Fortschritte der multimodalen Therapie bei lokal fortgeschrittenen Nasopharynxund. Larynxtumoren

Transkript

1 Fortschritte der multimodalen Therapie bei lokal fortgeschrittenen Nasopharynxund Larynxtumoren G. Hildebrandt Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie Universitätsklinikum Leipzig AöR Leitlinienadaptierte Therapie der Kopf-/Hals-Tumoren, , Klaffenbach

2 - Management lokal fortgeschrittener Kopf-Hals-Tumoren Staging (CT/MRT H&N, Thorax, HNO-Untersuchung +/- zusätzliche Untersuchungen) Lokal fortgeschrittene HNSCC Stad. III, IV A/B Leistungsstatus (KI) schlecht gut Nein Resektabel? Prüfung / Bewertung der Ther.-Ziele: Organerhalt? Leistungsstatus? Präferenz des Patienten Ja Radiochemotherapie (LOE I) Radiotherapie mit gleichzeitiger Gabe von Cetuximab (LOE I ) Radiochemotherapie mit geringerer Intensität (Expert Opinion) Pallative Maßnahmen Operation (LOE I) ggf. Induktions-ChT zur Verringerung des Fernmetastasierungsrisikos (LOE II ) Radiochemotherapie Histologie Risikofaktoren? (R1/2; 2 LK positiv; extranodal/extrakapsulär; Pn1) Ja Nein Radiotherapie Mono-ChT Cisplatin vs. keine adj. Ther. (Lokal-Rez.-Rate ~ 30%) (LOE II) (LOE I) vs. RChT Kombinations-ChT (P/5-FU, TFHX) (Expert Opinion) (Lokal-Rez.-Rate niedriger) ggf. Induktions-ChT zur Verringerung (LOE III) des Fernmetastasierungsrisikos (LOE II) modifiziert nach Seiwert & Cohen (2005) Br J Cancer 92:

3 - Nasopharynx-Tm Epidemiologie & Klinik - Epidemiologie: endemisches Vorkommen - Südchina, Südwestasien,.. EBV-Assoziation (undiff. Ca.), nicht mit Nikotin u. Alkoholabusus Klinik: hohe Rate an LK- und Fernmetastasen 70-90% zum Zeitpunkt der Diagnose 40-50% bilateral initial: cn0: 50% LK+ im Verlauf, falls keine adjuvante RT hohe Strahlen- und Chemosensibilität mögliche Behandlungsoptionen: +/- Chirurgie / RT / RChT / neoadj. ChT RT/RChT

4 - Nasopharynx-Tm Prognosefaktoren - Prognosefaktoren: Alter, Geschlecht TNM-Stadium Histologie epitheliale Karzinome 5-J.-Überleben: WHO I: 37 % WHO II: 55 % WHO III: 60 % Adenokarzinome Lymphome, Plasmozytome Angiosarkome, Melanome etc. Plasma-EBV-DNA Level UICC 2002 (6. Aufl.)

5 - Nasopharynx-Tm Klinisches Beispiel - Klinik (01/08): 40-jährige Patn.; initial LK-Metastasen links zervikal bei CUP, Biopsie Nasopharynx negativ; PET-CT Nasopharynx positiv; Histo.: EBV pos. undiff. Ca. G4; Stadium: ct1 pn2b (3/18) Level II und Va links kapselrespektierend.

6 - Nasopharynx-Tm Alleinige RT - Behandlungsergebnisse - 5-Jahres-Überleben nach alleiniger RT: Stadium I-II: ~ 86 % Stadium III-IV: ~ 55 %

7 - Nasopharynx-Tm Stad. III/IV Multimodale Behandlungskonzepte - Klinische Studien: US Intergroup 0099 Design: RChT (Cis) PFx3 vs. RT OAS: 78% vs. 47% / PFS: 69% vs. 24% signifikante Verbesserung von LCR and FFM Al-Sarraf et al. (1998) J. Clin. Oncol. 16:

8 - Nasopharynx-Tm Stad. III/IV Multimodale Behandlungskonzepte - US Intergroup offene Fragen / Probleme: - Vorteil durch simultane ChT und / oder adjuvante ChT? - Studie frühzeitig nach erster Interim-Analyse geschlossen - Ergebnisse - alleinige RT schlechter als erwartet; alte RT-Technik - viele Patienten mit WHO Typ I NPC (nicht EBV-assoziiert) - adjuvante ChT (3xPF) notwendig? - Zunahme der Toxizitäten durch adjuvante ChT (3xPF)? SQNP01 (Wee et al. JCO 2005) / NPC99-01 (Lee et al. JCO 2005) Histo.: WHO Typ II/III; Design gleich; Ergebnisse unterschiedlich OAS (3y) DM (%) Wee et al. RChT (Cis) PFx3 vs. RT 80% vs. 65%

9 - Nasopharynx-Tm Stad. III/IV Multimodale Behandlungskonzepte - Gesamtüberleben Ereignisfreies Überleben Baujat et al. (2008) Cochrane Database; (2006) IJROBP 64:

10 - Nasopharynx-Tm Stad. III/IV Multimodale Behandlungskonzepte - Lokoregionäre Kontrolle Fernmetastasierung Baujat et al. (2008) Cochrane Database; (2006) IJROBP 64:

11 - Nasopharynx-Tm Stad. III/IV Multimodale Behandlungskonzepte - OAS +6% EFS + 10 % Metaanalyse RT vs. RT+ChT: - 8 Phase-III-Studien ( ) Patienten - med. Follow up: 6 Jahre - OAS (5 J.): + 6 % (HR: 0,82; p 0.006) - EFS (5 J.): + 10 % (HR: 0,76; p< ) - sim. RChT am effektivsten! Schlussfolgerung: Chemotherapy led to a small but significant benefit for overall survival and event-free survival. This benefit was essentially observed when chemotherapy was administered concomitantly with radiotherapy. Baujat et al. (2008) Cochrane Database; (2006) IJROBP 64:

12 - Nasopharynx-Tm Stad. III/IV Multimodale Behandlungskonzepte - neue Konzepte: adjuvanter ChT Induktions-ChT - Chu (IJROBP 2006) - Yau (Head and Neck 2006) - Chau (JCO 2004) Phase II-Studien mit nicht eindeutigem Ergebnis aber: + OAS und + PFS, unterschiedliche ChT-Protokolle Aktuelle Studien: - Hong Kong: - randomisiert adj. Gem/Cis bei Pat. mit EBV+ - Phase III-Studie: Induktion PFx3 RChT (Cis) vs. RChT (Cis) adjuvant PF - Phase II-Studie - RTOG 0615: Bevacicumab/Cis/RT Bevacicumab/PFx3

13 - Nasopharynx-Tm Stad. III/IV Multimodale Behandlungskonzepte - Staging: erfordert CT, MRT und PET (insbes. bei CUP und N+) sim. RChT (Cispl.) = gegenwärtiger Therapie-Standard deutliche Verbesserung der Ergebnisse während der letzten 15 J.: Lee 1992: OAS 50% Lee 2005: OAS 75% durch verbesserte Bildgebung (MRT, PET) und Behandlungsmodalitäten (RT, ChT) ChT effektiver bei WHO Typ I im Vergleich zu WHO Typ II/III (aber auch bei WHO II/III pos. Effekt noch signifikant) Fernmetastasierung ~ 20% effektivere ChT notwendig! theoretisch: Induktions-ChT > adj. ChT (z.b. TPF wird gegenwärtig geprüft) Targeted Therapie zusätzlich zum aktuellen Standard? Implementierung einer EBV-spezifischen Immuntherapie

14 - HNSCC Stadium III / IV - Therapieoptionen - OP + Adjuvante RChT (oder RT) Primäre RChT (+ ggf. OP als Salvagether.) Induktions-ChT + definitive Lokaltherapie a) RChT (oder RT) b) OP (+/- adjuvante Ther.) RT oder RChT + EGFR-Inhibitor modifiziert nach Seiwert & Cohen (2005) BJC 92:

15 - Optimale Dosis / Behandlungszeit bei forgeschrittenen Kopf-Hals-Tm - Zusätzlicher Effekt alternativer Fraktionierung? Vorteil für Akzelerierung OAS: + 3 % (Gewinn n. 5 Jahren) LCR: + 6 % (Gewinn n. 5 Jahren) GD > 70 Gy und / oder OTT < 7 Wo.!! MARCH Collaborative Group. Meta-Analysis of Radiotherapy on H&N-Cancer. Bourhis et al. (2006) Lancet

16 - Therapieoption (2) Primäre RChT (+ ggf. Salvage-OP) - Subgruppenanalyse (5J.-ÜL) - simultan oder sequentiell? Sequenz Risiko-Reduktion p-wert abs. Vorteil (5 J.) Adjuvant 2% n.s. 1% Neoadjuvant 5% n.s. 2% Simultan 19 % < 0,0001 8% Gesamt 10 % < 0,0001 4% zusätzliche Toxizität (Grad 5)? Sequenz RT RChT Metaanalyse Adjuvant 0,5 % 1,3 % - 63 randomisierte Studien Neoadjuvant 0,4 % 1,5 % - Zeitraum Simultan 0,9 % 2,1 % Patienten MACH-NC Collaborative Group. Meta-Analysis of ChT on H&N-Cancer. Pignon et al. (2000) Lancet 355:

17 - Therapieoption (2) Primäre RChT (+ ggf. Salvage-OP) - Zusätzlicher Effekt der Kombination von RT mit ChT? Metaanalyse J. Bourhis (ASCO 2004) 60 Studien zur simultanen RChT postoperative RT HR = 0,80 konventionell fraktionierte RT HR = 0,83 alternativ fraktionierte RT HR = 0,77 Mono-ChT + RT HR = 0,84 Poly-ChT + RT HR = 0,77 Platin-ChT + RT HR = 0,75 sonstige ChT + RT HR = 0,86

18 American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline for the Use of Larynx-Preservation Strategies In the Treatment of Laryngeal Cancer All patients with T1 or T2 laryngeal cancer, with rare exception, should be treated initially with intent to preserve the larynx. For most patients with T3 or T4 disease without tumor invasion through cartilage into soft tissues, a larynx-preservation approach is an appropriate, standard treatment option, and concurrent chemoradiotherapy therapy is the most widely applicable approach. To ensure an optimum outcome, special expertise and a multidisciplinary team are necessary, and the team should fully discuss with the patient the advantages and disadvantages of larynx-preservation options compared with treatments that include total laryngectomy. Pfister et al. (2006) J. Clin. Oncol. 24:

19 - Therapieoption (3) Induktions-ChT + definitive Lokaltherapie - Mit LE operable Larynx/Hypopharynx-Ca. Organerhalt 1. Generation (1996) Cispl./5-FU RT vs. OP (LE ± RT) (VetAdmin, EORTC, GETTEC) ١٠٠ % AL I VE & PRESERV ED 2. Generation (2003) Cispl./5-FU+RT vs. sim RChT vs. RT (RTOG 91-11) Überleben gleich ٧٥ ٥٠ Sim. RChT für Organerhalt besser ٢٥ ٠ ٠ 3. Generation (2006) Cispl./5-FU/Taxane R(Ch)T (GORTEC, DeLOS-I) ١ ٢ ٣ ٤ YEARS FROM RANDOMIZATION Hypopharynx = Larynx ٥

20 - Therapieoption (3) Ind.-ChT (PF) + definitive Lokalther. 1. Generation Larynx-Organerhalt (LE ± RT vs. Induktion (PF) RT) VA-Studie-Larynx Pat. mit Larynx-Ca. (New Engl J Med, 1991) EORTC (Lefebvre et al. 1996, 2004) - ÜL identisch; 64% Larynxerhalt (2 Jahre) Pat. mit Hypopharynx-Ca. - ÜL identisch; 42% Larynxerhalt (3 Jahre)

