Hämolytisch-urämisches Syndrom

Hämolytisch-urämisches Syndrom Franz Schaefer* Sektion f ur Pädiatrische Nephrologie, Universitätsklinikum Heidelberg, Zentrum f ur Kinder- und Jugendmedizin, Heidelberg, Deutschland Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) ist als Trias von hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie und akuter Niereninsuffizienz definiert. Das HUS ist die häufigste Ursache des kindlichen akuten Nierenversagens jenseits der Neugeborenenperiode; die jährliche Inzidenz beträgt ca. 3 Fälle pro 100.000 Kinder unter 5 Jahren. Man unterscheidet eine typische und eine atypische Form der Erkrankung. Das klassische HUS macht 90 % der HUS-Fälle aus; es tritt uberwiegend bei Kindern unter 5 Jahren im Anschluss an eine Darminfektion (Diarrhö) auf (D + -Form). Die atypische HUS-Variante kann in jedem Lebensalter auftreten und beginnt meist schleichend ohne gastrointestinale Prodromalerkrankung (D -Form). Dem atypischen HUS liegen zumeist genetische oder erworbene Anomalien des alternativen Komplementwegs zugrunde. 1 Klassisches (diarrhö-positives, shigatoxinassoziiertes) HUS Epidemiologie und Häufigkeit Die Symptomatik des klassischen HUS (D + ) beginnt ublicherweise 5 7 Tage nach Beginn einer meist hämorrhagischen Enterokolitis. Auslösende Erreger sind zumeist Shigatoxin produzierende E. Coli (STEC) oder Shigellen. Der in Deutschland häufigste STEC-Serotyp ist O157: H7; aber auch andere Serotypen verursachen immer wieder regionale Epidemien. Die humanpathogenen STEC sind Bestandteil der Darmflora von Rindern, Schafen, Ziegen, Pferden und H uhnern und werden meist uber ungen ugend gegartes Fleisch und rohe Milch aufgenommen. Transmissionen von Mensch zu Mensch sind beschrieben, jedoch sehr selten. Aus unbekannten Gr unden entwickeln nur 5 15 % der infizierten Enterokolitispatienten ein HUS. Das höchste relative Risiko besteht bei Kindern unter 5 Jahren; Erwachsene erkranken nur selten. F ur Deutschland und Österreich wurde eine jährliche Erkrankungsinzidenz von 0,7 1 pro 100.000 Kinder unter 15 Jahren und 1,5 1,9 pro 100.000 Kinder unter 5 Jahren ermittelt. Länder mit hohem Rindfleischkonsum wie Argentinien weisen eine bis zu 5-fach höhere Inzidenz auf. Pathogenese Oral aufgenommene Shigatoxin produzierende Bakterien zerstören die Darmschleimhaut. Shigatoxin gelangt dann vermutlich durch Bindung an Granulozyten in die Zirkulation und wird in die renalen Arteriolen und Glomeruluskapillaren transportiert, wo es an einen spezifischen Rezeptor (Gb3) auf Endothelzellen bindet, diese schädigt und eine lokale Gerinnungsreaktion auslöst. Die resultierende thrombotische Mikroangiopathie verursacht durch Thrombozytenverbrauch, mechanische Hämolyse, Verlegung der Glomeruli und ischämische Tubulusschädigung das klinische Bild des HUS (Abb. 1). Neben STEC können auch Endotoxine von Shigellen, Salmonellen, Yersinien, Campylobacter, Citrobacter und anderen Gastroenteritiserregern ein HUS auslösen. Klinische Symptome In der Akutphase können auch in anderen Organen mikroangopathische Läsionen auftreten. ZNS-Symptome (Krampfanfälle, Sehstörungen, Hemiparese) werden bei bis zu 25 % der *E-Mail: franz.schaefer@med.uni-heidelberg.de Seite 1 von 6

