standardisiertenonkologischen onkologischenbewertungsskala Bewertungsskalazur zurbeurteilung Beurteilungdes desschweregrads Schweregrads(NCI (NCICTC) CTC)waren warendie dieschweren schwerenaes AEsin inbeiden beidenarmen Armenvergleichbar. vergleichbar. AE: unerwünschtes Ereignis (adverse event); Inzidenz <2% nicht aufgeführt Jackisch C, et al. ESMO 2012

82 HannaH: Schlussfolgerungen HannaH zeigte eine vergleichbare Wirksamkeit und Arzneimittelexposition für Herceptin s.c. und i.v. Insgesamt sind die Sicherheitsprofile der beiden Formulierungen von Herceptin vergleichbar und entsprechen dem bekannten Sicherheitsprofil von Herceptin Herceptin Herceptinsubkutan subkutaninineiner einerfixen fixendosis Dosisvon von mg, mg, q3w q3wininetwa etwa55minuten Minutenverabreicht, verabreicht,bietet bieteteine einezuverlässige zuverlässigebehandlungsalternative Behandlungsalternativezur zuri.v. i.v.behandlung Behandlung Jackisch C,et al. ESMO 2012; Ismael G, et al. 2012

83 PrefHer: Ergebnisse aus Sicht der Patientinnen Kohorte 1 Alles in allem: Welche Verabreichungsart bevorzugen Sie? * Hauptgründe für Präferenz (Herceptin subkutan) Kategorie Zeitersparnis Weniger Schmerzen/ Anzahl, n** Unannehmlichkeiten Convenience 35 Einfache Applikation 33 Probleme bei intravenöser Gabe 25 Weniger Stress/Angst 15 Andere * 6 Davon äußerten 67,4 % eine sehr starke Präferenz, 19,1 % eine ziemlich starke und 5,1 % eine nicht sehr starke. ** Mehrfachnennungen möglich Pivot X,et al. Lancet Oncol 2013

84 PrefHer: Ergebnisse aus Sicht des Fachpersonals Kohorte 1 Alles in allem: Mit welcher Verabreichungsart waren Sie am zufriedensten? Anteil des Fachpersonals (%) 1 N=103 0,8 0,6 0,4 0,24 0,2 0,02 0 * 95%-KI: 64,2% bis 82,0% i.v. s.c. kein Unterschied Pivot X,et al. Lancet Oncol 2013

85 SafeHer: Globale Safety-Studie Globale Globale Safety-Studie Safety-Studie mit mit Herceptin Herceptin subkutan subkutan über über 11 Jahr Jahr (Applikation (Applikation mittelsvial/spritze mittelsvial/spritze oder oder Einweg-Injektionsgerät) Einweg-Injektionsgerät) bei bei Patientinnen Patientinnen mit mit HER2-positivem HER2-positivem Brustkrebs Brustkrebs im im Frühstadium Frühstadium Kohorte A: Injektion mittels Vial/Spritze Patientinnen mit Wahl des HER2-positivem Prüfarztes: Mamma-karzinom im Frühstadium Kohorte Chemo- therapieplan N=2500 Beinhaltet Beinhaltetoptionale optionale Time Time&&Motion-Substudie Motion-Substudie Selbstapplikation Behandlung für 1 Jahr Primäre Ziele Zeitraum Kohorte B: Injektionsgerät mit Option einer beaufsichtigen ca. 230 Patienten in D Follow-up- 5 Jahre (neoadjuvant/adjuvant) Sicherheit und Verträglichkeit Sekundäre Ziele Krankheitsfreies Überleben; Gesamtüberleben; Selbstapplikation: Patientenzufriedenheit (SID-Kohorte) Explorative Analyse Beurteilung der Immunogenität und PK (ausgewählte Zentren in der Kohorte B) GligorovJ,et al. ESMO 2012

