Human-Albumin in der Intensivmedizin- und Sepsistherapie: Leitliniengerecht und mit Überlebensvorteil Bei einer Reihe intensivmedizinischer Indikationen wie starken Blutungen, schweren Verbrennungen oder Sepsis kann es zu einer Destabilisierung des Kreislaufs kommen, die man als Schock bezeichnet. Hierbei führt ein absoluter oder relativer Mangel an Blutvolumen (Hypovolämie) zu einem Sauerstoffdefizit in den Geweben, das unbehandelt in einem Multiorganversagen resultieren kann. Um dies zu verhindern, muss die fehlende Flüssigkeitsmenge rasch durch die intravenöse Gabe von Volumenersatzlösungen kompensiert werden, die den Blutdruck in den Gefäßen aufrecht erhalten. Hierzu stehen entweder Salzlösungen (Kristalloide) oder Lösungen mit wasserbindenden Makromolekülen (Kolloide) zur Verfügung, wobei Human-Albumin das einzige natürliche Kolloid neben mehreren synthetischen (Hydroxyethylstärke, Dextran, Gelatine) ist. Gegenwärtig ist nicht gesichert, ob der Einsatz von Kristalloiden oder Kolloiden zur perioperativen Volumenersatztherapie in den verschiedenen Indikationen einen klinisch relevanten Unterschied bewirkt. Eine Ausnahme stellt die Behandlung der Hypovolämie bei schwerer Sepsis/septischem Schock dar, für die Human-Albumin aufgrund vorteilhafter Studienergebnisse als einziges Kolloid empfohlen wird. 1,2 Auch bei einer Hypoalbuminämie, wie sie bei kritisch kranken Patienten häufig vorliegt, ist Human-Albumin die einzige zugelassene Therapieoption. Hypovolämischer Schock bei Verletzungen und Verbrennungen Auslöser des hypovolämischen Schocks ist ein Volumenmangel durch den Verlust von Blut oder anderer Körperflüssigkeiten (Wasser, Plasma, Elektrolyte). Ursache von Blutverlusten (hämorrhagischer Schock) sind häufig Verletzungen durch Unfälle oder sonstige Gewalteinwirkung, die zu Rupturen in Organen und Gefäßen führen. Ähnliche Folgen können auch der Riss eines Aneurysmas, gastrointestinale Blutungen oder postoperative Blutungskomplikationen haben. Hingegen führen Verbrennungen, Peritonitis, Pleuritis oder ein Darmverschluss häufig zum Verlust von Plasmawasser, während schwere Diarrhoe oder Erbrechen mit dem Verlust von Wasser und Elektrolyten einhergehen. 3 In allen diesen Fällen kommt es letztlich zu einem Mangel an Blutvolumen und damit zu einem Abfall des Blutdrucks. Das Herz kann hierdurch im gleichen Zeitraum weniger Blut durch den Kreislauf pumpen, was die Sauerstoffversorgung der Gewebe beeinträchtigt. Der Körper versucht daher, den Blutdruckabfall durch verschiedene Mechanismen zu kompensieren, was bis zu einem Volumenverlust von ca. 20% auch noch möglich ist. Dazu schüttet er zunächst Adrenalin und Noradrenalin aus, die sowohl die Herzfrequenz beschleunigen als auch die Kapillargefäße in der Peripherie verengen. Hierdurch wird der Blutfluss zentralisiert, so dass die Versorgung von Herz und Gehirn, also der lebenswichtigsten Organe, gesichert ist. Gleichzeitig wird durch die Aktivierung des Renin-
