CME. Indikationen für Peritonektomie und HIPEC beim Magenkarzinom. Einleitung

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1 CME cme.mgo-fachverlage.de Indikationen für Peritonektomie und HIPEC beim Magenkarzinom E. Pachmayr, A. Brandl, M. Feist, B. Rau Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Charité Campus Mitte, Universitätsmedizin Berlin Magenkarzinom Peritonealkarzinose Selektionskriterien zytoreduktive Chirurgie HIPEC chirurgische praxis 81, (2016) Mediengruppe Oberfranken Fachverlage GmbH & Co. KG Einleitung Jährlich erkranken fast eine Millionen Menschen an Magenkarzinom. Damit handelt es sich weltweit um die fünfthäufigste Krebserkrankung betrug die standardisierte Erkrankungsrate in Deutschland 15,6 für Männer und 8,3 für Frauen je Einwohner. Zwischen 1990 und 2004 registriert das Robert Koch-Institut einen Rückgang altersstandardisierter Inzidenz bei Frauen um 38 %, bei Männern um 30 %. Nichtsdestotrotz ist die Prognose für Magenkarzinompatienten schlecht: Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt lediglich bei 33 % (RKI). Dabei nehmen insbesondere die nachfolgenden Faktoren negativen Einfluss auf die Prognose: Tumorlokalisation im oberen Drittel des Magens, diffus infiltrierendes Wachstum (Borrmann Typ 4), eine pt-kategorie 1, eine Infiltration der Serosa, die Existenz distaler Metastasen, das Vorhandensein eines Residualtumors nach Resektion, das Verhältnis befallener zu entfernten Lymphknoten und das Auftreten postoperativer Komplikationen [1 4]. Auch die Histologie scheint großen Einfluss auf die Prognose zu nehmen. Dabei zeigen insbesondere schlecht differenzierte Adenokarzinome, papillär wachsende Karzinome, Siegelringzellkarzinome und muzinöse Karzinome niedrige 5-Jahres-Überlebensraten [2]. Das Vorliegen peritonealer Metastasen beeinflusst die Prognose maßgeblich. Peritonealkarzinose verringert das mediane Überleben von rund 14 Monaten auf etwa 3 Monate und ist darüber hinaus die wichtigste Ursache für Therapieversagen bei fortgeschrittenem Magenkarzinom [5, 6]. Bei Exploration für potentiell kurative Resektionen weisen rund 24 % der Magenkarzinompatienten peritoneale Metastasen auf [7]. Dabei ist die Histomorphologie ein entscheidender Risikofaktor: Im Gegensatz zum intestinal wachsenden Magenkarzinom neigt der diffuse Typ vermehrt zu peritonealer Metastasierung. Während hier bis zu 81 % der Patienten eine peritoneale Beteiligung aufweisen, sind es beim intestinalen Typ nur rund 38 % [8]. Weitere Risikofaktoren für peritoneale Streuung sind unter anderem junges Alter ( 60 Jahre) und lokales chirurgische praxis 2016 Band 81 / 4 559

2 Tumorstadium (T3/T4), Serosainfiltration, Befall von Lymphknoten und Tumorgröße [1, 9, 10]. Nach kurativer Resektion treten durchschnittlich nach rund 16 Monaten bei bis zu 43 % der Magenkarzinompatienten peritoneale Rezidive auf [11]. Circa 20 % der Patienten entwickeln innerhalb der ersten 5 postoperativen Jahre peritoneale Metastasen [12]. Standardtherapie der Peritonealkarzinose ist eine palliative systemische Chemotherapie. Allerdings wirken intravenös verabreichte Chemotherapeutika aufgrund der Blut-Peritoneum-Schranke nur begrenzt auf Peritonealkarzinose-Zellen [13]. Alternativ beschreiben immer mehr Studien ein verbessertes Langzeitüberleben mit der Kombinationstherapie aus chirurgischer Zytoreduktion (CRS) und lokaler Gabe von Chemotherapeutika (HIPEC). Ziel der maßgeblich von Sugarbaker entwickelten CRS ist die komplette makroskopische Entfernung des Primärtumors, sowie aller betroffener Areale des Peritoneums [14]. Nach einer gründlichen Exploration des Bauchraums und Einschätzung der Operabilität folgt die zytoreduktive Chirurgie. Bei den Verfahren handelt es sich um viszerale und parietale Peritonektomie. Der Eingriff kann je nach Ausmaß des Befalls häufig