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1 Klinischer Einsatz der interventionellen renalen Sympathikusdenervierung: Empfehlungen der Österreichischen Gesellschaft für Hypertensiologie 2013 Weber T, Zweiker R, Watschinger B Grüner P, Koppelstätter C Brandt MC, Horina JH, Brussee H Hohenstein K, Lambert T, Auer J Hoppe UC, Eber B Journal für Hypertonie - Austrian Journal of Hypertension 2013; 17 (3), Homepage: hypertonie Online-Datenbank mit Autoren- und Stichwortsuche Offizielles Organ der Österreichischen Gesellschaft für Hypertensiologie Member of the Indexed in EMBASE/Excerpta Medica/SCOPUS P. b. b. G Z 0 2 Z M, V e r l a g s p o s t a m t : P u r k e r s d o r f, E r s c h e i n u n g s o r t : G a b l i t z

2 Mitteilungen aus der Redaktion Abo-Aktion Wenn Sie Arzt sind, in Ausbildung zu einem ärztlichen Beruf, oder im Gesundheitsbereich tätig, haben Sie die Möglichkeit, die elektronische Ausgabe dieser Zeitschrift kostenlos zu beziehen. Die Lieferung umfasst 4 6 Ausgaben pro Jahr zzgl. allfälliger Sonderhefte. Das e-journal steht als PDF-Datei (ca MB) zur Verfügung und ist auf den meisten der marktüblichen e-book-readern, Tablets sowie auf ipad funktionsfähig. Bestellung kostenloses e-journal-abo Besuchen Sie unsere zeitschriftenübergreifende Datenbank Bilddatenbank Artikeldatenbank Fallberichte Haftungsausschluss Die in unseren Webseiten publizierten Informationen richten sich ausschließlich an geprüfte und autorisierte medizinische Berufsgruppen und entbinden nicht von der ärztlichen Sorgfaltspflicht sowie von einer ausführlichen Patientenaufklärung über therapeutische Optionen und deren Wirkungen bzw. Nebenwirkungen. Die entsprechenden Angaben werden von den Autoren mit der größten Sorgfalt recherchiert und zusammengestellt. Die angegebenen Dosierungen sind im Einzelfall anhand der Fachinformationen zu überprüfen. Weder die Autoren, noch die tragenden Gesellschaften noch der Verlag übernehmen irgendwelche Haftungsansprüche. Bitte beachten Sie auch diese Seiten: Impressum Disclaimers & Copyright Datenschutzerklärung

3 Klinischer Einsatz der interventionellen renalen Sympathikusdenervierung: Empfehlungen der Österreichischen Gesellschaft für Hypertensiologie 2013 T. Weber 1, R. Zweiker 2, B. Watschinger 3, P. Grüner 4, C. Koppelstätter 5, M. C. Brandt 4, J. Horina 6, H. Brussee 2, K. Hohenstein 3, T. Lambert 7, J. Auer 8, U. C. Hoppe 4, B. Eber 1 Kurzfassung: Eine vermehrte Aktivierung des Sympathikus spielt in der Pathogenese der primären arteriellen Hypertonie eine wesentliche Rolle. Die interventionelle renale Sympathikusdenervierung (RSD) ist ein neues Therapieverfahren, das mittels perkutaner Ablation sympathischer Nervenfasern in der Adventitia der Nierenarterien eine Blutdrucksenkung durch Reduktion der Sympathikusaktivität bewirkt. Das Verfahren wurde in mehreren klinischen Studien bei Patienten mit therapierefraktärer primärer Hypertonie (definiert als Praxisblutdruck systolisch 160 mmhg bei Diabetikern 150 mmhg unter Behandlung mit 3 Antihypertensiva) eingesetzt und führte zu bedeutsamen Blutdrucksenkungen, die zumindest über 3 Jahre anhalten. Bislang wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen bekannt, Daten über den Langzeitverlauf existieren aber nicht. Das vorliegende Positionspapier der Österreichischen Gesellschaft für Hypertensiologie soll eine Empfehlung für mögliche Einsatzgebiete der RSD im klinischen Alltag auf Basis der Evidenz 2013 darstellen. Schlüsselwörter: interventionelle renale Sympathikusdenervierung, arterielle Hypertonie, Sympathikus, Blutdrucksenkung, Nebenwirkung, Positionspapier Abstract: Clinical Application of Renal Sympathetic Denervation: Recommendations of the Austrian Society of Hypertension An increase in sympathetic nerve activity plays a major role in essential hypertension. Interventional renal sympathetic denervation has been developed recently, aiming to reduce sympathetic tone and thus, blood pressure, by ablation of sympathetic fibers in the adventitia of the renal arteries. Clinical trials in patients with resistant hypertension (systolic office blood pressure 160 mmhg in diabetics 150 mmhg despite treatment with 3 antihypertensive drugs) have shown impressive reductions in blood pressure lasting for at least 3 years. No severe complications have been reported so far. However, long-term data are missing. This position paper summarizes the recommendations of the Austrian Society of Hypertension on the clinical use of renal sympathetic denervation based on the available evidence in J Hyperton 2013; 17 (3): Key words: interventional renal sympathetic denervation, arterial hypertension, sympathicus, blood pressure reduction, side effect, position paper Die Rolle des Sympathikus bei arterieller Hypertonie Eine akute Aktivierung des sympathischen Nervensystems ist ein wichtiger physiologischer Mechanismus zur Reaktion auf Stressreize und versetzt den Körper in erhöhte Leistungsfähigkeit (Herzfrequenz-, Kontraktions- und Blutdrucksteigerung, Erhöhung von Tonus und Durchblutung der Skelettmuskulatur, Glykolyse, Bronchodilatation, Mydriasis etc.) im Sinne eines fight or flight response. Eine chronische Überaktivierung des Sympathikus ist demgegenüber schädlich und ein wichtiger pathophysiologischer Mechanismus bei primärer arterieller Hypertonie [1]. Insbesondere konnte durch Norepinephrin-Spillover-Messungen sowie Mikroneurographie gezeigt werden, dass bei primärer Hypertonie eine 2 3- fache sympathische Überaktivierung von Nieren, Herz und Skelettmuskel besteht [2]. Esler hat den Begriff der neurogenen arteriellen Hypertonie geprägt und schätzt, dass bis zu Eingelangt und angenommen am 26. Juni 2013; Pre-Publishing Online am 17. Juli 2013 Aus der 1 Kardiologischen Abteilung, Klinikum Wels-Grieskirchen; 2 Klinischen Abteilung für Kardiologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz; 3 Klinischen Abteilung für Nephrologie, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien; 4 Universitätsklinik für Innere Medizin II, Paracelsus Medizinische Privatuniversität, Salzburg; 5 Universitätsklinik für Innere Medizin IV (Nephrologie, Hypertensiologie), Medizinische Universität Innsbruck; 6 Klinischen Abteilung für Nephrologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz; 7 Kardiologischen Abteilung, Allgemeines Krankenhaus Linz; 8 Kardiologischen Abteilung, Krankenhaus Braunau Korrespondenzadresse: PD Dr. med. Thomas Weber, Kardiologische Abteilung, Klinikum Wels-Grieskirchen, A-4600 Wels, Grieskirchnerstraße 42; thomas.weber@klinikum-wegr.at 50 % aller Hypertoniker so klassifiziert werden könnten [3]. Die Sympathikusaktivierung besteht auch bei schlanken Hypertonikern, ist jedoch bei der adipositasassoziierten Hypertonie [4], beim Metabolischen Syndrom, bei Diabetes mellitus sowie beim Schlafapnoe-Syndrom [5] besonders ausgeprägt. Es besteht eine Zunahme der Sympathikusaktivierung von leichteren zu schwereren Hypertonieformen [6], bei Weißkittel - und maskierter Hypertonie, sowie bei pathologischem Tag-Nacht-Blutdruckprofil [6]. Bei der therapierefraktären Hypertonie dürfte das Zusammenspiel verschiedener Mechanismen (Metabolisches Syndrom, Schlafapnoe-Syndrom, Hyperaldosteronismus) eine ausgeprägte Sympathikusaktivierung zur Folge haben [7]. Bedeutsam ist, dass hypertensive Endorganschäden (Linksherzhypertrophie, diastolische Dysfunktion, Remodelling der Widerstandsgefäße) unabhängig von der Blutdruckhöhe mit dem Ausmaß der Sympathikusaktivierung korrelieren [6]. Letztlich beweist der Erfolg einer antihypertensiven Behandlung mittels medikamentöser (Alphablocker, Betablocker, Imidazoline zentrale Antisympathikotonika) und nichtmedikamentöser Sympathikusblockade die klinische Relevanz der Beziehung zwischen vermehrter Sympathikusaktivierung und arterieller Hypertonie. Sympathisches Nervensystem und Niere Die Nieren werden von einem dichten Netzwerk efferenter postganglionärer Neuronen (die Ganglien liegen prä- und paravertebral), die in der Adventitia der Nierenarterien verlaufen, sympathisch innerviert. In einer Obduktionsstudie fand man, dass > 90 % aller sympathischen Nerven höchstens 2 mm vom Lumen der Nierenarterien entfernt verlaufen [8]. 110 J HYPERTON 2013; 17 (3) For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.

4 Sie treten am Hilus ins Nierengewebe ein und folgen den Blutgefäßen in die kortikalen und juxtamedullären Areale. Eine sympathische Aktivierung erhöht die Freisetzung des Transmitters Noradrenalin an den Nervenenden und bewirkt renale Vasokonstriktion, erhöhte Renin-Sekretion, vermehrte Natrium- und Flüssigkeitsreabsorption und eine Abnahme von renalem Blutfluss und glomerulärer Filtrationsrate [9]. Renale Afferenzen werden durch mechanische oder chemische Noxen und durch Hypoxie bzw. ihre metabolischen Folgen aktiviert und erhöhen den zentralen Sympathikotonus. In verschiedenen Tiermodellen verzögert oder verhindert eine Denervation der renalen Afferenzen die Entwicklung einer Hypertonie. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz steigt der Sympathikotonus parallel mit der Abnahme der Nierenfunktion [10, 11]. Der Sympathikotonus von Patienten nach erfolgreicher Nierentransplantation (gute Transplantatfunktion) unterscheidet sich nicht signifikant von demjenigen von Dialysepatienten, somit ist die native, nicht funktionstüchtige Niere als Quelle des erhöhten Sympathikotonus anzusehen. Die Nephrektomie der nativen (nichtfunktionierenden) Niere reduziert bei diesen Patienten sowohl Sympathikotonus als auch Blutdruck [12]. Zusammenfassend spielt sowohl die efferente als auch die afferente sympathische Innervation der Nieren eine wichtige Rolle in der Blutdruckregulation. Interventionelle Behandlung der arteriellen Hypertonie: Technische Aspekte Einleitend sei kurz erwähnt, dass die chirurgische Sympathektomie in der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts eine gewisse Rolle in der Therapie der schweren Hypertonie gespielt hat und auch durchaus eine gute Blutdrucksenkung bewirkte [13], aufgrund inakzeptabler Nebenwirkungen mit dem Aufkommen wirksamer blutdrucksenkender Medikamente aber verlassen wurde. Neben der Barorezeptorstimulation [14], die derzeit in Österreich nicht breit angewendet wird, hat in den vergangenen Jahren die interventionelle renale Sympathikusdenervierung (RSD) zunehmend Verbreitung gefunden. Das Prinzip der Methode ist es, mittels Energieabgabe (meist Radiofrequenz, aber auch Ultraschall oder Kälte) an der Lumen- Intima-Grenze der Nierenarterien eine partielle Zerstörung der sympathischen Nervenfasern in der Adventitia zu erreichen. In Messungen des Norepinephrin-Spillovers konnte gezeigt