21 - Therapieoption (3) Ind.-ChT (PF) + definitive Lokalther. 2. Generation RTOG Phase III-Studie zum Larynx-Organerhalt LE (n=144 / davon 134 3xChT) (75 %) (n=173) R (n=547) eligible - Cispl. 100 mg/qm d1-5-fu 1000 mg/qm d1-5 (n= 24 / davon nur 7 sofortige LE) (88 %) (n=172) - Cispl. 100 mg/qm d1, d22, d43 n=518 ineligible n=21 (70 %) (n=173) - 35 x 2,0 Gy, 5x/W, GD 70 Gy - laryngeal cancer only - no bilateral neck disease - 66 % Stage III Forastiere et al. (2003) New Engl J Med 349:

22 - Therapieoption (3) Ind.-ChT (PF) + definitive Lokalther. 2. Generation RTOG Phase III-Studie zum Larynx-Organerhalt Larynx-Organerhalt (2 Jahre): ChT RT : 75 % (CI: %) RChT : 88 % (CI: %) Nur RT : 70 % (CI: %) Lokale Kontrolle (2 Jahre): ChT RT : 61 % (CI: %) RChT : 78 % (CI: %) Nur RT : 56 % (CI: %) Forastiere et al. (2003) New Engl J Med 349:

23 - Therapieoption (3) Ind.-ChT (PF) + definitive Lokalther. 2. Generation RTOG Phase III-Studie zum Larynx-Organerhalt % 3 year 75 68%-> 66% Laryngeal cancer only No bilateral neck disease 66 % Stage III 58%->59% LE-free survival 50 45% 41%->43% 37%->38% 53% 100 Induction CT Concurrent CT (p=0.49 vs. Induction) RT alone (p=0.08 vs. Induction) % AL I VE AL I VE & PRESERVED OAS YEARS FROM RANDOMIZATION YEARS FROM RANDOMIZATION Forastiere et al. (2003) New Engl J Med; Forastiere et al. (ASCO 2006) 5

24 - Therapieoption (3) Ind.-ChT (PF) + definitive Lokalther. 2. Generation RTOG Phase III-Studie zum Larynx-Organerhalt Larynx- LFS LRC DFS OS FM erhalt (%) (%) (%) (%) (%) (%) 65,7 33, ,3 53,5 22,3 83,6 *, ** 46,6 * 68,8 *, ** 39 * 54,6 13,2 70,5 44,6 * 54,9 38,6 * 59,2 14,3 RT (n=173) Simultane RChT (n=172) InduktionsChT + RT (n=173) * signifikant im Vergleich zur RT ** signifikant im Vergleich zur Induktionschemtherapie 5-Jahres-Ergebnisse Forastiere et al. (ASCO-Abstr. 2006)

25 - Therapieoption (3) Ind.-ChT (PF) + definitive Lokalther. 2. Generation RTOG Phase III-Studie zum Larynx-Organerhalt Late effects (G3 & 4) not detailed induction concurrent radiotherapy alone 24% 30% 26% Forastiere et al. NEJM 2003 Tumorsite larynx/hypopharynx and concurrent radiochemotherapy 40 % late effects ¾ larynx and swallowing Machtay et al. ASCO 2006 Toxicity reporting difficult to judge Concurrent treatment leads to increased acute and consequential toxicity

26 - Therapieoption (3) Ind.-ChT (TPF) + definitive Lokalther. 3. Generation Randomisierte Studien (Induktions-ChT (PF vs. TPF) + R(Ch)T) Studiendesign Hitt et al. JCO 2006 (ASCO 2006) n 382 Vermorken et al. NEJM 2007 RT/RChT PCF 70 Gy vs + CF Cisplatin TPF 358 (EORTC24971 / TAX323) vs Gy PF Posner et al. NEJM 2007 Induktion 501 (TAX 324) PCF Paclitaxel/Cisplatin/5-FU CF Cisplatin/5-FU TPF Docetaxel/Cisplatin/5-FU PF Cisplatin/5-FU TPF Gy vs + PF Carboplatin