mehr als 10 Stunden dauern [15]. Während des chirurgischen Eingriffs können Tumorzellen verschleppt werden, sich im Bauchraum ansiedeln und proliferieren. Daher sollte der Peritonektomie unmittelbar die intraperitoneale Gabe einer hyperthermen Chemotherapie (HIPEC) folgen. Ziel ist hier die Elimination freier Tumorzellen. Häufig angewandte Chemotherapeutika sind: Mitomycin C, Cisplatin, Irinotecan und Hydroxycamptothecin [16]. Die HIPEC ermöglicht hohe lokale Konzentration mit geringer systemischer Toxizität. Die Dauer der Chemoperfusion beträgt, je nach Institut, zwischen 30 und 120 Minuten [17]. Die Kombination aus CRS und HIPEC kann das mediane Überleben von 3 Monaten bei supportiver Basistherapie auf bis zu 15 Monate bei kompletter Zytoreduktion anheben. Die perioperative Mortalität beträgt gut 5 %. Postoperative Komplikationen, wie beispielsweise Abszesse, Fisteln oder Anastomoseninsuffizienz, treten bei bis zu 21,5 % der Patienten auf [17]. Für das postoperative Outcome ist eine konsequente Patientenselektion entscheidend. Lediglich ein Bruchteil der Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom profitiert von der Kombinationstherapie aus CRS und HIPEC. Derzeit bestehen keine einheitlichen Indikationskriterien. Ziel dieser Arbeit ist es, Ein- und Ausschlussfaktoren für Peritonektomie und HIPEC beim peritoneal metastasiertem Magenkarzinom zu erläutern. Staging der Peritonealkarzinose Risikoscores Es gibt diverse Scores, um das Ausmaß des peritonealen Befalls einschätzen zu können. Am häufigsten findet der Peritonealkarzinoseindex (PCI) nach Sugarbaker Anwendung. Der PCI beschreibt die intraabdominelle Tumorausdehnung. Dabei wird der Bauchraum in 13 Kompartimente eingeteilt und in jeder Region die Größe intraperitonealer Tumorknoten mithilfe des Lesion- sizescore beurteilt (LS0-LS3). Der höchstmögliche PCI beträgt 39 [18]. Eine weitere Möglichkeit für die Einschätzung des peritonealen Befalls ist das Lyon Staging System nach Gilly. Es bewertet die Größe peritonealer Tumorknoten und ihre Verteilung ( Tab. 1) [19]. In Japan wird die Peritonealkarzinose bei Magenkarzinomen anhand des Japanese Research Society for Gastric Cancer Score (JRSGC) klassifiziert. P0 steht für keinen peritonealen Befall, P1 für direkt an das Magenperitoneum angrenzende Peritonealkarzinose oberhalb des Colon transversum (das Omentum majus eingeschlossen). P2 bedeutet einzelne, verstreute Metastasen in entfernten Abschnitten des Peritoneums oder Metastasen ausschließlich in den Ovarien. P3 beschreibt multiple, ferne peritoneale Metastasen ( Abb. 1) [20] Band 81 / 4 chirurgische praxis

3 Größe Verteilung Gilly 0 Keine makroskopische Peritonealkarzinose Gilly I 5 mm lokalisiert Gilly II 5 mm diffus Gilly III 5 mm 2 cm diffus oder lokalisiert Gilly IV 2 cm diffus oder lokalisiert Tab. 1 Lyon Staging System nach Gilly Daneben existiert ein weiterer Score, um die Erfolgsaussichten nach Peritonektomie und HI- PEC einschätzen zu können: der Prior Surgical Score (PSS). Im Gegensatz zu PCI, Gilly-Klassifikation und JRSGC trifft der PSS keine Aussage über das Ausmaß des Tumors, sondern misst den Umfang von Operationen, die der Zytoreduktion vorausgehen. Ähnlich dem methodischen Vorgehen des PCI, wird der Bauchraum in mehrere Areale eingeteilt: Dabei bedeutet PSS = 0, dass kein chirurgischer Eingriff vorausgegangen war oder lediglich eine Biopsie vorgenommen wurde. PSS = 1 entspricht einem chirurgischen Eingriff in einer Region. PSS = 2 besagt, dass in 2 5 Arealen, PSS = 3, dass in 5 Arealen operiert wurde [21]. Die unterschiedlichen Scoringsysteme dienen einem gemeinsamen Ziel: Vereinheitlichung der Einschätzung von Tumorvolumen und Verteilung. Der PCI ist derzeit die verbreiteteste Beschreibung der Verteilung der peritonealen Metastasen und sollte bei Nachweis im OP-Bericht