86 Schneller einfacher subkutan

87 Avastin zur Therapie von Patientinnen mit HER2-negativem metastasierten Mammakarzinom

88 Avastin + Paclitaxelbei HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom: wissenschaftliche Ergebnisse Bevacizumab verdoppelt in Kombination mit Paclitaxel die Ansprechrate und das progressionsfreie Überleben im 1 Vergleich zur Monotherapie mit Paclitaxel (E2100). Das in der E2100-Studie erreichte progressionsfreie Überleben wurde in zwei weiteren Phase III-Studien bestätigt Bevacizumab wird von Patientinnen mit Mammakarzinom gut vertragen. Auf Blutdruck, Proteinurie, Blutungszeichen und thromboembolische Ereignisse ist zu achten Subgruppenanalysen aus E2100 zum TNBC 4,5 2,3. 1,3,5,6. und zu älteren Patientinnen 4,6 weisen auf eine vergleichbare Wirksamkeit und Verträglichkeit wie im Gesamtkollektiv hin. 1 Gray R et al. (2009) J Clin Oncol 27: ; 2 Rugo HS et al. (2012) J Clin Oncol 30 (suppl):cra1002; 3Lang I et al. Lancet Oncol 2013; epub ahead of print;4o Shaughnessy J et al.(2009) Cancer Res 69: Abstract 207; 5Schneeweiss A et al. SABCS 2010; Poster P ; 6Biganzoli L et al. (2009) J Clin Oncol 27: 15S, Suppl Abstract 1032

89 Avastin + Paclitaxelbei HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom: Zulassung / Empfehlungen Bevacizumab + Paclitaxel first-line ist am von der europäischen Zulassungsbehörde EMA als wertvolle Option für die Therapie des metastasierten Mammakarzinoms bestätigt worden. 1 Die Standarddosierung von Avastin liegt bei10 mg/kg alle 2 Wochen oder 15 mg/kgbevacizumaballe 3 Wochen. Die Behandlung soll bis zur Progression der Grunderkrankung fortgeführt werden. 2 Die aktuellen Empfehlungen 2012 der AGO bewerten die Kombination mit Empfehlungsgrad +. Die US-amerikanischen Leitlinien der NCCN 2012 bewerten die Kombination mit Empfehlungsgrad 2A (entspricht dem Empfehlungsgrad für Chemotherapieregime bei metastasiertem Mammakarzinom). 1 EMA Press release 16 December 2010; 2 Fachinformation Avastin 2012; 3 AGO Guidelines Breast, Version ; 4 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Breast Cancer, Version

90 Avastin +Xeloda bei HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom: wissenschaftliche Ergebnisse Die randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie RIBBON-1 belegt den Nutzen der Kombination von Avastin und Xeloda first-line für Patientinnen mit HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom. 1 Das in der RIBBON-1-Studie erreichte progressionsfreie Überleben wurde in der Phase III-Studie TURANDOT bestätigt. 2 Avastin first-line in Kombination mit Xeloda erhöhte signifikant das progressionsfreie Überleben und die Ansprechrate in dieser Patientinnengruppe. Ein unabhängiges Reviewkomitee (Independent Review Committee) bestätigte die Auswertung der Prüfärzte. 1 1,2 Die Kombination von Avastin und Xeloda war gut verträglich. 1 Robert NJ et al.j Clin Oncol 2011; 29: ;2 Lang I et al. Lancet Oncol 2013; epub ahead of print

91 Avastin +Xeloda bei HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom: Zulassung / Empfehlungen Avastin wird in Kombination mit Capecitabin zur First-Line Behandlung von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom angewendet, bei denen eine Behandlung mit anderen Chemotherapie-Optionen, einschließlich Taxanen oder Anthracyclinen, als nicht geeignet angesehen wird. 1 Die Handlungsempfehlungen 2012 der AGO bewerten die Kombination von Avastin mit 2 Xeloda mit Empfehlungsgrad +. 1 Fachinformation Avastin 2012; 2 AGO Guidelines Breast, Version

92 Kadcyla (Trastuzumab Emtansin, T-DM1) Hintergrundinformationen zu T-DM1

93 Kadcyla : Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (Antibody-Drug Conjugate (ADC)) Trastuzumab HER2-Signalblockade unterbindet Tumorzellproliferation Aktivierung des Immunsystems zur ADCC ( antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity ) T-DM1 ThioetherLinker Verhindert die frühzeitige Freisetzung von DM1 dadurch geringe systemische Toxizität DM1 DM1 Freisetzung in der Zelle Störung des Mikrotubuli-Aufbaus und Apoptose