a Chronische, unkontrollierte Komplement- Aktivierung Endothel- Aktivierung Endotheliale Schwellung und Desintegration Thrombozyten -Verbrauch Mechanische Hämolyse Fragmentozyten Plättchen-Aktivierung Leukozyten-Aktivierung Plättchen- Aggregation Thromben Inflammation Okklusion Ischämie Hypoxie b c d Abb. 1 a Entstehung der thrombotischen Mikroangiopathie. b Obliterierende Thrombose einer intrarenalen Arteriole; c thrombosierte Glomeruluskapillaren bei HUS; d Fragmentozyten im Blutausstrich Patienten beobachtet und sind meist transient, obwohl in Einzelfällen schwere bis hin zu letalen Verläufen beobachtet wurden. In der Bildgebung finden sich typischerweise Ischämien der Basalganglien. Diagnose Die Verdachtsdiagnose wird durch die typische Anamnese und die Trias von hämolytischer Anämie (mit Erhöhung der Laktatdehydrogenase [LDH] und Haptoglobinerniedrigung), Thrombozytopenie und Niereninsuffizienz gestellt. Pathognomonisch f ur das HUS ist der Nachweis von sog. Fragmentozyten im peripheren Blutbild. Die Diagnose einer STEC-Infektion gelingt entweder direkt durch kulturellen Nachweis der Bakterien oder die Detektion von Shigatoxin mittels PCR oder serologisch durch den Anstieg STEC-spezifischer IgM- und IgG-Antikörper. Prognostisch relevant ist die initiale Leukozytose, nicht aber der Schweregrad von Anämie, Hämolyse oder Thrombozytopenie. Die Nierenbeteiligung reicht von einer leichten Hämaturie und Proteinurie bis hin zum oligoanurischen akuten Nierenversagen. Häufig besteht eine ausgeprägte arterielle Hypertonie. Therapie Die Therapie besteht weitestgehend in supportiven Maßnahmen. Wichtig ist der konsequente Ausgleich von Wasser- und Elektrolytverlusten zur Vermeidung einer zusätzlichen prärenalen Nierenschädigung. Eine Behandlung mit Antibiotika und motilitätshemmenden Substanzen f uhrt bei Enterokolitiden mit Shigatoxin bildenden Erregern potenziell zu verstärkter Toxinfreisetzung und ist daher allenfalls bei septischem Verlauf indiziert. Bei etwa 50 % aller Kinder mit STEC-HUS muss die Nierenfunktion mittels Hämo- oder Peritonealdialyse uberbr uckt werden. Antikoagulatorische und gefäßdilatierende Therapien (Heparin, Aspirin, Urokinase, Dipyridamol) sind bei der Erkrankung ebenso wenig wirksam wie immunsuppressive Therapien. Auch die Wirksamkeit von Seite 2 von 6

Tab. 1 Phänomenologische und ätiologische Klassifikation der verschiedenen HUS-Formen Klassisches HUS Atypisches HUS (idiopathisch) Sekundäres HUS Charakteristika Prädilektionsalter 2 5 Jahre Keine Alterspräferenz Keine Alterspräferenz Prodromal Enterokolitis Schleichender Beginn, meist ohne Auslösung durch Trigger GI-Symptomatik Vollständige Ausheilung Häufige Rezidive Keine Rezidive Progrediente Niereninsuffizienz Ätiologie Infektionen mit Shigatoxin produzierenden Bakterien: - E. coli, meist Serotyp 0157 - Shigella dysenteriae Typ 1 Mutationen in Komplementproteinen (ca. 60 %): - Faktor H - Faktor I - MCP - Faktor B -C3 - Thrombomodulin Faktor-H-Autoantikörper Invasive Infektionen mit Streptococcus pneumoniae Cobalamin-Synthese-Defekt Transplantation (Organe und Knochenmark) Calcineurin-Inhibitoren Maligne Tumoren Chemotherapie (Mitomycin), Ionisierende Strahlung HIV Influenza Autoimmunerkrankungen: SLE Schwangerschaft (Überlappung mit HELLP-Syndrom) Plasmapheresen ist nicht belegt. Neue