werden, dass die renale Sympathikusaktivität durch die RSD nach 30 Tagen um % reduziert wird, die Ganzkörper-Sympathikusaktivität um 42 % [15]. Alternative Ablationsverfahren mittels Multielektroden, Ultraschall und Kälte (Kryo-Ablation) sind in klinischer Erprobung (Tab. 1). Praktische Durchführung Symplicity System (Medtronic, USA) Der Eingriff erfolgt wegen der Schmerzhaftigkeit während der Ablation in Sedoanalgesie. Nach Punktion der Arteria femoralis, Einlegen einer 6-French-Schleuse und körpergewichtsbezogener systemischer Antikoagulation ( E unfraktioniertes Heparin/kg Körpergewicht) wird mit speziellen Führungskathetern eine Nierenarterie sondiert. Nach einem initialen Angiogramm und Gabe von intraarteriellem Nitroglycerin als Vasodilatator wird der flexible und teilweise steuerbare Ablationskatheter unter Durchleuchtungskontrolle distal in die Nierenarterie vorgeschoben, wobei der Durchmesser der Nierenarterie zumindest 4 mm betragen sollte. Der Katheter ist mit einem Generator verbunden, der permanent Temperatur und Impedanz misst. An der Spitze des Katheters erfolgt die Energieabgabe für die Dauer von 2 Minuten, die zu einer lokalen Erwärmung der Gefäßwand auf C führt (im Lumen bewirkt die Spülung durch Blut eine Kühlung). Der Generator steuert die abgegebene Energiemenge durch spezielle Algorithmen anhand der Messwerte für Impedanz und Temperatur, der Untersucher kann nur den Beginn der Energieabgabe festlegen, die Energieabgabe aber auch jederzeit terminieren (ein wesentlicher Sicherheitsmechanismus). Nach der Energieabgabe wird der Katheter um zumindest 5 mm zurückgezogen und rotiert, um in jeder Nierenarterie 4 6 Ablationspunkte zu setzen, die in etwa spiralig angeordnet sein sollen (abwechselnd superior-inferior, wenn möglich auch anterior-posterior), wobei die Abgabestellen von Seitenästen, sichtbare Plaques und Areale mit erkennbarer Gefäßverkalkung ausgespart werden müssen. Die Phase der unmittelbaren Energieabgabe ist wie erwähnt schmerzhaft, meist muss die Analgosedierung kurzfristig intensiviert werden. Durch die Energieabgabe kann es zu kleineren oder größeren Wandunregelmäßigkeiten ( notches ) kommen, die üblicherweise nicht flusslimitierend sind, auch auf Vasodilatatoren nur unzureichend ansprechen und somit als fokale Ödeme gedeutet werden. Sie sind typischerweise in angiographischen Verlaufskontrollen nicht mehr nachweisbar. Am Ende Tabelle 1: Systeme zur renalen Sympathikusdenervierung mit CE-Zertifizierung System Energie Elektroden/ Design Patienten Max. Nachbeob- Blutdrucksenkung Blutdrucksenkung [Ref] Polarität (n) achtung nach 6 Monaten nach max. Nachbeobin mmhg achtung in mmhg Symplicity Radio- 1/unipolar Flexibel, Monate (n = 34) 32/ 12 (n = 49) 33/ 16 (n = 34) [16 18] frequenz Einfachspitze EnligHTN Radio- 4/unipolar Korb Monate (n = 45) 26/ 10 (n = 45) 27/ 11 (n = 45) [19, 20] frequenz Vessix V2 Radio- 4 8/bipolar Elektroden 10 1 Monat (n = 7) 30/ 10 (n = 7) [21] frequenz auf Ballon OneShot Radio- 1/unipolar Spiralelektrode 9 12 Monate (n = 6) 34/ 13 (n = 8) 31/ 10 (n = 6) [22] frequenz auf Ballon Paradise Ultraschall 1/Transducer Flüssigkeits Monate (n = 3) 32/ 17 (n = 11) 25/ 13 (n = 3) [23] gefüllter Ballon J HYPERTON 2013; 17 (3) 111

5 der Prozedur wird ein Kontrollangiogramm angefertigt und die gesamte Prozedur in der anderen Nierenarterie wiederholt. Die Dauer des beidseitigen Eingriffs beträgt etwa Minuten. Beachtenswert ist, dass beinahe alle Patienten nach dem Aufwachen völlig schmerzfrei sind. Als Begleittherapie wird meist eine Thrombozytenaggregationshemmung mit 100 mg ASS durchgeführt, entweder zeitlich befristet für 4 Wochen [16] oder bei gegebenen Zusatzindikationen auch unbefristet. Akute Komplikationen Bislang sind keine ernsten Komplikationen der RSD bekannt. Es kann bei der Intubation des Nierenarterienostiums mit dem Führungskatheter zu einer Dissektion kommen [16], wodurch eine Stentimplantation erforderlich wird. In einem Tiermodell (Schweine) wurde durch die RSD eine umschriebene transmurale Koagulationsnekrose der Nierenarterien induziert, die auch die in der Adventitia laufenden sympathischen Nerven erfasste [24]. Akut kam es zum Verlust des Endothels und zu lokalen Mikrothromben, nach 10 Tagen zur kompletten Re- Endothelialisierung. Die intrarenalen kleinen Arterien sowie die Nieren selbst blieben unverändert. In der ersten humanen Studie [25] wurden mittels optischer Kohärenztomographie vor allem Spasmen und Intimaödeme beobachtet. Selten fanden sich Mikrothromben und -dissektionen, wobei diese klinisch stumm verliefen. Während der Prozedur können selten Bradykardien auftreten [16, 26]. Nach der RSD wurden Leistenhämatome und selten Pseudoaneurysmen in der Leiste beobachtet. Etwa 2 % der Patienten klagten im weiteren Verlauf über kurzfristige Flankenschmerzen. Chronische Sicherheit In klinischen Studien ist es 2 zu einer Progression einer vorbestehenden Nierenarterienstenose gekommen, wobei sich deren Lokalisation von den Ablationspunkten unterschied [16, 17]. RSD-assoziierte Stenosen wurden bei seriellen bildgebenden Nachuntersuchungen bislang 2 [27, 28] beschrieben, beide wurden problemlos mit Stentimplantationen perkutan behandelt. Aneurysmen traten bislang nicht auf. Um späte Stenosen oder Strikturen zu vermeiden, wird die Ablation nicht zirkulär