27 - Therapieoption (3) Ind.-ChT (TPF) + definitive Lokalther. 3. Generation TPF vs. PF + RChT (Carbopl.) TAX 324 (Posner et al. 2007) n = 501 N = 501 Patienten Stadien III, IV Epidermoidkarzinom ohne Operation ohne Alkoholentzug Keine Hospitalisierung wegen COPD seit 1 Jahr Stratifizierung Zentrum N-Status Tumorlokalisation Oropharynx 52 % > Hypopharynx/Larynx 36% 82 % Stadium III; 64 % resektabel PF1 x 3 q3w R n= % compliance RT+CT3 n=255 TPF2 x 3 q3w Mögliche Operation 70 Gy in 7 weeks Primärziel : Gesamtüberleben CDDP : 100 mg/m² D1 5FU : 1000 mg/m² D1-D5 Taxotere : 75 mg/m² D1 - CDDP : 100 mg/m² D1 5FU : 1000 mg/m² D1-D4 3 Wöchentl. Carboplatin (AUC 1,5) x 7 - Konventionelle Strahlentherapie = 70 Gy 1 2 Posner et al. (2007) New Engl J Med 357:

28 - Therapieoption (3) Ind.-ChT (TPF) + definitive Lokalther. 3. Generation TPF vs. PF + RChT (Carbopl.) TAX 324 (Posner et al. 2007) 100 Survival Progression Free Survival Probability (%) Survival Probability (%) TPF 62% PF 54% Number of patients at risk TPF: PF: TPF (n=255) 10 PF (n=246) Progression Free Survival Time (months) Number of patients at risk TPF: PF: Log-Rank P = Hazard Ratio = 0.70 PF (n=246) PF 48% TPF (n=255) 10 PFS 80 0 TPF 67% Survival Time (months) Posner et al. (2007) New Engl J Med 357:

29 - Therapieoption (3) Ind.-ChT (TPF) + definitive Lokalther. 3. Generation Randomisierte Studien (Induktions-ChT (PF vs. TPF) + R(Ch)T) Vergleich Patientencharakteristika Therapie Vermorken et al. Induktion NEJM 2007 TPF + (EORTC24971 / TAX323) RT Posner et al. Induktion TPF + RChT NEJM 2007 (Carboplatin) Hypo-pharynxCa (%) T4 Geplante SND (%) 69,5 71,3 nein ja 0 10 ja 32,6 68,9 nein (TAX 324) Forastiere et al. Sim. RChT NEJM 2003 (Cisplatin) (RTOG 91-11) Budach et al. Sim. RChT JCO 2005 (Mito/5-FU)

30 - Therapieoption (3) Ind.-ChT (TPF) + definitive Lokalther. 3. Generation Randomisierte Studien (Induktions-ChT (PF vs. TPF) + R(Ch)T) Studienvergleich Vermorken et al. NEJM 2007 Therapie Induktion TPF + RT PFS 2J.-PFS OS 2J.-OS (Monate) (%) (Monate) (%) , k.a. 61 k.a ca. 48 (EORTC24971 / TAX323) Posner et al. NEJM 2007 (TAX 324) Induktion TPF + RChT (Carboplatin) Forastiere et al. Sim. RChT NEJM 2003 (Cisplatin) (RTOG 91-11) (DFS) Budach et al. Sim. RChT JCO 2005 (Mito/5-FU) 16 ca. 40

31 - Therapieoption (3) Ind.-ChT (TPF) + definitive Lokalther. 3. Generation Schlussfolgerung Taxane sind bei PEC im Kopf/Hals-Bereich wirksam Taxane verbessern in der Induktionschemotherapie das Therapieergebnis im Vergleich zu alleinig 5-FU/Cisplatin Aber Zur Beurteilung Wertigkeit Induktionstherapie und Taxane weitere randomisierte Studien erforderlich 1. Vergleich mit simultaner Radiochemotherapie mit Cisplatin (aktuell als Standardtherapie anzusehen) 2. Vergleich Induktion vs. simultan Taxan (+/- PF)

32 - Therapieoption (3) Ind.-ChT (TPF) + definitive Lokalther. 3. Generation GORTEC (Calais et al. 2007) mg Eher frühe Stadien n=103 n = 213 n= mg Larynx 46% Hypopharynx 54 % Calais et al. (2007) Eur J Cancer Suppl. 5 (4): 324.