Therapieansätze wie die Gabe von toxinneutralisierenden Antikörpern oder Gb3-Rezeptor-Analoga befinden sich derzeit in klinischer Erprobung. Prognose Die akute Mortalität des STEC-assoziierten HUS liegt um 5 % und ist zumeist auf extrarenale Komplikationen zur uckzuf uhren. Die Krankheitsaktivität klingt meist nach 1 3 Wochen spontan ab; die Nierenfunktion erholt sich in der Mehrzahl der Fälle vollständig. Eine chronische Niereninsuffizienz bleibt in der Regel nur bei Kindern zur uck, die länger als 4 Wochen dialysiert werden mussten. Viele Kinder behalten aber eine Proteinurie und/oder Hypertonie, die bei unzureichender Behandlung langfristig zu einem sekundären Nierenfunktionsverlust f uhren können. Als Risikofaktoren gelten Anurie uber 5 bzw. Oligurie uber 10 Tage und eine initiale Leukozytose >20,000/uL. Regelmäßige Nachbeobachtungen werden daher bei Kindern empfohlen, die 1 Jahr nach der akuten Erkrankung noch eine Proteinurie, Hypertonie, sonografisch hyperechogene Nieren oder eine eingeschränkte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) aufweisen. 2 Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom (ahus) Das ahus ist eine seltene Erkrankung mit einer Prävalenz von ca. 7 Fällen pro Mio. Kinder. Es tritt familiär und sporadisch auf und kann durch verschiedenste Umstände ausgelöst werden. Diese umfassen nichtenterische bakterielle und virale Infektionen, Medikamente sowie genetische, immunologische und metabolische Anomalien. Die wichtigste prädisponierende Ursache stellen angeborene und erworbene Defekte des alternativen Komplementwegs dar. Klinisch unterscheidet sich diese häufigste ahus-form vom klassischen HUS durch ein eher subakutes Auftreten, das Fehlen einer Altersprädilektion, eine höhere Inzidenz von extrarenalen Krankheitsmanifestationen und einen rezidivierenden Verlauf mit hohem Risiko einer progredienten Niereninsuffizienz (Tab. 1). Seite 3 von 6

Ätiologie und Pathogenese Pneumokokkenassoziiertes HUS Etwa 15 30 % der ahus-fälle treten im Rahmen von Infektionen mit Streptococcus pneumoniae auf (SPA-HUS). Der klinische Verlauf ist meist schwer mit respiratorischer Insuffizienz, Anurie und ZNS-Beteiligung. In der Regel sind j ungere Kinder betroffen. Die verursachenden Pneumokokkenstämme produzieren eine Neuraminidase, die zur Exposition des normalerweise verborgenen Thomsen-Friedenreich-T-Antigens auf Erythrozyten, Thrombozyten und Endothelzellen f uhrt. Präformierte IgM-Antikörper können dann an das Antigen binden, was zu Hämolyse, Endothelzellschädigung und Plättchenaggregation f uhrt. Der Ausgang der Erkrankung hängt von der Effizienz der antibiotischen Behandlung ab. Plasmapherese ist bei SPA-HUS kontraindiziert, da sie durch Zufuhr frischer Antikörper den Krankheitsprozess unterhält. HUS bei Komplementanomalien Anomalien von Komponenten des komplementregulierenden Systems stellen die häufigste Ursache des ahus dar. Zumeist liegen aktivierende Mutationen in Komplementgenen (Komponenten der C3-Konvertase: C3 und Faktor B) oder inaktivierende Mutationen in f ur Regulatorproteine kodierenden Genen vor (Faktor H, Faktor I, MCP und Thrombomodulin). Neben diesen genetischen Anomalien kann das Komplementsystem auch durch autoimmunologische Mechanismen (Faktor-H-Autoantikörper)gestört