Renovaskuläre Hypertonie

Renovaskuläre Hypertonie Adrian Schreiber Medizinische Klinik m.s. Nephrologie und Internistische Intensivmedizin Charité, Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum

Mögliche Ursache der art. Hypertonie bei chronischen Nierenerkrankungen - Natriumretention - Erhöhte Aktivität des RAA-Systems - Erhöhte Aktivität des sympathischen Nervensystems - Sek. Hyperpara. (intracelluläres Ca ++ Vasokonstriktion RR ) - NO Synthese - Erythropoietinbehandlung - Arteriosklerose mit erhöhtem Pulsdruck Hypertension in kidney disease, aus Up to date, Version 16.3, Oktober 2008

Prävalenz art Hypertonie in CKD Buckalew, AJKD, 1997

Arterielle Hypertonie Ess. Hypertonie > 90% Renale Hypertonie ~ 5% Renoparenchymatös ~ 4% Renovaskulär > 1% Andere Ursachen: z. B. kardiovaskulär, endokrin, neurogen, medikamentös, genetisch

NAST: Häufigkeit Autopsiestudien: 5 % Pat. mit art Hypertonie: 8 % Diabetiker: 10 % Potentielle Nierenspender: 3-6 % Deutsche Hochdruckliga Leitlinien Update 2011, http://www.hochdruckliga.de/bluthochdruck-behandlung-leitlinien.html

Nierenarterienstenose (NAST) Arteriosklerotische Form > 90% Fibromuskuläre Form < 10 % Seltene Ursachen

NAST: fibromuskuläre vs. arteriosklerotische Form Kuhlmann, Nephrologie, 1998

NAST (arteriosklerotisch)

Arteriosklerotische NAST: Betroffene/Begleiterkrankungen - ältere Männer (fibromuskuläre Dysplasie: jüngere Frauen!!) - sehr hohes kardiovaskuläres Risiko (KHK, pavk, cerebrovaskuläre Erkrankungen)

Mortalität von Pat. mit pavk, bei denen eine arteriosklerotische NAST >50% inzident diagnostiziert wurde (491 Pat) Mui, JASN 2006

NAST : 2 Jahres-Mortalität in Abhängigkeit von der Nierenfunktion (alle Werte vor Stentimplantation bestimmt) Krea < 1,2 mg/dl: 5 % Krea 1,2-2,5 mg/dl: 11 % Krea > 2,5 mg/dl: 70 % Zeller, J Endovasc Ther 10 (2003) 539

NAST : Progression J Vasc Surg 1994

NAST: Fibromuskuläre Dysplasie

Fibromuskuläre Dysplasie intimale Fibroplasie 2-3% (kurz + glatt) mediale Fibroplasie 65-85% (Perlenschnur) mediale Hyperplasie 1-2% (kurz + glatt) perimediale Fibroplasie 10-25% (Perlenschnur) adventitielle Fibroplasie < 1% Wilson JA, www.emedicine.com

Fibromuskuläre Dysplasie - Verteilungsmuster im Körper - Lüscher, Mayo Clin Proc 62 (1987) 931

NAST: Seltene Ursachen Seltene Ursachen dissezierendes Aneurysma der Aorta Aneurysma der Nierenarterien Traumatisch oder embolisch bedingter Verschluß der Nierenarterien Arteriitis (Panarteriitis nodosa, Takayasu Arteriitis) Neurofibromatose von Recklinghausen Kompression der Nierenarterie(n) von außen (Tumor, Zyste) Häufige Ursachen Arteriosklerotische Form > 90% Fibromuskuläre Form < 10 %

Pathophysiologie NAST Goldblatt Phänomen: RR nach Drosselung einer Nierenarterie

Siegenthaler, Pathophysiologie, 2001

Modelle der renovaskulären Hypertonie: 2 Nieren- 1 Klip- Modell Wesentliche Komponente ist die Vasokonstriktion Siegenthaler, Pathophysiologie, 2001

Modelle der renovaskulären Hypertonie: 1 Niere- 1 Klip- Modell Wesentliche Komponente ist die Volumenretention Siegenthaler, Pathophysiologie, 2001

Langfristige Folgen der NAST - frühe Phase - Safian, NEJM 344 (2001) 431

Langfristige Folgen der NAST - fortgeschrittene Phase - Safian, NEJM 344 (2001) 431