Angiotensin-Systems vermehrt Flüssigkeit aus den Nieren rückresorbiert, um weitere Flüssigkeitsverluste zu minimieren. 3 Reichen diese Mechanismen zur Kompensation nicht aus, verschlechtert sich die Situation durch zunehmende Störungen der Mikrozirkulation immer weiter. Wesentlicher Faktor ist hierbei die weiter andauernde Drosselung des kapillaren Blutflusses, die zu einem Sauerstoffmangel in den betroffenen Geweben führt, wodurch die Zellen ihre Energie anaerob durch Glykolyse gewinnen müssen. Somit reichert sich Milchsäure in den Geweben an, es kommt zu einer Laktat-Azidose. Hierdurch erschlafft die glatte Muskulatur der präkapillären Arteriolen, während die Venolen kontrahiert bleiben. Aus diesem Grund steigt der hydrostatische Druck in den Kapillaren an, und es tritt vermehrt intravasale Flüssigkeit ins Gewebe über, so dass sich der Volumenmangel verstärkt und das Blut viskoser wird. Zudem können sich nun Erythrozyten in den Kapillaren stauen und so die Bildung von Mikrothromben auslösen, welche die Perfusion zusätzlich beeinträchtigen. Letztlich führen diese Prozesse durch den persistierenden Sauerstoffmangel zu Zellnekrosen, so dass die Organe früher oder später versagen. 3 Symptome Je nach Stadium des hypovolämischen Schocks unterscheiden sich die auftretenden Symptome. Im Stadium 1 zeigen sich meist nur eine leichte Erhöhung der Herzfrequenz und eine feuchte, kalte und blasse Haut, während der Blutdruck normal ist. Erste Zeichen einer Dekompensation (Stadium 2) sind Tachykardie, ein Abfall des systolischen Blutdrucks auf <100 mmhg, verminderte Harnausscheidung und starker Durst. Massive Zeichen der Dekompensation (Stadium 3) schließlich umfassen einen kaum tastbaren Puls, flache, schnelle Atmung, einen systolischen Blutdruck <60 mmhg sowie den Ausfall der Nierenfunktion und Bewusstseinsstörungen. 3 Volumenersatztherapie bei hypovolämischem Schock Wesentliches Behandlungsziel beim hypovolämischen Schock ist neben dem Stopp des Flüssigkeitsverlusts die rasche Stabilisierung des Kreislaufs durch eine Volumensubstitution, um eine Dekompensation und damit verbundene irreversible Schäden zu vermeiden. Hierzu werden in der Regel zunächst isotone Kristalloide eingesetzt. Werden größere Flüssigkeitsmengen benötigt, können auch Kolloide wie Human-Albumin zusätzlich oder alleine verwendet werden, die den onkotischen Druck in den Gefäßen durch die Bindung großer Wassermengen erhöhen. 4 Da das Plasmavolumen hierdurch effektiver als mit Kristalloiden gesteigert wird, reichen geringere Mengen an Kolloiden aus, um den gleichen Effekt zu erzielen. Darüber hinaus stehen auch künstliche Kolloide wie Gelatine und HES als rasch wirkende Plasmaexpander zur Verfügung. Der Stellenwert von HES-Präparaten bei Hypovolämie wird zur Zeit jedoch grundlegend diskutiert, da ihr Einsatz in mehreren Studien mit einem erhöhten Risiko für Nierenversagen oder den Einsatz einer Nierenersatztherapie einherging. 5,6
Hypovolämie bei Sepsis und septischem Schock Eine weitere Indikation für eine Volumenersatztherapie besteht bei schwerer Sepsis und septischem Schock. Allein in Deutschland erkranken jährlich rund 150.000 Menschen an einer Sepsis, von denen rund 60.000 sterben. Sepsis ist damit nach dem Myokardinfarkt hierzulande die dritthäufigste Todesursache. 7 Auch bei einer Sepsis kommt es zu einem Volumenmangel mit Blutdruckabfall, der jedoch vorwiegend durch eine Dilatation der Gefäße aufgrund einer überschießenden systemischen Immunreaktion verursacht wird. Auslöser sind meist Krankheitskeime, wie gramnegative Bakterien, Viren oder Pilze, die sich von einem Infektionsherd über den Blutstrom im Körper ausbreiten. Auf diese Erreger und ihre Toxine reagiert das Immunsystem mit verschiedenen Abwehrmaßnahmen, die zwar bei einer lokalen Infektion, nicht aber bei einer generalisierenden sinnvoll sind. So kommt es durch die Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine wie TNF-alpha, Interleukin-1 und