werden. Insgesamt finden sich bei bis zu 70 % der ahus- Patienten Anomalien im Komplementsystem. Die gestörte Inaktivierung der C3-Konvertase nach Elimination des auslösenden Agens (meist bakterielle oder virale Erreger) f uhrt zu einer persistierenden Aktivierung des alternativen Komplementwegs und Bildung von endotheliotoxischen terminalen C5-C9-Komplementkomplexen ( membrane attack complex ) (Abb. 2). Die Endothelschädigung in Arteriolen und Kapillaren f uhrt zum ahus. Die genetische Prädisposition erklärt den häufig rezidivier- Lektin-Weg Klassischer Weg Alternativer Weg Proximal Immunkomplex-Clearance Mikroben-Opsonisierung C3 C3 + H 2 O-konstitutiv aktiv Amplifikation Terminal Eculizumab C5 Endogene Inhibitoren (Faktor H, I, MCP, Thrombomodulin ) Extrazellulare Flüssigkeit Anaphylaxie Inflammation Thrombose C5a Potentes Anaphylatoxin Chemotaxis Pro-Inflammatorisch Leukozyten-Aktivierung Endothel-Aktivierung Thrombozyten-Aktivierung C5b-9 Membrane Attack Complex Cell-Lyse Pro-inflammatorisch Plättchen-Aktivierung Leukozyten-Aktivierung Endothel-Aktivierung Thrombozyten-Aktivierung Zell-Membrane Zell-Lyse Inflammation Thrombose Komplement- Protein Abb. 2 Schematische Darstellung der Komplementaktivierung. Bei atypischem HUS verhindern defekte Komplementregulatorproteine die Überaktivierung von C3-Konvertase und C5-abhängigen Effekten. Der monoklonale Antikörper Eculizumab blockiert C5 Seite 4 von 6

enden Verlauf der Erkrankung, die in jedem Lebensalter auftreten kann. Bei fast 50 % der betroffenen Patienten erfolgt die erste Krankheitsmanifestation erst im Erwachsenenalter. Auch finden sich innerhalb der betroffenen Familien gesunde Mutationsträger; offenbar erkranken nur 50 % aller Individuen mit Anomalien im Komplementsystem an ahus. Laborchemisch finden sich bei dieser Erkrankungsform häufig aber nicht immer erniedrigte C3- und erhöhte Konzentrationen des stabilen Metaboliten C3d im Serum. Beweisend ist der molekulargenetische Nachweis von Mutationen in Komplementgenen bzw. die Detektion von Fakor-H-Autoantikörpern. Von-Willebrand-Faktor-spaltende-Protease-Mangel (ADAMTS13-Mangel) Eine bei Kindern sehr seltene Differenzialdiagnose des ahus ist der ADAMTS13-Mangel. Diese Protease degradiert zirkulierende Von-Willebrand-Faktor(vWF)-Multimere. Die Akkumulation von großen vwf-multimeren f uhrt zu einer systemischen Plättchenaggregation und thrombotischen Mikroangiopathie. Das klinische Bild der Erkrankung ist die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura Moschkovitz (TTP). Bei dieser oft fulminant verlaufenden Erkrankung mit hoher Mortalität stehen extrarenale Manifestationen im Vordergrund; die Nierenfunktion ist zunächst oft nicht eingeschränkt. Diagnostisch beweisend ist eine ADAMTS13-Aktivität im Plasma unter 5 % der Norm. Bei Kindern f uhren Mutationen im ADAMT13 zu einer Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang. Ein vermutlich sehr viel häufigerer Krankheitsmechanismus ist die Entwicklung von Autoantikörpern gegen ADAMTS13, die in der Regel aber erst im Erwachsenenalter auftritt. Cobalamin-C-Synthase-Mangel Eine metabolische Ursache f ur das ahus stellt der Cobalamin-C (CblC)-Synthase-Mangel dar. Dieser seltene Stoffwechseldefekt f uhrt zu stark erhöhten