Langfristige Folgen der NAST - späte Phase - Safian, NEJM 344 (2001) 431

Wann wird die NAST kritisch? Stenosegrad: Auswirkung: > 50% renaler Perfusionsdruck > 70% RR > 75% Renaler Blutfluß

Klinik der NAST Plötzlicher Hypertoniebeginn < 25. oder > 50. Lebensjahr Deutliche Verschlechterung einer art. Hypertonie (> 15 mm Hg in 6 Monaten, diastolischer RR > 110 mmhg) ev. mit Therapieresistenter Hochdruck (> 165/95 mmhg) trotz maximaler 3- fach- RR- Therapie Fundus hypertonicus III/IV und oder akutes Lungenödem ( flash pulmonary edema ) Häufig auch andere Arteriosklerosekomplikationen (KHK, AVK) Paraumbilikales Strömungsgeräusch Einseitig verkleinerte Niere mit geringer Proteinurie Kreatinin besonders unter ACE-Hemmern und AT -Blockern Salz- und Wasserretention Ev. Hypokaliämie

Basisuntersuchung bei jeder arteriellen Hypertonie Anamnese und klinische Untersuchung Sonographie des Abdomens Urinsediment und Proteinurie Krea, Na, K, Glukose, Harnsäure, Lipide Herzecho und EKG 24 Std- RR

Untersuchungen bei V.a. NAST Sono mit farbkodierter Dopplersonographie MRA mit Kontrastmittel Spiral-CT Angio Intraarterielle DSA [Plasmareninaktivität (ev. als Captopriltest)] [Renin V. renalis bds. (ev. mit Captoprilstimulation)] [Captoprilszintigramm]

Farbkodierte Dopplersonographie (FKDS) Direkter Nachweis: Strömungsbeschleunigung (Peak flow velocity) über der NAST (> 1,8 m/sek) Indirekter Nachweis: Wenn der Widerstandsindex (RI) in den Interlobararterien der stenosierten Niere um mindestens 5 % niedriger gemessen wird als auf der kontralateralen Seite Intervention wegen RR in der Regel nur bei RI von < 0,8 sinnvoll Methode stark vom Untersucher abhängig

RI Widerstandsindex (peripher bzw. poststenotisch) RI = Vmax-Vmin/Vmax Interventionen bei RI > 0,8 nicht sinnvoll Böhm, DMW 128 (2003) 150

NAST: Normales und postsenotisch abgeflachtes Flussprofil Mahfoud, DMW 137 (2012) 2505

NAST: Angio-CT vs. Angio-MRT vs. Doppler (Peak systolic velocity) Review mehrerer Studien Forman, Nephrology Rounds 7 (2010) Issue 10

Arterielle digitale Subtraktionsangiographie (DSA) Goldstandart bei Diagnostik einer NAST Übersichtsaortographie nicht ausreichend immer selektive Darstellung der Nierenarterien anstreben Komplikationen: Blutungen, Dissektionen, Thrombosen, KM-Unverträglichkeit und Nephrotoxizität, (Cholesterin)embolie, Thyreotoxikose [Bei Intervention: Gefäßruptur, Aneurysma,Verschluss]

NAST: Therapieoptionen - Medikamentös - Interventionell - Chirurgisch

NAST Medikamentöse Therapie: Durchführung Langsame RR-Senkung, alle Antihypertensiva sind erlaubt ACE-Hemmer/AT-II Antagonisten bei einseitiger Stenose verabreichen (Krea Kontrolle Anstieg von max. 20-30% tolerabel!), bei bds. NAST oder Einzelniere kontraindiziert, aber ggf. trotzdem möglich! KI 1997

NAST Medikamentöse Therapie: Durchführung Langsame RR-Senkung, alle Antihypertensiva sind erlaubt ACE-Hemmer/AT-II Antagonisten bei einseitiger Stenose verabreichen (Krea Kontrolle Anstieg von max. 20-30% tolerabel!), bei bds. NAST oder Einzelniere kontraindiziert, aber ggf. trotzdem möglich! Immer Behandlung von Risikofaktoren (wenn möglich): LDL-Cholesterin < 100 mg%, HbA1c <7%, kein Nikotin, ASS ACE-Hemmer, STATIN, ASS