weiterer Mediatoren zu Entzündungen im ganzen Körper. Die Botenstoffe bewirken zudem die Freisetzung von Stickstoffoxid, einem potenten Vasodilatator, was zu einem Abfall des arteriellen Blutdrucks führt. Verschärft wird dies noch durch die Aktivierung von Leukozyten, deren zytotoxische Substanzen das Gefäßendothel schädigen, so dass intravasale Flüssigkeit ins Interstitium übertreten kann. Zu den hieraus resultierenden Perfusionsstörungen kann zusätzlich eine generalisierte Aktivierung des Gerinnungssystems kommen, durch die sich in vielen Gefäßen Mikrothromben bilden können. Wie beim hypovolämischen Schock kommt es somit letztlich zu einem Sauerstoffmangel mit anschließendem Multiorganversagen. 8 Symptome und Diagnosekriterien Frühe Symptome einer Sepsis umfassen meist eine erhöhte oder erniedrigte Körpertemperatur sowie eine erhöhte Herzfrequenz. Zeichen für eine Progression der Erkrankung sind u.a. arterieller Blutdruckabfall, Bewusstseinsstörungen, renale Dysfunktion und metabolische Azidose. Die verschiedenen Stadien der Sepsis wurden 1992 auf einer internationalen Konferenz definiert und in die S2k-Leitlinien der Deutschen Sepsis Gesellschaft und der Deutschen Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin aufgenommen. 9 Danach liegt eine schwere Sepsis vor, wenn alle drei der folgenden Kriterien erfüllt sind: I. Vermutete oder mikrobiologisch bzw. klinisch gesicherte Infektion II. Nachweis einer systemischen inflammatorischen Wirtsreaktion (SIRS; mindestens zwei der folgenden Kriterien): Hypo- (<36 C) oder Hyperthermie (>38 C), Tachykardie (>90/min), Tachypnoe (>20/min) und/oder arterieller pco2 <4,3 kpa, Leukozytose (>12.000/µl) oder Leukopenie (<4000/µl) III. Infektionsbezogene Organdysfunktion (mindestens eines der folgenden Kriterien): akute Enzephalopathie, Thrombozytopenie, arterielle Hypoxämie, arterielle Hypotension, renale Dysfunktion oder metabolische Azidose Ein septischer Schock liegt vor, wenn die Kriterien I und II erfüllt sind und trotz adäquater Volumengabe eine arterielle Hypertonie über mindestens zwei Stunden bestehen bleibt
(systolischer Blutdruck <90 mmhg oder mittlerer arterieller Blutdruck <70 mmhg), bzw. Vasopressoren erforderlich sind, um den Blutdruck über den Grenzwerten zu halten. 9 Volumensubstitution bei schwerer Sepsis und septischem Schock Neben der Infektionsbekämpfung mit Antibiotika wird zum Volumenersatz bei schwerer Sepsis und septischem Schock primär die Gabe von Kristalloiden empfohlen. Ist dennoch zusätzlich ein Kolloid erforderlich, z. B. wenn die benötigte Flüssigkeitsmenge sehr groß ist, wird als einzige Therapieoption Human-Albumin empfohlen. So befürwortet die European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) in ihrem aktuellen Konsensus-Papier bei Patienten mit schwerer Sepsis, die ein Kolloid benötigen, ausschließlich den Einsatz von Human-Albumin (Ausnahme: Schädel-Hirn-Trauma). 10 Gleiches gilt für die aktualisierten internationalen Leitlinien der Surviving Sepsis Campaign (SSC) von Anfang 2013 11 und die deutschen S2k-Leitlinien 9, die bei Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock neben Kristalloiden als einziges Kolloid Human-Albumin empfehlen. Hingegen lehnen sowohl die ESICM als auch die SCC- und S2k-Leitlinien den routinemäßigen klinischen Einsatz von HES-Präparaten bei Sepsis ab. Ursache hierfür sind Ergebnisse mehrerer Studien, die belegen, dass die Gabe von HES-Präparaten bei dieser Patientengruppe mit einer Erhöhung der Mortalität und einem erhöhten Risiko für Nierenversagen oder dem Einsatz einer Nierenersatztherapie einherging. 