33 - Therapieoption (3) Ind.-ChT (TPF) + definitive Lokalther. 3. Generation GORTEC (Calais et al. 2007) RT nach Laryngektomie- Induktion rate Funktioneller Larynxerhalt TPF 80,3 % 15,6 % 63,6 % PF 57,6 % 31,8 % 41,7 % Calais et al. (2007) Eur J Cancer Suppl. 5 (4): 324.

34 - Therapieoption (3) Ind.-ChT (TPF) + definitive Lokalther. 3. Generation DeLOS II Phase II-Studie zum Larynx-Organerhalt ONKOLOGISCHE ARBEITSGEMEINSCHAFT DER DEUTSCHEN GESELLSCHAFT FÜR HALS-NASEN-OHREN-HEILKUNDE, KOPFUND HALSCHIRURGIE Randomisation TPF Docetaxel 75 mg/m2 an Tag 1 Cisplatin 75 mg/m2 an Tag 1 5FU 750 mg/m2 an Tag 1-5. Falls keine PR Operation! TPF Docetaxel 75 mg/m2 an Tag 1 Cisplatin 75 mg/m an Tag 1 5FU 750 mg/m2 an Tag TPF Docetaxel 75 mg/m2 an Tag 1 Cisplatin 75 mg/m2 an Tag 1 5FU 750 mg/m2 an Tag 1-5. ARO; AIO -T3-T4a Glottis-Ca - T2-T4A supraglott. Ca - T2-T4A Hypopharynx-Ca TPF Docetaxel 75 mg/m2 an Tag 1 Cisplatin 75 mg/m2 an Tag 1 5FU 750 mg/m2 an Tag 1-5. TPF Docetaxel 75 mg/m2 an Tag 1 Cisplatin 75 mg/m2 an Tag 1 5FU 750 mg/m2 an Tag 1-5. TPF Docetaxel 75 mg/m2 an Tag 1 Cisplatin 75 mg/m2 an Tag 1 5FU 750 mg/m2 an Tag 1-5. Nur durch LE resektable PEC des Larynx / Hypopharynx Cetuximab LKM chirurg. sanierbar Tumorvol. < 81ml Kein Durch- Akzelerierte hyperfraktionierte Strahlentherapie Akzelerierte hyperfraktionierte Strahlentherapie Kumulative Gesamtdosis: 69,6 Gy Kumulative Gesamtdosis: 69,6 Gy bruch des Larynxskeletts in die umgebenden Weichteile

35 - Fortgeschrittene Nasopharynx-Tm / Larynx- / Hypopharynx-Tm - Nasopharynx-Tm: Standard = simultane RChT eindeutige Evidenz für verbesserte Behandlungsergebnisse (mehrere randomisierte Studien sowie drei Metaanalysen) aber noch kein breiter Konsens: Studien-Ergebnisse z.t. inkonsistent; unterschiedliche Stagingsysteme Behandlung unterschiedlicher Patientenpopulationen variable EBV-Assoziation & variable dominante WHO-Histologie unterschiedliche Behandlungen hinsichtlich Form der RT und/od. ChT Larynx- / Hypopharynx-Tm: T3/4 eindeutige ASCO Empfehlungen (JCO 2006) aber deutlich abweichende tägliche Praxis: (ablative) Chirurgie (Laryngektomie) ± adjuvante RT / RChT (organerhaltende) Chirurgie ± adjuvante RT / RChT primäre simultane RChT Induktions-ChT RT / RChT od. kein Ansprechen Laryngektomie

36 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!