vermerkt sein. Nur so kann der Erfolg weiterer Therapieoptionen abgeschätzt werden. Diagnostik Mittels möglichst präziser präoperativer Diagnostik lässt sich das Vorliegen eines peritonealen Befalls feststellen und ein optimales Staging erreichen. Durch konsequente Patientenselektion können somit unnötige operative Eingriffe vermieden werden. Zu den diagnostischen Möglichkeiten gehören unter anderem die Schnittbildgebungen anhand von MRT, CT, PET-CT, sowie endosonographisch gestützte Feinnadelaspiration und Laparoskopie. Konventionelle Schnittbild-Diagnostik: Konventionelle Magnetresonanztomographie (MRT) erreicht bei der Diagnostik peritonealer Metastasen eine Sensitivität von % und eine Spezifität von % [22, 23]. In Kombination mit diffusionsgewichteter Magnetresonanztomografie (DW-MRT) konnte die Sensitivität in einer Studie von Low et al. auf Werte von % gesteigert werden. Die Spezifität betrug dabei 91 % [23]. Die Sensitivität der Computertomographie (CT) in der Diagnostik peritonealer Läsionen variiert zwischen 60 % und 90 % [24 27]. Die Spezifität beträgt rund 82 % [24]. In einer Multi-Center-Studie von Esquivel et al. wurde der PCI bei chirurgische praxis 2016 Band 81 / 4 561

4 A) B) C) Abb. 1 Einschätzung des peritonealen Befalles nach Gilly 2006 A) P1 wenige lokalisierte Herde in der Nähe zum Magen z.b. kleine Kurvatur in ca. 30 % der Fall B) P2 mehrere verteilte Herde vom Magen entfernt und ggf. isolierte Ovarialmetastasen in ca. 20 % der Fall C) Vielzahl von Herden ubiquitär in ca. 45 % der Fall Levy et al. erreichten mittels endosonographischer Feinnadelaspiration (EUS-FNA) eine Sensitivität und Spezifität von 91 % und 100 % beim Nachweis der Peritonealkarzinose. 65,6 % der zuvor mittels CT oder MRT als resezierbar eingestuften Patienten wurden anhand der EUS- FNA als nicht resektabel eingestuft. Bei etwa 4 % der Patienten ereigneten sich Komplikationen [32]. Die EUS kann im Rahmen der Primärtumoinsgesamt 65 % der Patienten mittels CT korrekt bestimmt (verglichen mit dem intraoperativ gemessenen PCI), während 33 % unterschätzt und 2 % überschätzt wurden [28]. Eine erhebliche Limitation stellt die unzureichende Detektion kleiner Tumorknoten dar. Jacquet et al. zeigten die Abhängigkeit der Sensitivität von der Tumorgröße auf: Sie betrug 28 % bei Läsion 0,5 cm, 72 % bei Tumorknoten zwischen 0,5 5 cm. Hingegen war die Sensitivität bei 5 cm Durchmesser 90 % [27]. Ferner hängt die Genauigkeit auch von der anatomischen Lokalisation des Tumorbefalls ab. Bei Esquivel et al. variierte die falsch-negativ Rate bei der CT-PCI Beurteilung je nach Region: 10 % im linken unteren Quadranten, 25 % im Becken und 35 % im distalen Ileum. Die PCI-Einschätzung korrelierte gut mit dem intraoperativen Befund im Epigastrium (83 %), im linken unteren Quadranten (81 %) und im zentralen Abdomen (75 %), weniger gut im distalen Ileum (56 %), im distalen Jejunum und im rechten unteren Quadranten (jeweils 58 %) [28]. Experten schätzen das CT als fundamental für die Diagnostik peritonealen Befalls ein [29]. Allerdings ist seine Aussagekraft bei der Einschätzung des Ausmaßes limitiert [26]. Durch Darstellung der Stoffwechselaktivität erreicht die Fluordesoxyglucose-Positronen-Emissions-Tomographie in Kombination mit CT (PET/ CT) eine Sensitivität von % und eine Spezifität von % [22, 26, 30]. Ursachen falsch-negativer Befunde in der PET sind Siegelringzellkarzinome, muzinöse Tumoren und kleine Tumorbesiedelungen ( 1 cm). Neben hohen Kosten und geringer Verfügbarkeit handelt es sich dabei um wesentliche Limitationen des PET/CT in der Diagnostik peritonealer Metastasen [29, 31]. Eine Studie von Dromain et al. verglich CT und PET/CT beim Staging der Peritonealkarzinose. Das Ausmaß peritonealen Befalls (PCI) wurde durch das CT in 70 %, durch das PET/CT in 80 % der Fälle unterschätzt [26]. Klumpp et al. stellten die Korrelation des präoperativ bestimmten PCI (mithilfe MRT vs. PET/ CT) dem intraoperativen Befund gegenüber. Sie betrug 90 % für MRT und % für PET/CT [22]. Invasive Diagnostik: EUS-FNA und Laparoskopie Band 81 / 4 chirurgische praxis