12,13 Studienergebnisse zu Human-Albumin bei schwerer Sepsis und septischem Schock Die Empfehlungen für den Einsatz von Human-Albumin bei schwerer Sepsis/septischem Schock basieren auf den Ergebnissen mehrerer Studien, die verschiedene positive Effekte des Kolloids bei diesen Patienten belegen. Eine davon war eine Subgruppenanalyse der doppelblinden, randomisierten und kontrollierten SAFE-Studie 14 (Saline versus Albumin Evaluation), in der bei knapp 7.000 intensivmedizinisch behandelten Patienten die Wirksamkeit und Sicherheit von Albumin mit der von Kristalloiden verglichen wurde. Die Subgruppenanalyse umfasste eine prädefinierte Patientenpopulation mit schwerer Sepsis, die entweder mit 4%-igen Albumin (n=603) oder einer Salzlösung (n=615) behandelt wurden. Primärer Endpunkt war die Mortalität innerhalb der ersten 28 Tage nach Randomisierung. 15 Hierbei zeigte die multivariate Analyse nach Korrektur der Basischarakteristika (n=919), dass der Einsatz von Human-Albumin das 28-Tage-Mortalitätsrisiko gegenüber der Vergleichsgruppe signifikant um 29% senkte (30.7% vs. 35,3%; OR=0,71; p=0,03). Das Risiko für ein akutes Nierenversagen oder den Einsatz einer Nierenersatztherapie unterschied sich in beiden Behandlungsarmen nicht (18,7% vs. 18,2%). 15 Untermauert werden diese Daten durch eine Metaanalyse, die 17 randomisierte und kontrollierte Studien mit insgesamt 1.977 Sepsis-Patienten einschloss. Hierbei wurde der Einfluss einer Volumensubstitution mit verschiedenen Kolloiden (iso- oder hyperonkotisches Human-Albumin, Gelatine, HES) und Kristalloiden (Salzlösung, Ringer-Laktat) auf die Mortalität untersucht. Es zeigte sich, dass Human-Albumin das Mortalitätsrisiko gegenüber den Vergleichspräparaten signifikant um 18% reduzierte (OR=0,82; p=0,047). 16
Die französische COASST Studie ergab zudem, dass die Behandlung mit Human-Albumin kosteneffektiv ist, wenn der in SAFE gezeigte Überlebensvorteil zugrunde gelegt wird. Angewendet auf 11.137 Patienten der Cub-Rea-Datenbank mit schwerer Sepsis oder septischem Schock, zeigte sich, dass durch die Behandlung mit Human-Albumin im Vergleich 513 Patienten mehr überlebten, die im Schnitt 9,78 Jahre Lebenszeit gewannen. Bei Kosten von knapp über 6.037 Euro pro gerettetem Leben und 617 Euro pro gerettetem Lebensjahr, ergab die Analyse dass der Einsatz von Human-Albumin bei schwerer Sepsis kosteneffektiv war. 17 Einsatz von Human-Albumin bei Hypoalbuminämie Bei Hypovolämie, Sepsis und anderen kritischen Erkrankungen, kann es zu einem deutlichen Absinken des Albuminspiegels kommen. Hierbei konnte gezeigt werden, dass eine solche Hypoalbuminämie mit höherer Mortalität und Morbidität sowie einer Verlängerung der Zeit auf der Intensivstation assoziiert ist. 18 Mögliche Ursache hierfür ist, dass Albumin im Blut eine ganze Reihe verschiedener physiologischer Funktionen wahrnimmt, wie die Aufrechterhaltung des onkotischen Drucks, den Transport lipophiler Substanzen und die ph- Regulation. Darüber hinaus wirkt es als Antioxidans und Entzündungshemmer. 19,20 Studien zufolge kann durch die Korrektur der Serum-Albumin-Werte auf >30 g/l die Komplikationsrate und die Morbidität bei kritisch oder akut Erkrankten signifikant gesenkt werden. 