durchgeführt. Im Tierversuch (Schweine) wurde bei histologischer Aufarbeitung der Nierenarterien 6 Monate nach RSD eine Fibrose der Media und Adventitia von % der Zirkumferenz gefunden, die entsprechend lokalisierten Nerven wiesen ebenfalls einen fibrösen Umbau sowie eine Verdickung von Epi- und Perineurium auf. Die Intima zeigte nur eine minimale Verdickung ohne Inflammation. Gröbere Pathologien an Nierenarterien (Stenosen, Thrombosen) oder Nieren bestanden nicht [29]. In klinischen Studien fanden sich bisher keine Hinweise auf Elektrolytverschiebungen oder eine Schädigung der Nierenfunktion durch die RSD, d. h. die glomeruläre Filtrationsrate blieb stabil, sowohl kurz nach der Intervention [30] als auch im späteren Verlauf [31]. Es traten auch keine Orthostasesymptome auf, die eine Hauptnebenwirkung der chirurgischen Sympathektomie darstellten. Neben dem Vorreitersystem Symplicity sind derzeit > 20 Firmen mit der Entwicklung neuer Systeme zur RSD beschäftigt, einige wurden auf Hypertonie- und Interventionskongressen bereits vorgestellt: Es gibt Systeme mit mehreren, auf einem Ballon (Vessix renal denervation balloon catheter, Vessix Vascular, USA) oder einem Körbchen (EnligHTN, St Jude, USA) montierten Elektroden und Systeme, die Ultraschallenergie (Paradise, ReCor Medical; Tivus, Cardiosonic) oder Kälte verwenden. Auch völlig andere therapeutische Prinzipien, z. B. die chemische Denervierung, sind zumindest im Tierversuch in Erprobung [32]. Erste klinische Daten zu den derzeit CE-zertifizierten Systemen zeigt Tabelle 1. Interventionelle Behandlung der resistenten Hypertonie: Ergebnisse hinsichtlich Blutdrucksenkung In der Proof-of-concept-Studie Symplicity HTN-1 [16] wurden 45 Patienten mit resistenter Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck 160 mmhg unter 3 Antihypertensiva) mittels RSD (Symplicity-System) behandelt. Der Praxisblutdruck betrug initial 177/101 mmhg und sank sukzessive ab, nach 1 Jahr um 27/17 mmhg. Bei 6 der 45 Patienten betrug der Abfall des SBP < 10 mmhg ( Non-Responder ). Die Patienten nahmen initial im Durchschnitt 4,7 Antihypertensiva ein, dies blieb wie vorgesehen während des Follow-up unverändert. Die Blutdrucksenkung bleibt auch nach 2 Jahren anhaltend. In einer Folgepublikation wurden 153 Patienten (unter ihnen die 45 Patienten der ersten Studie) mittels RSD behandelt [33] und bis zu 2 Jahre nachbeobachtet. Die Einschlusskriterien waren gleich, der Praxisblutdruck initial 176/98 mmhg. Es kam zu einer stetigen Absenkung des Praxisblutdrucks über die gesamte Beobachtungsdauer, das Maximum nach 2 Jahren mit 32/ 14 mmhg. Die Zahl an eingenommenen Antihypertensiva lag initial bei 5,0 und am Ende des Follow-up bei 5,0. Acht Prozent der Patienten waren Non-Responder (SBP-Abfall < 10 mmhg). Mittlerweile wurden am Jahreskongress des American College of Cardiology 2012 in Chicago von Sobotka auch schon 3-Jahres-Follow-up-Daten dieser Patienten vorgestellt: Die Blutdruckabsenkung nach 36 Monaten beträgt 33/19 mmhg, alle Patienten zeigen einen SBP-Abfall von zumindest 10 mmhg und > 90 % der Patienten zeigen eine SBP (Praxismessung) von < 140 oder mmhg. In der randomisierten Symplicity-HTN-2-Studie [17] wurden 52 Patienten mit resistenter Hypertonie (Praxis-SBP 160 mmhg bzw. 150 mmhg bei Diabetes unter 3 Antihypertensiva) mittels RSD (Symplicity-System) plus medikamentöser Therapie behandelt und 54 mittels alleiniger Weiterführung der medikamentösen Therapie. Der initiale Blutdruck lag bei 178/96 mmhg (RSD-Gruppe) und bei 178/97 mmhg (Kontrollgruppe). Nach 6 Monaten (primärer Studienendpunkt) kam es in der RSD-Gruppe zu einer Praxisblutdrucksenkung von 32/12 mmhg, in der Kontrollgruppe nahm der Blutdruck um 1/0 mmhg zu. Eine Reduktion des Praxis-SBP um mindestens 10 mmhg fand sich in 84 % der RSD-Patienten und in 35 % der Kontrollpatienten. In Subgruppen wurden auch Blutdruck-Selbstmessungen und 24- Stunden ambulantes Blutdruckmonitoring (ABDM) durchgeführt. In der RSD-Gruppe kam es beim Selbstmonitoring (32 Patienten) zu einer Reduktion um 20/12 mmhg, im ABDM (20 Patienten) um 11/7 mmhg, die Patienten in der Kontrollgruppe zeigten keine signifikanten Blutdruckänderungen mit beiden Messverfahren. Die primär der Kontrollgruppe zugeordneten Patienten wurden bei weiterhin bestehendem SBP > 160 mmhg entsprechend dem Protokoll nach 6 Monaten ebenfalls einer RSD zugeführt, die Ergebnisse nach weiteren 6 Monaten wurden mittlerweile von Esler am Jahreskongress 112 J HYPERTON 2013; 17 (3)

6 des American College of Cardiology 2012 in Chicago präsentiert: Auch bei diesen Patienten konnte eine deutliche Blutdrucksenkung (24/8 mmhg) erreicht werden. In einem großen Register von mit dem Symplicity-System behandelten Patienten (n > 250) war die Blutdrucksenkung abhängig vom Ausgangsblutdruck: Sie betrug nach 6 Monaten bei einem systolischen Ausgangsblutdruck > 140 mmhg 15/8 mmhg, bei einem systolischen Ausgangsblutdruck > 160 mmhg 18/9 mmhg und bei einem systolischen Ausgangsblutdruck > 180 mmhg 30/16 mmhg [34]. Dies gilt auch für das Langzeit- Blutdruckmonitoring: Die Reduktion des Blutdrucks nach 6 Monaten im 24-Stunden-Monitoring betrug bei einem systolischen Ausgangsblutdruck > 140 mmhg 11/4 mmhg, bei einem systolischen Ausgangsblutdruck > 160 mmhg 11/4 mmhg und bei einem systolischen Ausgangsblutdruck > 180 