5 Abb. 2 Trokarinzisionen sollten im Verlauf der zu erwartenden Laparotomie gesetzt werden. Bei Hinweis auf eine peritoneale Metastasierung sollte eine mediane Laparotomie favorisiert werden revaluation eine sinnvolle Ergänzung sein. Der Nachweis oder der Ausschluss von Aszites sollte, wenn möglich, im Befund Erwähnung finden. Der Goldstandard zur Evaluation einer peritonealen Metastasierung ist die diagnostische Laparoskopie. Vor CRS und HIPEC ermöglicht sie das Ausmaß des peritonealen Befalls, sowie die Detektion möglicher Ausschlusskriterien (beispielsweise ausgeprägter Befall des Dünndarms und seines Mesenteriums) zu dokumentieren. Garofalo und Valle konnten in 98 % der Fälle eine korrekte laparoskopische Beurteilung des PCI aufzeigen. In 4 von 197 Fällen (2 %) wurde ein zu niedriger PCI ermittelt. Komplikationen ereigneten sich bei 1 % der Patienten [33]. Die Detektion peritonealer Metastasen bei Magenkarzinompatienten mittels Laparoskopie erreicht eine Sensitivität von % und eine Spezifität von % [34]. Ande- rerseits weist die laparoskopische Diagnostik auch entscheidende Limitationen auf. Adhäsionen infolge vorausgegangener abdomineller Eingriffe erschweren eine exakte Diagnose. Außerdem sind retroperitoneale Lymphknoten nicht einsehbar. Durch die Trokar-Einstichstellen ist ein Verschleppen von Metastasen während der Laparoskopie möglich. Daher ist es sinnvoll, die Inzisionsstellen für die Trokare in die zu erwartende Laparotomielinie anhand eines vorgezeichneten Schnittes zu integrieren ( Abb. 2). In einer retrospektiven Studie von Nunez et al. wiesen etwa ein Drittel der Patienten mit Laparoskopie vor CRS und HIPEC sogenannte Port-site-Metastasen auf. Diese gingen wiederum mit einer signifikant verschlechterten Prognose einher [35]. Um das Risiko dieser Trokar-Metastasen zu senken, wird empfohlen, die Einstichstellen während der zytoreduktiven Operation zu resezieren. Die Laparoskopie wird chirurgische praxis 2016 Band 81 / 4 563

6 für die Diagnostik der Peritonealkarzinose als mögliche Ergänzung bildgebender Verfahren, aber nicht als fundamentales Diagnosetool bewertet [29]. Indikationen für Peritonektomie und HIPEC beim Magenkarzinom Patientenspezifische Ein- und Ausschlusskriterien Alter Für Peritonealkarzinose verschiedener Entitäten zeigen mehrere Studien, dass das Patientenalter einen signifikanten Risikofaktor postoperativer Komplikationen nach CRS und HIPEC darstellt und mit verkürztem Überleben einhergeht [36 38]. Bei Magenkarzinompatienten mit peritonealen Metastasen liegt das durchschnittliche Alter während der Therapie mit CRS und HIPEC bei etwa 48,5 Jahren [17]. Glehen et al. stellten eine erhöhte Rate postoperativer Komplikationen bei älteren Patienten fest (44,7 % bei über 61-Jährigen versus 23,4 % bei unter 62-Jährigen), der Unterschied war jedoch nicht signifikant [39]. Viele Studien schließen Patienten 75 Jahre von vornherein von der Behandlung aus [40 43]. Derzeit ist allerdings noch unzureichend geklärt, inwiefern das Alter Prognose und Komplikationsrate bei diesen Patienten tatsächlich beeinflusst. Allgemeinzustand (ECOG, Karnowsky-Index) Der Allgemeinzustand des Patienten ist für die Indikation maßgeblich. Er beurteilt sich anhand des Performance-Status. Dieser quantifiziert das allgemeine Wohlbefinden der Krebspatienten, sowie deren mögliche Einschränkungen in Aktivität und Selbstversorgung. Am häufigsten werden Karnowsky-Index und ECOG zur Klassifikation der Peritonealkarzinosepatienten genutzt. Der Karnowsky-Performance-Status graduiert Patienten