Tilmann Ditting Medizinischen Klinik 4 (Nephrologie und Hypertensiologie)

Transkript

1 Renale Denervierung: Grundlagen und Rationale Tilmann Ditting Medizinischen Klinik 4 (Nephrologie und Hypertensiologie)

2 Renale Denervierung Verfahren & aktuelle Ergebnisse Historie Mechanismen verstanden? Ist Sympathikus alles? Zusammenfassung

3 Renale Denervierung Verfahren & aktuelle Ergebnisse Historie Mechanismen verstanden? Ist Sympathikus alles? Zusammenfassung

4 Anatomische Lokalisation der renalen sympathischen Nerven Vessel Lumen von T9/10-L1 via G. aorticorenale entlang der Arteria renalis primär in der Adventitia liegend Media Adventitia Renal Nerves

5 Symplicitiy HTN-1: Expanded Cohort: 24 month follow-up, n=153 Krum H., et.al. Lancet 2009; 373:9671, Schlaich M et al. ESH 2010.

6 Symplicity HTN-2 (n=51) (n=49) Esler MD et al.; Lancet 376: , 2011.

7 Symplicity HTN-2 (n=51) (n=49) Esler MD et al.; Lancet 376: , 2011.

8 Symplicity HTN Esler MD et al.; Lancet 376: , 2011.

9 Renale Denervierung Verfahren & aktuelle Ergebnisse Historie Mechanismen verstanden? Ist Sympathikus alles? Zusammenfassung

10 Claude Bernard Leçons sur les Propriétés et les Altérations Pathologiques des Liquides de L Organisme. Paris: Bailliére et Fils, 1859, vol. 2, p ) Durchtrennung Nervus Splanchnicus: Natriurese, Diurese 2) Elektrische Stimulation des distalen Stumpfes des Nervus splanchnicus: Anti- Natriurese, Anti-Diurese * 12. Juli 1813 Saint-Julien, Département Rhône; 10. Februar 1878 in Paris

11 Blutdrucktherapie 1945

12 Thorakolumbale Sympathektomie Grimson et al., AnnSurg 1953 ;138: (ab 1937)

13 Survival curves for 1,266 surgically and 467 medically treated hypertensive patients Survival rate of normal population Age 43 Survivals % Group 3 Groups defined by BP and eyeground 30 Group Group 4 Group 3 Surgical* Medical** Time in Years Smithwick et al., JAMA 1953;152:

14 Renale Denervierung Verfahren & aktuelle Ergebnisse Historie Mechanismen verstanden? Ist Sympathikus alles? Zusammenfassung

15 descendierende Bahnen aus Hypothalamus, Pons, Medulla Innervation der Niere kein Vagus! T11-L2 Sympathikus präganglionär cholinerg/nitrerg Ggl. coeliacum/renale Sympathikus postganglionär adrenerg

16 a/ß-adrenozeptoren und Funktion Nervstimulation Angriffsort Effekt 0,5 Hz Iuxtaglom. Apparat Renin 1,0 Hz Nierentubuli Na ; H 2 O 2,5 Hz Vasokonstriktion GFR ; RPF DiBona, Kopp; Physiol. Rev. 77: , 1997 Veelken R, Kidney Blood Press Res. 21: , 1998

17 Welche Rolle spielt die sympahtische Innervation? Integrität der renal sympathischen Innervation Salzkonservierung! DiBona GF, Sawin LL; Am J Physiol 245(3): F322 F328,1983

18 Humane sympathische Aktivität der Niere Extrarenal Noradrenaline spillover rate (ng/min) % % Renal Friberg P et al; Hypertension 16: , Normal salt phase Low salt phase

19 Experimentelle Hypertonie Renale Denervation? HTN verhindert verbessert mildert verzögert DiBona GF and Esler M ; Am J Physiol 298:R245-R253, 2010

20 Renale Denervierung Verfahren & aktuelle Ergebnisse Historie Mechanismen verstanden? Ist Sympathikus alles? Zusammenfassung

21 Sympathikus (MSNA)-Suppression nach renaler Nervablation 161/ /90 127/81 Schlaich M et al; NEJM 361: , 2009

22 Sympathikus and more? Transplantation NTX & Nephrektomie Hausberg M. et al; Circulation 106: , 2002

23 descendierende Bahnen aus Hypothalamus, Pons, Medulla Innervation der Niere Spinalganglienzellen T11-L2, CGRP/SP Capsaicin-sensitiv kein Vagus! T11-L2 Sympathikus präganglionär cholinerg/nitrerg Ggl. coeliacum/renale Sympathikus postganglionär adrenerg

24 Afferente renale Innervation stimulierbar: mechanisch Protonen Proinflammatoren Salz sensitiv-tonisch TTX sensitive Na-Kanäle TTX resistente Na-Kanäle Rezeptoren: Capsaicin (TRPV1) TH CGRP insensitiv-phasisch TH CGRP Veelken et al; J Am Soc Nephrol. 19(7):1371-8, 2008 Ditting, Veelken; Am J Physiol. 297(5):F1427-F1434, 2009

25 Salzmetabolismus Blutdruckregulation Anti-hypertensive Wirkung?! SD-Ratte: HIGH-Salt Kopp UC et al.,hypertension 42: ; 2003 Dahl-Salz Ratte Xie C et al, Am J Nephrol 32: ; 2010 Renale Afferenzen notwendig für Kompensation bei Salt-Loading Selektive Deafferenzierung induziert Salz-Sensitivität

26 Renale Strukturschäden arterielle Hypertonie PRO-hypertensive Wirkung?! 5/6 Nephrektomie Campese VM et al., AJKD, 25(5): ; 1995 Ren. Phenolinjektion (?) Ye S et al Kidney Int, 51(3): 722-7; Hilgers, Veelken Die erkrankte Niere ist Quelle eines pathologischen afferenten Signals, das die efferente Sympathikus- Aktivitiät stimuliert

27 Potentielle Doppelfunktion peptiderger renaler Afferenzen? Neurogenes renales CGRP: protektiv bei Hochdruckentwicklung!? Sympathomodulation Xie C, Wang DH et al, Am J Nephrol 32: ; 2010 Sekretion Ditting T. Veelken R. J Mol Med. 87(9):865-70, 2009 G. aorticorenale CGRP (Vasodilatator, proinflammatorisch) SP (Immunmodulator, proinflammatorisch) Neurogenes renales CGRP, SP: Proinflammatorisch bei renaler Strukturstörung!?

28 Renale Denervierung Verfahren & aktuelle Ergebnisse Historie Mechanismen verstanden? Ist Sympathikus alles? Zusammenfassung

29 Zusammenfassung Überwältigende experimentelle Hinweise für Rolle renaler autonomer Innervation in der Hochdruck- Entstehung. Sympathische Innervation - Störung der Salz- und Wasserhomöostase Afferente Innervation - komplexe Eigenschaften: renale Strukturschäden Sympathoexzitation!? mögliche Schlüsselrolle bei Salzsensitivität Reinnervation? Weitere potentielle Anwendungen Glucosestoffwechsel, Herzinsuffizienz, chronische Nierenerkrankungen?