mmhg 19/11 mmhg [34]. In den beiden Studien war die Weiterführung der bestehenden antihypertensiven Medikation im Protokoll empfohlen und wurde vom Großteil der Patienten auch durchgeführt. Änderungen umfassten eine Steigerung der Antihypertensiva in 9/41 Patienten sowie eine Reduktion der Antihypertensiva in 4/41 Patienten in Symplicity HTN-1 [16] und eine Steigerung der Antihypertensiva in 4/49 Patienten sowie eine Reduktion der Antihypertensiva in 10/49 Patienten in Symplicity HTN-2 [17]. Interventionelle Behandlung der resistenten Hypertonie: Einschlusskriterien und Patientencharakteristika der klinischen Studien Neben dem Praxisblutdruck ( 160 mmhg systolisch bzw. 150 mmhg systolisch bei Typ-2-Diabetikern) war für die Symplicity-HTN-Studien die (dokumentierte) Einnahme von 3 antihypertensiven Medikamenten gefordert. Die tatsächlichen Blutdrücke lagen aber wesentlich höher (178/97 mmhg in Symplicity HTN-2), auch wurden mehr Antihypertensiva (5,2 in Symplicity HTN-2) eingenommen. Weiters müssen anatomische Voraussetzungen gegeben sein: Keine signifikanten Nierenarterienstenosen, für das Symplicity-System Durchmesser der Nierenarterie > 4 mm, Länge > 20 mm, keine früheren Interventionen an den Nierenarterien, nur eine Hauptarterie. Wesentliche Ausschlusskriterien waren Alter < 18 oder > 85 Jahre (mittleres Alter in Symplicity HTN-2: 58 Jahre), GFR < 45 ml/min./1,73 m 2, Schwangerschaft, Typ-1- Diabetes, stenosierende Klappenvitien sowie akute Koronarsyndrome oder zerebrovaskuläre Ereignisse in den vergangenen 6 Monaten. Renale Sympathikusdenervierung: Potenzielle zukünftige klinische Einsatzgebiete Obwohl dieses Verfahren prinzipiell für die Behandlung der arteriellen Hypertonie entwickelt wurde, erhofft man sich therapeutische Synergien für Erkrankungen der Niere, des Stoffwechsels oder des Herzens. Die Datenlage auf diesen Gebieten ist vielversprechend, jedoch noch zu gering, um derzeit einen klinischen Einsatz ohne bestehende therapierefraktäre Hypertonie zu rechtfertigen. Effekte der RSD auf den Glukosestoffwechsel Zwischen Sympathikusüberaktivität, arterieller Hypertonie und gestörter Glukosestoffwechsellage besteht ein enger pathophysiologischer Zusammenhang und häufig eine bidirektionale Aggravierung beider Erkrankungen [35]. Eine Pilotstudie konnte an einem kleinen Kollektiv neben suffizienter Blutdrucksenkung zeigen, dass nach renaler Denervation Nüchternglukose, Insulin- und C-Peptidkonzentrationen deutlich reduziert werden und damit eine Steigerung der Insulinsensitivität erreicht werden konnte [36]. In einem zweiten kleinen Kollektiv konnten durch die RSD der HbA 1c - Wert und der 2-Stunden-Blutzuckerwert beim oralen Glukosetoleranztest signifikant reduziert werden [37]. RSD bei chronischer Niereninsuffizienz Therapieresistente Hypertonie wird häufig bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz in den Stadien III V angetroffen. Aufgrund des vonseiten des Ablationsverfahrens definierten Ausschlusskriteriums für eine renale Denervation bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate < 45 ml/min./ 1,73 m 2 in bisherigen größeren Studien gab es bis vor Kurzem keine Daten hierzu. Einerseits wird zur erfolgreichen Durchführung ein ausreichender renaler Blutfluss (Kühleffekt) benötigt, der bei eingeschränkter Nierenfunktion zum Teil nicht gegeben ist. Andererseits besteht in den meisten Zentren nur die Möglichkeit, mit herkömmlichem und damit potenziell nephrotoxischem Kontrastmittel zu arbeiten. In einer rezenten Arbeit konnte gezeigt werden, dass bei 15 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz KDOQI 3 4 (mittlere GFR 31 ml/min./1,73 m 2 ) die Nierenfunktion durch eine RSD nicht verschlechtert wurde und eine Blutdrucksenkung von 33/19 mmhg nach 12 Monaten erreicht werden konnte. Die stabile Nierenfunktion periinterventionell war unabhängig davon, ob herkömmliches Kontrastmittel oder Kohlendioxid-basiertes Kontrastmittel (bei 6 Patienten) verwendet wurde [38]. Eine Bestätigung dieser Ergebnisse durch weitere Studien würde einem großen Patientengut eine vielversprechende Therapieoption eröffnen. Insbesondere wäre auch eine deutlich weniger invasive Alternative zur Nephrektomie bei Dialyse- oder Nierentransplantationspatienten gegeben, die unter therapieresistenter Hypertonie vor allem aufgrund der verbliebenen Schrumpfnieren leiden. Derzeit stehen aber nur Fallberichte hinsichtlich eines erfolgreichen Einsatzes der RSD zur Blutdrucksenkung bei Dialysepatienten zur Verfügung [39]. Bedeutsam ist, dass es nach RSD zu einer Verminderung der Makro- und Mikroalbuminurie und somit zu einer Verbesserung eines typischen hypertensiven Endorganschadens kommen kann [31]. RSD bei sekundärer Hypertonie Bei den meisten Ursachen einer sekundären Hypertonie ist mit keiner Besserung der Erkrankung durch eine renale Denervation zu rechnen. Insbesondere bei Patienten mit hormonellen Dysregulationen der Nebennieren ist eine RSD nicht sinnvoll. Als Ausnahme zeigt sich jedoch möglicherweise das obstruktive Schlafapnoe-Syndrom (OSAS). Inwieweit die Sympathikusaktivität Folge oder Ursache eines OSAS sein kann, ist hierbei nicht gänzlich geklärt. In einer Studie an 10 Patienten mit OSAS und Hypertonie konnte gezeigt werden, dass es nicht nur zu einer Blutdrucksenkung kam, sondern auch die Schlafapnoe-Phasen signifikant seltener vorkamen [37]. Zumindest im Tierversuch konnte auch gezeigt werden, dass RSD die postapnoischen Blutdruckanstiege und das Auftreten von Vorhofflimmern bei OSAS vermindern könnte [40]. J HYPERTON 2013; 17 (3) 113