von 100 (Patient ohne Beschwerden oder Befunde) bis 0 (verstorbener Patient). Der Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG), auch World Health Organisation Performance-Status genannt (WHO PS) reicht von Stufe 0 (vollständig aktiver Patient), bis 5 (toter Patient). Ein schlechter Performance-Status (ECOG 1, bzw. 2) geht mit erhöhtem Risiko für postoperative Komplikationen nach CRS und HIPEC einher [44 46]. Daher wird empfohlen, Patienten mit ECOG 2, bzw. Karnowsky-Index 75 von der Kombinationstherapie auszuschließen [47]. Bei diesen Patienten scheinen das Komplikationsrisiko und die Nebenwirkungen einer zytoreduktiven Therapie mit HIPEC, den möglichen Nutzen zu übersteigen. Der Körper wird durch den meist mehrere Stunden andauernden Eingriff großen Belastungen ausgesetzt. Daher sind neben dem Performance- Status auch Faktoren wie kardiovaskulärer Status, Nieren- und Lungenfunktion, oder ähnliche Begleiterkrankungen bei der Indikationsstellung zu berücksichtigen. Tumorspezifische Ein- und Ausschlusskriterien Neben patientenspezifischen Ein- und Ausschlusskriterien, sind Ausmaß, Lokalisation und mögliche Folgeerscheinungen der Peritonealkarzinose für die Indikation entscheidend. So stellen extraabdominelle Metastasen, der Befall retroperitonealer Lymphknoten, disseminierte Dünndarminfiltrationen ebenso wie Harnleiter stenose und Cholestase infolge Gallenwegs obstruktion Kontraindikationen der Behandlung mit CRS und HIPEC dar. Bei Vorhandensein dieser Konstellation ist von einem sehr fortgeschrittenen Tumorleiden und schlechter Prognose auszugehen. Tumorausbreitung (PCI, Gilly, JRSGC, PSS) Daneben ist für die Prognose vor allem die intraabdominelle Ausbreitung der Peritonealkarzinose bedeutsam. Diese wird wiederum anhand der bereits genannten Risikoscores PCI, Lyon Staging System nach Gilly und JRSGC bewertet. Für den PCI belegen mehrere Studien eine signifikante Korrelation mit dem Überleben. Yang et al. stellten für einen PCI 20 eine signifikant verbesserte Prognose fest. Das mediane Überleben bei Patienten mit einem PCI 20 betrug Band 81 / 4 chirurgische praxis

7 CC-0 Kein Tumorrest sichtbar CC-1 CC-2 CC-3 Tumorrest 2,5 mm Tumorrest 2,5 mm bis 2,5 cm Tumorrest 2,5 cm Tab. 2 Tumorrest anhand des CC-Scores (Completeness of Cytoreduction) nach Sugarbaker 27,7 Monate und sank bei einem PCI 20 auf 6,4 Monate [43]. Auch eine retrospektive Multicenter-Studie von Glehen et al. zeigte einen prognostischen Einfluss des PCI auf das Überleben. Selbst, wenn eine komplette Zytoreduktion (CC-0 Resektion) erreicht wurde, hatten Patienten mit hohem PCI eine signifikant verschlechterte Prognose [39]. Für Magenkarzinompatienten wird daher CRS und HIPEC bei einem PCI 15 empfohlen [9]. Für die Gilly-Klassifikation belegten Scaringi et al. einen signifikanten Einfluss auf die Prognose nach CRS und HIPEC. Das mediane Überleben ist mit 15 Monaten bei Gilly I II signifikant besser als mit 4 Monaten bei Gilly III IV [48]. Der negative Einfluss von Gilly III IV auf das Patientenüberleben wurde durch andere Studien bestätigt [39, 41]. Unter Verwendung des JRSGC ermittelten Fujimoto et al. für P3-Patienten nach CRS und HIPEC signifikant verschlechterte Überlebenschancen gegenüber Patienten mit P1- oder P2-Tumoren. Ferner korrelierte das Rezidiv-Risiko mit steigendem P-Stadium [20]. Komplette Zytoreduktion Die Vollständigkeit der Zytoreduktion ist für das Langzeitüberleben nach CRS und HIPEC von essentieller Bedeutung. Der nach zytoreduktiver Operation verbleibende Tumorrest wird anhand des CC-Scores (Completeness of Cytoreduction) klassifiziert ( Tab. 1). Eine komplette Zytoreduktion wird mit CC-0 oder CC-1 definiert, bei der entweder makroskopische Tumorfreiheit besteht oder lediglich Tumorreste kleiner als 0,25 cm im Körper zurückbleiben. CC-2 und CC-3, mit Tumorresten größer als 0,25 cm, werden als unvollständig bewertet [18]. In vielen multivarianten Analysen wird der CC-Score als unabhängiger Prognosefaktor für verbessertes Überleben genannt ( Tab. 2). Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug bei Yonemura et al. nach Peritonektomie und HIPEC 27 %, wenn eine komplette Zytoreduktion erreicht werden konnte. Sie betrug 2 % bei unvollständiger Zytoreduktion [49]. Die Multi-Center-Studie von Glehen et al. erreichte bei CC-0 Patienten 1-Jahres-, 3-Jahres-, und 5-Jahres-Überlebensraten von 61 %, 31 % und 23 %. Bei CC-1 Patienten von 31 %, 5 %, 3 % und bei CC-2 oder CC-3 Patienten von 10 %, 3 % und 3 % [39]. Somit ist die kurative CRS und HIPEC nur dann indiziert, wenn das Erreichen eines CC-Scores 1 durch die Zytoreduktion möglich erscheint ( Tab. 3). Der Erfolg zytoreduktiver Chirurgie wird wiederum von verschiedenen Faktoren beeinflusst. Präoperativ diagnostizierte Aszites und Mangelernährung erhöhen signifikant das Risiko inkompletter Zytoreduktion [40]. Außerdem scheint das Vorhandensein freier peritonealer Krebs- chirurgische praxis 2016 Band 81 / 4 565

8 zellen in peritonealer Lavage, einen negativen Einfluss auf das Erreichen von CC-0 Resektionen zu haben. Die Rate dieser positiven Zytologie kann durch eine präoperative intraperitoneale Chemotherapie begleitet von einer systemischen Chemotherapie, genannt NIPS (neoadjuvant intraperitoneal systemic chemotherapy protocol), in etwa 60 % der Fälle bei mehrfacher Anwendung in eine negative Spülzytologie umgewandelt werden [50]. HIPEC bei fortgeschrittenem Magenkarzinom Durch die chirurgische Resektion eines primär nicht peritoneal metastasierten Magenkarzinoms können vereinzelte Krebszellen ins Peritoneum verschleppt werden und im weiteren Verlauf bei bis zu % der Patienten zu einer Peritonealkarzinose führen [51, 52]. Daher kann die HIPEC beim lokal fortgeschrittenen Magenkarzinom nach radikaler Resektion auch als Prophylaxe gegenüber einer möglichen Peritonealkarzinose indiziert sein. Coccolini et al. verglichen in einer Metaanalyse von 2014 das Überleben nach Resektion ohne intraperitoneale Chemotherapie (IPC) versus Zytoreduktion mit IPC bei fortgeschrittenem Ma- genkarzinom ohne peritoneale Metastasierung. Die 1-, 2- und 3-Jahres-Mortalität war für die kombinierte Therapie signifikant verbessert, da durch die Kombination die peritoneale Rezidivrate gesenkt werden konnte. Interessanterweise zeigte die 5-Jahres-Mortalität keinen signifikanten Unterschied [53]. Hagiwara et al. randomisierten 50 Patienten mit Magenkarzinom und Serosainfiltration in zwei gleichgroßen Gruppen. Die erste Gruppe erhielt am Ende der Operation 50 mg Mitomycin intraperitoneal, während die zweite Gruppe keinerlei intraperitoneale Chemoperfusion erhielt. Diejenige Gruppe, die Mitomicin intraperitoneal erhielt, erreichte ein signifikant verbessertes Überleben nach 1,5, 2,5 und 3 Jahren (68,6 % versus 26,9 %) [54]. Yonemura et al. ermittelten für Patienten mit prophylaktischer HIPEC eine verbesserte 5-Jahres-Überlebensrate. Verglichen mit der Kontrollgruppe war der Unterschied jedoch nicht signifikant. Bei Patienten ohne Serosainfiltration erbrachte eine HIPEC keinen Überlebensvorteil. Demgegenüber erreichte HIPEC bei Patienten mit Serosainfiltration ein signifikant verbessertes Überleben. Auch für Patienten mit Magenkar zinom im Stadium IV konnte HIPEC die Prognose signifikant anheben [55]. In ei- Autor (Jahreszahl) Patienten (n) CCR-0 Medianes Überleben CCR-1 Medianes Überleben CCR-2/3 Medianes Überleben Glehen et al. (2010) Yang et al. (2010) Scaringi et al. (2008) Monate 6 Monate 4 Monate 28 43,4 Monate 9,5 Monate 7,5 Monate Monate 3,9 Monate Tab. 3 CC-Score und medianes Überleben Band 81 / 4 chirurgische praxis