94 Kadcyla (Trastuzumab Emtansin) in der 2nd line des HER2+ Mammakarzinoms NEU Jetzt zuge lasse n DM1 Thioether Linker

95 Daten zu Kadcyla aus der Phase III Zulassungsstudie EMILIA

96 Primäre Ergebnisse aus der EMILIA-Studie, einer Phase-III-Studie, zum Vergleich von Trastuzumab Emtansin (T-DM1) vs. Lapatinib in Kombination mit Capecitabin bei HER2positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom mit vorangegangener Trastuzumab- und Taxan-Therapie K Blackwell, D Miles, L Gianni, IE Krop, M Welslau, J Baselga, M Pegram, D-Y Oh, V Diéras, S Olsen, L Fang, MW Lu, E Guardino, S Verma Aktualisierte Daten zum Gesamtüberleben der EMILIA-Studie, einer Phase-III-Studie zum Vergleich von Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) vs. Capecitabin plus Lapatinib bei HER2-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom S Verma, D Miles, L Gianni, IE Krop, M Welslau, J Baselga, M Pegram, D-Y Oh, V Diéras, E Guardino, L Fang, MW Lu, S Olsen, K Blackwell

97 Studiendesign HER-2 positives T-DM1 (zentral bestätigt) 3,6 mg/kg q3w i.v. PD lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom (n=980) 1:1 Vorangegangene Therapie mit einemtaxanund Capecitabin Trastuzumab Progression nach Therapie des metastasierten mg/m 2 x täglich oral, Tag 1 14, q3w Mammakarzinoms oder innerhalb von 6 Monaten nachadjuvantertherapie + Lapatinib mg/tag oral 1 x täglich Stratifizierungsfaktoren:Geographische Herkunft, Anzahl vorangegangener Chemotherapien bei metastasiertem oder inoperablem lokal fortgeschrittenem Mammakarzinom, Vorliegen viszeraler Erkrankungen Primäre Endpunkte:Unabhängig geprüftespfs, Gesamtüberleben (OS) und Sicherheitsprofil Wesentliche sekundäre Endpunkte:PFS laut Prüfärzte, ORR, Ansprechdauer, Zeit bis zur Symptom-Progression PD

98 Unabhängig geprüftes progressionsfreies ÜberlebenMedian (PFS) (in Monaten) Anzahl der Ereignisse Cap + Lap 6,4 304 T-DM1 9,6 265 Stratifizierte HR=0,650 (95%-KI: 0,55-0,77) p<0,0001 Patientinnen unterrisiko (unabhängig geprüft): Cap +Lap T-DM Nicht-stratifizierte HR=0,66 (p<0,0001) Vermaet al.nejm 2012

99 Gesamtüberleben (OS) Median Anzahl der (in Monaten) Ereignisse Cap + Lap T-DM % 0.8 Gesamtüberleben 78.4% Stratifizierte64.7% HR= (95% CI, 0.55, 0.85);P= Efficacy stopping boundary P= or HR= % T-DM Time (months) Patientinnen unterrisiko: Cap + Lap Datacut-offJuly31, 2012;Nicht-stratifizierte HR=0,70(p=0,0012). Vermaet al.nejm 2012

100 Zusammenfassung Signifikante Verbesserung desprogressionsfreien Überlebensum median3,2monate Cap + Lap6,4Monate vs T-DM19,6Monate HR=0,650;P<0,0001 Signifikante Verbesserung desgesamtüberlebensum median5,8monate Cap + Lap25,1Monate vs. T-DM130,9Monate HR=0,682; P=0,0006 Bessere Verträglichkeit von T-DM1 gegenüber Cap+Lap Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte einschließlichzeit bis zur Symptomprogressionzeigten unter T-DM1 einensignifikanten Vorteil T-DM1 bietet eine wichtige therapeutische Option bei Patientinnen mit HER2-positivem metastasierten Mammakarzinom Verma et al.nejm 2012