7 RSD bei kardialen Erkrankungen Die Linksherzhypertrophie ist der klassische kardiale Endorganschaden bei Hypertonie und ein unabhängiger prognostischer Faktor, wobei auch hier die sympathische Überaktivierung eine wichtige Rolle spielen dürfte [41]. An einer relativ großen Gruppe von Patienten (n = 46) mit therapierefraktärer Hypertonie konnte gezeigt werden, dass es 6 Monate nach einer RSD neben einer signifikanten Blutdrucksenkung zu einer signifikanten Reduktion der linksventrikulären Masse kommt [42]. Damit einher ging auch eine Verbesserung der diastolischen und der systolischen (bei initial normaler EF) Herzfunktion, wobei sowohl die Reduktion der Linksherzhypertrophie als auch die Verbesserung der Diastolenfunktion am ausgeprägtesten bei den Patienten mit der größten Blutdrucksenkung waren, aber auch bei Patienten ohne relevanten Blutdruckabfall erkennbar waren. Dies würde eine neue suffiziente Therapieoption für Patienten mit hypertensiver Herzerkrankung bedeuten [43]. Ebenso kommt es durch die RSD zu einer deutlichen Verbesserung der Gefäßsteifigkeit [44, 45] und der Pulswellenreflexionen [46], die ja enge Zusammenhänge besonders mit der diastolischen Herzinsuffizienz ( heart failure with preserved ejection fraction ) aufweisen [47]. Auch die systolische Herzinsuffizienz ist eine Erkrankung, die durch eine erhöhte Sympathikusaktivierung gekennzeichnet ist [48], wobei auch hier ein Zusammenhang zwischen Höhe des Sympathikotonus und Prognose besteht [49]. Der Einsatz der RSD bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz wurde in einer ersten Pilotstudie [50] überprüft: Bei 7 normotensiven Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz kam es nach der RSD zu einer Zunahme der Leistungsfähigkeit (6-Minuten-Gehtest), Nebenwirkungen hinsichtlich Hypotonien oder Verschlechterung der Nierenfunktion traten nicht auf. Bei Patienten mit Vorhofflimmern, die einer Pulmonalvenenablation unterzogen wurden, trat die Arrhythmie in der Folge seltener auf, wenn zugleich eine RSD durchgeführt worden war [51]. Hinsichtlich schwerer Arrhythmien konnte zumindest in 2 Fällen eine deutliche Besserung beim elektrischen Sturm erreicht werden [52]. Offene Fragen Kann man auch durch einseitige RSD eine deutliche Blutdrucksenkung erreichen? Während die RSD in der Anfangsphase aufgrund des damals noch unbekannten Sicherheitsprofils immer zunächst einseitig durchgeführt wurde (die zweite Nierenarterie wurde nach 1 Monat behandelt [16]), ist es heute Standard, die Ablation an beiden Nierenarterien in einer Sitzung durchzuführen. Falls dies aufgrund der Anatomie auf einer Seite nicht möglich ist, besteht die Möglichkeit, die RSD nur einseitig durchzuführen. Während derzeit keine publizierten Daten mit größeren Patientenzahlen zu dieser Frage vorliegen, suggerieren zumindest Fallberichte [53], dass dies durchaus zu einer Blutdrucksenkung führen kann. Ist eine RSD bei Patienten mit maskierter Hypertonie sinnvoll? Wenn man den Praxisblutdruck (mit Bestätigung durch das 24-Stunden-Blutdruck-Monitoring) der Entscheidung für eine RSD zugrunde legt, kommt die RSD für Patienten mit maskierter Hypertonie definitionsgemäß (normaler Praxisblutdruck, erhöhter Blutdruck im 24-Stunden-Monitoring) nicht in Betracht. Diese Patienten weisen aber ein deutlich erhöhtes kardiovaskuläres Risiko auf [54], sodass im Einzelfall trotz fehlender Studien durchaus eine Entscheidung aufgrund des 24-Stunden-Blutdrucks getroffen werden könnte. Patienten mit multiplen Medikamentenunverträglichkeiten Obwohl moderne Antihypertensiva üblicherweise gut vertragen werden, treten bei manchen Patienten inakzeptable Nebenwirkungen auf. Dies kann häufig durch Dosisreduktionen (z. B. auf die halbe Standarddosis) vermieden werden [55], manchmal auch durch Aufteilen in mehrere Einzeldosen. Falls sich auch durch multiple Umstellungen der Medikation kein effektives und verträgliches Regime finden lässt, könnte im Sinne einer Einzelfallentscheidung bei entsprechend aufgeklärtem Patienten eine RSD diskutiert werden. Es existieren allerdings noch keine Daten in dieser Patientenpopulation. Vorgehen bei gleichzeitiger Nierenarterienstenose In Studien war die renovaskuläre Hypertonie ein Ausschlussgrund für eine RSD. Nach Maßgabe der hämodynamischen Relevanz kann eine Revaskularisierung erwogen werden, wobei nach Stentimplantation eine RSD nur noch distal des Stents durchführbar ist (mögliche Ausnahme: RSD mittels Ultraschall). Mehrfach wurde bei Interventionskongressen eine Hybridprozedur (Nierenarterien-PTA, dann RSD und zum Schluss Stentimplantation) vorgezeigt, diese kann sich aber derzeit auf keine publizierte Evidenz stützen und bleibt allenfalls eine mit dem Patienten zu besprechende Einzelfallentscheidung. Ist eine Wiederholung der RSD bei Non-Respondern sinnvoll? Wiewohl dies in Analogie zur Katheterablation bei Vorhofflimmern denkbar erscheint, fehlt dazu im Moment jegliche Erfahrung. Einsatzgebiete der RSD 2013 in Österreich: Zusammenfassung und Empfehlungen Patientenauswahl Die RSD ist ein neuartiges interventionelles Verfahren, für das in mehreren Studien eine erfolgreiche deutliche Senkung des Praxisblutdrucks bei therapieresistenter Hypertonie belegt werden konnte. Ein günstiger Effekt auf hypertensive Endorganschäden ist mittlerweile zumindest hinsichtlich des Herzens ebenfalls bewiesen. Aufgrund der erst kurzen Nachbeobachtungsdauer stehen aber noch keine Daten zur Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse oder gar der Mortalität zur Verfügung. Die in den Studien behandelten Patienten waren allerdings Hochrisikopatienten mit einem > 10%igen Risiko, innerhalb von 10 Jahren an kardiovaskulären Erkrankungen zu versterben, sodass eine relevante Blutdrucksenkung ein höchst relevantes therapeutisches Ziel darstellt. Das Fehlen 114 J HYPERTON 2013; 17 (3)