18,21 Eine randomisierte Studie bei kritisch Kranken zeigte darüber hinaus eine signifikante Verbesserung der Organfunktion, eine bessere Akzeptanz der enteralen Ernährung sowie eine geringere positive Flüssigkeitsbilanz. 22 Fazit Human-Albumin ist ein seit Jahrzehnten in der Intensivmedizin bewährtes und sicheres Präparat. Neben seinem Einsatz bei hypovolämischem Schock, ist es das einzige Kolloid, das in Leitlinien auch für den Einsatz bei schwerer Sepsis und septischem Schock empfohlen wird, da es die Mortalitätsrate nachweislich senkt. Um die Datenlage zu Human- Albumin in dieser Indikation weiter zu verbessern, laufen zur Zeit die zwei großen Studien ALBIOS und EARSS, deren Ergebnisse für 2013/2014 erwartet werden. Quellen: 1. Reinhart K. et al. Intens Care Med 2012;38: 368-383 2. Dellinger R. P. et al. Crit Care Med 2013;41: 580-637 3. Herold G. Innere Medizin, 2007, S. 286 290 4. Gesenhues S., Ziesche R. (Hrsg.) Praxisleitfaden Allgemeinmedizin 2006, Elsevier GmbH, Urban&Fischer Verlag München: S. 130-131 5. Groeneveld J.B.A. et al. Ann Surg 2011; 253: 470-483 6. Myburgh J.A. et al. N Engl J Med 2012: 1901-1911 7. Brunkhorst F.M. AINS 2006; 41, (1): 43 44 8. http://www.sepsis-gesellschaft.de (abgerufen März 2013) 9. S2k-Leitlinien der DSG und DIVI unter http://www.awmf.org (abgerufen März 2013) 10. Reinhart K. et al. Intens Care Med 2012;38: 368-383 11. Dellinger R. P. et al. Crit Care Med 2013;41: 580-637 12. Brunckhorst F.M. et al. N Engl J Med 2008 ; 358:125-139 13. Perner A. et al. N Engl J Med 2012; 367:124-134 14. The SAFE Study Investigators. N Engl J Med 2004; 350:2247-56 15. SAFE Study Investigators. Intens Care Med 2011;37:86-96
16. Delaney A. P. et al. Crit Care Med 2011; 39: 386-391 17. Guidet B. et al. J Crit Care 2007;22:197-203 18. Vincent J.L. et al. Ann Surg. 2003; 237(3): 319 334 19. Emerson T.E. Crit Care Med 1989; 17(7): 690 4 20. Evans T.W. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16 (Suppl. 5): 6 11 21. Haynes G. R. et al. Eur J Anaesthesiol 2003 ; 20(10), 771-793 22. Dubois M.J. et al. Crit Care Med 2006 ; 34: 2536-2540 23. Fachinformation Human-Albumin 20% Behring, Stand August 2011 Über CSL Behring CSL Behring ist führend im Bereich der Plasmaprotein-Biotherapeutika. Das Unternehmen setzt sich engagiert für die Behandlung seltener und schwerer Krankheiten sowie für die Verbesserung der Lebensqualität von Patienten auf der ganzen Welt ein. Das Unternehmen produziert und vertreibt weltweit eine breite Palette von plasmabasierten und rekombinanten Therapeutika. Therapeutika von CSL Behring werden eingesetzt bei Störungen des Gerinnungssystems einschließlich Hämophilie und von Willebrand Syndrom, Immunmangelkrankheiten sowie zur Behandlung von Patienten mit Hereditärem Angioödem, erblichem Lungenemphysem und neurologischen Störungen. Weitere Produkte finden Anwendung in der Herzchirurgie, bei Organtransplantationen sowie bei der Behandlung von Verbrennungen und in der Prävention von hämolytischen Krankheiten bei Neugeborenen. Mit seinem Tochterunternehmen CSL Plasma betreibt CSL Behring eine der weltweit größten Organisationen zur Gewinnung von Plasma. Weitere Informationen finden Sie auf der Website www.cslbehring.de Kontakt CSL Behring GmbH Dr. Alexander Brychzy Produktmanagement Haemostaseologie Tel.: + 49 (0) 69 305 1 70 51 Fax: + 49 (0) 69 305 8 30 13 E-Mail: Alexander.Brychzy@cslbehring.com Agentur: Ralf Steinmetz Haas & Health Partner Public Relations GmbH Tel.: +49 (0) 6123 70 57 39 Fax: +49 (0)6123 70 57 57 E-Mail: steinmetz@haas-health.de