9 ner ähnlichen Studie beobachteten Fujimoto et al. bei Patienten mit makroskopischer Serosainfiltration einen signifikanten Rückgang der peritonealen Rezidivrate in der HIPEC-Gruppe. Außerdem konnte hier gleichermaßen ein signifikant verbessertes Überleben erreicht werden [56]. Fujimura et al. verglichen außerdem den Einfluss von hyperthermer und normothermer intraperitonealer Chemotherapie. Das 3-Jahres-Überleben betrug 23 % in der Kontrollgruppe, 51 % in der Normothermie-Gruppe und 68 % in der Hyperthermie-Gruppe. Der Unterschied zwischen den drei Gruppen fiel signifikant aus [57]. Im Ergebnis lässt sich festhalten, dass die Gabe einer HIPEC in Kombination mit der kompletten zytoreduktiven Therapie bei ausgewählten Magenkarzinompatienten eine effektive Prophylaxe peritonealer Rezidive erreicht und somit das Patientenüberleben verbessern kann. Patienten mit einem hohen Risiko für ein peritoneales Rezidiv profitieren von dieser Vorgehensweise vermehrt. Folglich sind bei der Patientenselektion Faktoren zu berücksichtigen, die als Hauptrisikofaktoren für die Entstehung von Peritonealkarzinose infolge eines Magenkarzinoms gelten: Serosainfiltration durch den Tumor, Befall von Lymphknoten, infiltrierendes Wachstum, Tumorstadium und Tumorgröße [9, 55]. Aufgrund der Vielzahl von guten Ergebnissen retrospektiver Untersuchungen soll die HIPEC nun auf den Prüfstein gelegt werden, da es derzeit unklar ist, ob nicht der Selektionsprozess ursächlich für die guten Ergebnisse dieser Studien ist. Daher wird im Augenblick in Deutschland eine von der Deutschen Krebshilfe unterstützte multizentrische Phase III-Studie zur zytoreduktiven Chirurgie mit hyperthermer intraperitonealer Chemoperfusion nach präoperativer Chemotherapie beim Magenkarzinom inkl. AEG der GASTRIPEC-Studie durchgeführt. In der GASTRIPEC-Studie werden Patienten mit einer histologisch nachgewiesenen peritonealen Metastasierung und Ausschluss von Fernmetastasen (Ausnahme Ovar) aufgenommen. Es gibt zwei Behandlungsgruppen (A und B), wobei die medikamentöse Tumortherapie in beiden Gruppen gleich ist. In Abhängigkeit vom HER-2 Status erhalten die Patienten Epirubicin, Oxaliplatin und Capecitabin (EOX) oder bei einem positiven HER-2 Status Cisplatin, Capecitabin und Trastuzumab (CCT). Nach der neoadjuvanten Chemotherapie wird in beiden Gruppen eine Operation zur Tumorentfernung durchgeführt. Patienten der Gruppe B erhalten eine HIPEC mit Mitomycin C und Cisplatin. Postoperativ erhalten beide Gruppen eine Konsolidierung der präoperativen Chemotherapie ( Abb. 3). GASTRIPEC-Studie Laparoskopie R Arm A Arm B 3 x EOX HIPEC 3 x EOX Alle 3 Wochen 3 Zyklen Laparoskopie und zytoreduktive Chirurgie mit Magenresektion 3 x EOX 3 x EOX Abb. 3 Ablauf der GASTRIPEC-Studie chirurgische praxis 2016 Band 81 / 4 567

10 Fazit Derzeit existieren keine einheitlichen Indikationskriterien für die Behandlung mit CRS und HIPEC bei Magenkarzinompatienten. Es gilt grundsätzlich, möglichen Nutzen (Verbesserung von Überleben, bzw. Lebensqualität) und etwaige Risiken (erhöhte Komplikations- und Mortalitätsrate) gegeneinander abzuwägen. Von CRS und HIPEC profitieren vor allem Patienten mit gutem Allgemeinstatus und geringem Befall des Peritoneums. Zur Bestimmung können diverse Risiko-Scores (ECOG, Karnowsky-Index, PCI, Gilly, JRSGC, PSS) herangezogen werden. Bei Patienten mit vermindertem Allgemeinzustand, tumorbedingten Komplikationen und/oder massivem peritonealen Befall überwiegt das erhöhte Risiko von Komplikationen. Möglichst präzise Diagnostik ermöglicht eine erste Selektion und kann somit unnötige Eingriffe vermeiden. Ferner kann für ausgewählte Magenkarzinompatienten ohne eine peritoneale Beteiligung mittels HIPEC ein verbessertes Überleben und eine verringerte Rezidivrate erreicht werden. Hier profitieren insbesondere Patienten mit erhöhtem Risiko, eine Peritonealkarzinose zu