8 Tabelle 2: Patientenselektion zur renalen Sympathikusdenervierung Praxisblutdruck > 160 mmhg systolisch (> 150 mmhg systolisch beim Diabetiker) Erhöhte Blutdruckwerte im ambulanten Blutdruckmonitoring 24-Stunden-Durchschnitt > 145/90 mmhg Tagesdurchschnitt > 150/95 mmhg Nächtlicher Durchschnitt > 140/85 mmhg Optimierte medikamentöse Therapie ( 3 adäquat dosierte, synergistisch wirkende Antihypertensiva) Ausschluss einer Pseudoresistenz Ausschluss einer behandelbaren sekundären Hypertonie Optimierung der Komedikation Optimierung der Lebensstilfaktoren Faktoren, die eine Entscheidung zur RSD begünstigen: (Prä-) Diabetische Stoffwechsellage Linksherzhypertrophie Diastolische Dysfunktion Herzinsuffizienz Chronische Niereninsuffizienz (GFR > 45 ml/min./1,73 m 2 ) Obstruktives Schlafapnoe-Syndrom Hohes kurz- oder mittelfristiges kardiovaskuläres Risiko Tabelle 3: Kontraindikationen zur renalen Sympathikusdenervierung Kontraindikationen für RSD Sekundäre Hypertonie Ungünstige Anatomie der Nierenarterien Ausgeprägte atherosklerotische Veränderungen Signifikante Nierenarterienstenose Frühere Stentimplantation Systemspezifisch für Symplicity: Durchmesser < 4 mm, Länge < 20 mm, gedoppelte Nierenarterien, große akzessorische Nierenarterien Instabile klinische Situation Schwangerschaft Alter < 18 Jahre oder > 85 Jahre Unzureichende Datenlage für RSD Glomeruläre Filtrationsrate < 45 ml/min./1,73 m 2 Einzelniere von ernsthaften periinterventionellen Komplikationen ist ein weiterer wesentlicher Punkt, der für eine breitere Anwendung der RSD spricht. Auf der anderen Seite gibt es auch keine Langzeitdaten zur Sicherheit der Methode, wenngleich die vorhandenen tierexperimentellen Ergebnisse derzeit keinen Anlass zur Sorge geben. Eine RSD kann und sollte Patienten angeboten werden, deren systolischer Praxisblutdruck trotz optimierter nichtmedikamentöser und medikamentöser Therapie ( 3 synergistisch wirkende Antihypertensiva) > 160 mmhg (Diabetiker: > 150 mmhg) liegt (Tab. 2). Im Vorfeld müssen eine Pseudoresistenz, ein Praxishochdruck und kurativ behandelbare sekundäre Hypertonieformen ausgeschlossen sein, weiters korrigierbare ungünstige Lebensstilfaktoren sowie Komedikationen korrigiert worden sein. Insbesondere ein ambulantes 24- Stunden-Blutdruck-Monitoring, durchgeführt nach den Empfehlungen der Österreichischen Gesellschaft für Hypertensiologie [56], ist erforderlich. Dies beinhaltet die Verwendung von validierten Geräten sowie die Programmierung von 15-Minuten-Intervallen am Tag und 30-Minuten-Intervallen während der Nachtstunden. Dabei ist für die Empfehlung zur RSD erforderlich, dass neben dem Kriterium des deutlich erhöhten Praxisblutdrucks (s. o.) zumindest eines der folgenden Kriterien erfüllt ist: mittlerer 24-h-RR > 145/90 mmhg, mittlerer Tages-RR > 150/95 mmhg, mittlerer Nacht-RR > 140/85 mmhg (beim Diabetiker gelten um 10 mmhg niedrigere Grenzwerte). Diese Werte errechnen sich aus den Daten einer australischen Untersuchung mit Vergleichsmessungen zwischen Praxismessung und ABDM bei 8575 Patienten [57]. Das Vorliegen von Kofaktoren, die durch eine RSD sicher oder wahrscheinlich günstig beeinflusst werden (prädiabetische oder diabetische Stoffwechsellage, Linksherzhypertrophie, diastolische Dysfunktion, Herzinsuffizienz, obstruktives Schlafapnoe- Syndrom, chronische Niereninsuffizienz), kann durchaus in die Entscheidungsfindung einfließen, ebenso ein hohes kurz- oder mittelfristiges kardiovaskuläres Risiko. Eine entsprechende Aufklärung der Patienten ist wie vor jeder interventionellen Behandlung selbstverständlich, wobei neben den erwarteten positiven Effekten auch die fehlenden Langzeitdaten angesprochen werden müssen. Weiters muss klargemacht werden, dass eine RSD mit dem Ziel einer Reduktion der medikamentösen Therapie im Hinblick auf die Datenlage derzeit nicht sinnvoll ist. Kontraindikationen (Tab. 3) umfassen eine ungeeignete Nierenarterienanatomie (ausgeprägte atherosklerotische Veränderungen; signifikante Stenosen; in der Regel frühere Stentimplantation; beim Symplicity-System Fehlen einer großkalibrierten Hauptarterie mit einem Durchmesser von 4 mm und einer Länge von 20 mm), Alter < 18 Jahre oder > 85 Jahre, Schwangerschaft, sowie instabile klinische Situationen (die RSD ist eine elektive Intervention, die auch nur zu einer langsamen Blutdrucksenkung im Verlauf etlicher Wochen führt). Zudem kann noch keine generelle Empfehlung bei höhergradig eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 45 ml/ Min./1,73 m 2 ) oder Einzelniere gegeben werden. Zentrumsauswahl Die präinterventionellen