endotheliotoxischen Homocysteinspiegeln im Plasma. Substitution von Vitamin B 12 senkt diehomocysteinspiegel in den nichttoxischen Bereich und sch utzt wirksam vor Erkrankungsrezidiven. Die Homocysteinmessung gehört daher obligat zur diagnostischen Evaluierung bei ahus. Therapie Zur Initialbehandlung des ahus hat sich der Plasmaaustausch (Plasmapherese) etabliert; in leichteren Fällen kommen auch Plasmainfusionen zur Anwendung. Das Ansprechen auf Plasmatherapie hängt vom zugrunde liegenden molekularen Pathomechanismus ab. Besonders wirksam ist die Plasmapherese bei autoantikörpervermittelten Formen (Faktor-H-, ADAMTS13-Antikörper). Die antikörpereliminierende Therapie muss von immunsuppressiven Maßnahmen zur Minimierung der Neusynthese begleitet werden (Steroide, Rituximab). Auch bei genetischen Komplementanomalien mit verminderter Synthese oder gestörter Funktion zirkulierender Komplementproteine (Faktor H, Faktor I, Faktor B, C3) ist der Plasmaaustausch vermutlich partiell wirksam, muss aber aufgrund des hohen Turnovers der Komplementproteine sehr intensiv durchgef uhrt werden und sch utzt meist nicht vor häufigen Rezidiven. Bei genetischen Anomalien membranständiger endothelialer Komplementproteine (MCP, Thrombomodulin) sowie beim CbC-Synthase-Mangel ist die Plasmapherese nicht wirksam, beim pneumokokkenassoziierten HUS kontraindiziert (s. oben). Seit Kurzem steht mit Eculizumab ein humanisierter monoklonaler C5-Antikörper zur Verf ugung, der hochwirksam und spezifisch die Aktivierung der distalen Komplementkaskade und Formation des zytotoxischen Membrane-Attack-Komplexes blockiert. Studien zeigen eine exzellente klinische Wirksamkeit von Eculizumab bei komplementvermitteltem ahus mit raschem Sistieren der Symptomatik, guter Erholung der Nierenfunktion selbst bei fortgeschrittenen und plasmaresistenten Fällen und anhaltender Krankheitsremission unter Erhaltungstherapie. Eculizumab wird somit zuk unftig die Therapie der ersten Wahl beim komplementvermittelten ahus darstellen. Seite 5 von 6

Prognose Die Prognose des ahus war bisher ung unstig: Registerstudien zeigten trotz Plasmatherapie einen letalen Ausgang oder ein Fortschreiten zur terminalen Niereninsuffizienz bei 30 % der Erstmanifestationen und bei 60 % der Patienten innerhalb eines Jahres nach Erstmanifestation. Insbesondere Patienten mit Mutationen in Faktor H, I, B oder C3 zeigten häufig rasch progrediente Verläufe. Dar uber hinaus lag das Risiko f ur Krankheitsrezidiv und Organverlust nach Nierentransplantation bei diesen Formen bei 50 90 %, so dass f ur viele Patienten eine Transplantation als kontraindiziert galt. Durch die Verf ugbarkeit von Eculizumab d urfte sich die Prognose der Erkrankung zuk unftig drastisch bessern; eine terminale Niereninsuffizienz wird vermutlich nur noch in seltenen, spät diagnostizierten Fällen eintreten. Literatur Bitzan M, Schaefer F, Reymond D (2010) Treatment of typical (enteropathic) hemolytic uremic syndrome. Semin Thromb Hemost 36:594 610 Malina M, Roumenina LT, Seeman T, Le Quintrec M, Dragon-Durey MA, Schaefer F, Fremeaux-Bacchi V (2012) Genetics of hemolytic uremic syndromes. Presse Med 41:e105 e114 Noris M, Remuzzi G (2009) Atypical hemolytic-uremic syndrome. New Engl J Med 361:1676 1687 Seite 6 von 6