entwickeln. In der GASTRIPEC-Studie wird derzeit der Stellenwert der HIPEC überprüft. Zusammenfassung Durch die Therapie mit CRS und HIPEC kann die Prognose von ausgewählten Patienten mit peritoneal metastasiertem Magenkarzinom verbessert werden. Des Weiteren kann bei ausgewählten Magenkarzinompatienten ohne Metastasen des Bauchfells durch intraoperative HIPEC-Gabe die Rate an peritonealen Rezidiven gesenkt werden. Im Folgenden soll zusammengefasst werden, welche Patienten von der Behandlung mit Zytoreduktion und HIPEC profitieren. Für die Detektion geeigneter Patienten ist insbesondere das CT, aber auch ein laparoskopisches Staging von besonderer Bedeutung. Weitere diagnostische Verfahren können die Patientenselektion ergänzen. Bei der Indikationsstellung ist, neben dem Allgemeinzustand des Patien- ten, besonders auf die Tumorausbreitung zu achten. Bei einem PCI 15 ist CRS und HIPEC nicht empfohlen. Da das Überleben stark von dem Erreichen einer kompletten Zytoreduktion abhängt, sollte durch die Operation ein CC-Score 1 möglich sein. Magenkarzinompatienten ohne peritoneale Metastasierung mit erhöhtem Risiko für Peritonealkarzinose profitieren besonders von einer HIPEC. Pachmayr E, Brandl A, Feist M, Rau B: Indication for peritonectomy and HIPEC in gastric cancer Summary: Selected gastric cancer patients with peritoneal carcinomatosis show improved prognosis when treated by CRS and HIPEC. Applicating intraoperative HIPEC can also lower the recurrence rate for patients without peritoneal metastasis. Purpose of this article is to discuss which gastric cancer patients might profit of CRS and HIPEC. For selecting patients CT and laparoscopic staging are of great importance. Further diagnostic techniques complement. Indication is prominently determined through performance status and especially tumor spread: for a PCI 15 CRS and HIPEC are not advised. Since survival strongly depends on completeness of cytoreduction, operation should aim for a CC-Score 1. Particularily gastric carcinoma patients without peritoneal metastasis with high risk for peritoneal carcinomatosis profit from HIPEC. Keywords: gastric cancer peritoneal carcinomatosis selection criteria cytoreductive surgery HIPEC Band 81 / 4 chirurgische praxis

11 Literatur 1. Boku T, et al. Prognostic significance of serosal invasion and free intraperitoneal cancer cells in gastric cancer. Br J Surg 1990; 77: Maruyama K. The most important prognostic factors for gastric cancer patients: a study using univariate and multivariate analyses. Scand J Gastroenterol Suppl 1987; 22: Shiraishi N, et al. Multivariate prognostic study on large gastric cancer. J Surg Oncol 2007; 96: Siewert JR, et al. Relevant prognostic factors in gastric cancer: ten-year results of the German Gastric Cancer Study. Ann Surg 1998; 228: Hallissey MT, et al. The second British Stomach Cancer Group trial of adjuvant radiotherapy or chemotherapy in resectable gastric cancer: five-year follow-up. Lancet 1994; 343: Sadeghi B, et al. Peritoneal carcinomatosis from non-gynecologic malignancies: results of the EVOCAPE 1 multicentric prospective study. Cancer 2000; 88: Bando E, et al. Intraoperative lavage for cytological examination in 1,297 patients with gastric carcinoma. Am J Surg 1999; 178: Esaki Y, Hirayama R, Hirokawa K. A comparison of patterns of metastasis in gastric cancer by histologic type and age. Cancer 1990; 65: Ihre Adresse hat sich geändert? Teilen Sie uns Ihre Änderungen mit! Ihre alte Adresse: Ihre neue Adresse: Klinik / Institution Klinik / Institution Name / Vorname Name / Vorname Straße / Hausnummer Straße / Hausnummer PLZ / Ort PLZ / Ort Mediengruppe Oberfranken Fachverlage GmbH & Co. KG E.-C.-Baumann-Straße Kulmbach Tel Fax chirurgische praxis 2016 Band 81 / 4 569

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