Abklärungen hinsichtlich resistenter Hypertonie und die nötige Nachbetreuung der Patienten (nicht zuletzt muss die Compliance mit der Medikation erhalten bleiben, da der therapeutische Erfolg ansonsten gefährdet ist) machen eine ausreichende Expertise im Management komplexer Hypertoniepatienten erforderlich. Idealerweise sollte diese dokumentiert sein (Center of Excellence der European Society of Hypertension, European Hypertension Specialist, Hochdruckdiplom der Österreichischen Gesellschaft für Hypertensiologie) [9, 26, 55]. Eine enge Zusammenarbeit zwischen Interventionszentrum und dem niedergelassenen Bereich ist ebenfalls unumgänglich. Die Intervention selbst sollte wie üblich von erfahrenen, interventionell tätigen Ärzten durchgeführt werden, wobei eine sichere Analgosedierung sowie das Management von potenziellen Komplikationen im durchführenden Zentrum sichergestellt sein müssen. Wie auch international üblich [9, 26, 55], ist eine Beteiligung am nationalen RSD-Register (TREND-Register; Zugang über obligat, um Langzeitdaten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit der Methode zu gewinnen. J HYPERTON 2013; 17 (3) 115

9 Interessenkonflikt TW, MCB, CK und TL haben Vortragshonorare und Reiseunterstützungen für Kongresse von Medtronic erhalten. UCH: Forschungsunterstützung von Medtronic und Vessix sowie Vortrags- und Beratungshonorare von Medtronic. RZ, BW, KH, HB, PG und JH haben keine Interessenkonflikte mit Relevanz zum Thema der Publikation. Literatur: 1. Esler M. The 2009 Carl Ludwig Lecture: Pathophysiology of the human sympathetic nervous system in cardiovascular diseases: the transition from mechanisms to medical management. J Appl Physiol 2010; 108: Schlaich MP, Lambert E, Kaye DM, et al. Sympathetic augmentation in hypertension: role of nerve firing, norepinephrine reuptake, and angiotensin neuromodulation. Hypertension 2004; 43: Esler M. Looking at the sympathetic nervous system as a primary source. In: Zanchetti A, Robertson JIS, Birkenhager WH (eds). Handbook of Hypertension. Elsevier, Amsterdam, 2004; Grassi G, Seravalle G, Colombo M, et al. 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10 P.b.b. 02Z031105M, Verlagsort: 3003 Gablitz, Mozartgasse 10 Preis: EUR 10, P. b. b. 0 2 Z M, V e r l a g s o r t : G a b l i t z, M o z a r t g a s s e 1 0 P r e i s : E U R 1 0, P.b.b. 04Z035850M, Verlagsort: 3003 Gablitz, Mozartgasse 10 Preis: EUR 10, Mitteilungen aus der Redaktion Die meistgelesenen Artikel Kardiologie 24. Jahrgang 2017, Nummer 7 8, ISSN Journal für Austrian Journal of Cardiology Österreichische Zeitschrift für Herz-Kreislauferkrankungen ThemenschwerpunkT Familiäre hypercholesterinämie Familiäre Hypercholesterinämie Epidemiologie, Diagnostik und Therapie K. A. Krychtiuk, W. S. Speidl rubriken FHchol Austria: Patientenorganisation für Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie oder verwandten genetisch bedingten Stoffwechselstörungen G. Hanauer-Mader Fass dir ein Herz : Österreichweites Registerund Screeningprojekt für Familiäre Hypercholesterinämie H. Dieplinger, G. Hanauer-Mader Echo Kongressbericht Buchbesprechung Für Sie gelesen Pharma-News Journal für Kardiologie Member of the ESC-Editor s Club Member of the Offizielles Organ des Österreichischen Herzfonds Indexed in EMBASE/Excerpta Medica/SCOPUS Krause & Pachernegg GmbH. VERLAG für MEDIZIN und WIRTSCHAFT. A-3003 Gablitz 14. Jahrgang 2017, Nummer 3, ISSN Zeitschrift für Gefäßmedizin Bildgebende Diagnostik Gefäßbiologie Gefäßchirurgie Hämostaseologie Konservative und endovaskuläre Therapie Lymphologie Neurologie Phlebologie Zeitschrift für Gefäßmedizin Das postthrombotische Syndrom E. Singer RubRiken Fallbericht: Ultraschall-geführte, kontrastmittelfreie, perkutane transluminale Angioplastie C. Jacke, J. Arjumand 49. Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Gefäßchirurgie ÖGG Oktober 2017, Congress Wolfgangsee Abstracts News-Screen Pharma-News Offizielles Organ des Österreichischen Verbandes für Gefäßmedizin Offizielles Organ der Österreichischen Gesellschaft für Internistische Angiologie (ÖGIA) Member of the Indexed in EMBASE/COMPENDEX/GEOBASE/SCOPUS Krause & Pachernegg GmbH. VERLAG für MEDIZIN und WIRTSCHAFT. A-3003 Gablitz Hypertonie 21. Jahrgang 2017, Nummer 2, ISSN Journal für Austrian Journal of Hypertension Österreichische Zeitschrift für Hochdruckerkrankungen Adhärenz bei Hypertonie L. Unger-Hunt, R. Dörflinger RUbRIkeN Kurzbericht: Weltweite Tendenzen im Blutdruck zwischen 1975 und 2015: Eine gepoolte Analyse bevölkerungsbasierter Studien (darunter die Vorarlberger Health Montitoring and Prevention Program- [VHM & PP-] Kohorte) G. Nagel, b. Föger, H. Ulmer, H. Concin Gemeinsame Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Hypertensiologie & der Österreichischen Gesellschaft für Nephrologie, 28. bis 30. September 2017, Villach Abstracts von Vorträgen und Postern European Society of Hypertension Scientific Newsletter: Hypertension and Stroke Subtypes: A causative role or simple association? Hypertension News-Screen Pharma-News Medizintechnik Journal für Hypertonie Offizielles Organ der Österreichischen Gesellschaft für Hypertensiologie Österreichische Gesellschaft für Hypertensiologie Indexed in EMBASE/Scopus Member of the Krause & Pachernegg GmbH. VERLAG für MEDIZIN und WIRTSCHAFT. A-3003 Gablitz