Chirurgische/interventionelle Therapie

Alleinige Angioplastie vs. Stentimplantation Zusätzliche Stentimplantation mit besserem technischen Erfolg (88-100%) als alleinige Angioplastie (24-91%), besonders bei Ostium-nahen Stenosen Weniger Dissektionen, Re-Stenosen, Verschlüsse, Embolien treten beim Stent seltener auf Durch Fremdkörperreaktion ist bei beiden Verfahren eine myointimale Proliferationen mit Re-Stenose möglich Re-Stenosen nach 1-2 Jahren: 10-20% (bei alleiniger Angioplastie: 25-45%) Clopidrogel für 4 Wochen, ASS dauerhaft Mahfoud, DMW 137 (2012) 2505

NAST: Indikation zur chirurgischen Intervention Fehlgeschlagene PTA/Stent Ersatz aortoiliakaler Gefäße NAST bei Aortenaneurysma Verschluss/Ruptur einer Nierenarterie Kinking der Nierenarterie Multiple Stenosen der Nierenarterie NAST bei retroperitonealer Fibrose durch Bestrahlung 30 Tages Mortalität mit 2-6% höher, Offenheitsrate mit 90% höher als nach Angioplastie Mahfoud, DMW 137 (2012) 2505

NAST: Was sind die Behandlungsziele und sind diese erreichbar? 1. Verbesserung des Hypertonus? 2. Erhaltung/Verbesserung der Nierenfunktion? 3. Verringerung kardiovaskulärer Komplikationen?

NAST: PTA/STENT vs. konservative Therapie Forman, Nephrology Rounds 7 (2010) Issue 10

Coral Studie: Frage (Cardiovascular Outcomes in Renal Atherosclerotic Lesions) Medikamentöse Therapie + Stent vs. alleinige medikamentöse Therapie Senkt die Beseitigung eine NAST das kardiovaskuläre Risiko? Primäre Endpunkte: - Kardiovaskulärer Tod - Schlaganfall - Herzinfarkt, - Krankenhaus > 12 Std wegen Herzinsuffizienz - progressive Niereninsuff. (> 30% GFR Abfall) oder - term. Niereninsuffizienz Stent: n = 459, nur medikamentös n=472 Follow-up: 43 Monate (38-51) Cooper CJ et al, NEJM 370 (2014) 13-22

CORAL- Studie NEJM 370 (2014) 13-22 Alle aus einem Zentrum

Coral Studie: Einschlusskriterien (Cardiovascular Outcomes in Renal Atherosclerotic Lesions) Medikamentöse Therapie + Stent vs. alleinige medikamentöse Therapie - Randomisiert, kontrolliert, multizentrisch - NAST: entweder zwischen 80 und < 100% oder 60 bis 80%, wenn Druckgradient >20 mmhg - Durchschnittlicher nachbefundeter Stenosegrad: 67% - Syst. RR >155 mmhg trotz Einnahme 2 Medikamenten und/oder - GFR < 60 ml/min/1,73m2 KOF(nach MDRD Formel) Ausschlusskriterien: Krea >4mg/dl, Niere <7 cm, fibromuskuläre Dysplasie, andere Nierenerkrankungen, Läsionen, bei denen mehr als 1 Stent benötigt wurde Cooper CJ et al, NEJM 370 (2014) 13-22

CORAL-Studie Cooper CJ et al, NEJM 370 (2014) 13-22 Global ischemia wurde definiert als 60%ige Stenosierung aller Arteriendiameter, die beide Nieren versorgen oder 60%ige Stenose aller Arteriendiameter die eine funktionelle Einzelniere versorgen

Coral Studie: Begleittherapie (Cardiovascular Outcomes in Renal Atherosclerotic Lesions) Medikamentöse Therapie + Stent vs. alleinige medikamentöse Therapie - Alle Pat. bekamen optimale medizinische Versorgung - Alle bekamen ARB (Candesartan) mit oder ohne - Thiaziddiuretikum - Amlodipin/Atrovastatin Kombinationspräparat - RR Ziel <140/90 bzw. - < 130/80 mm Hg bei Diab. mell. oder chron. Niereninsuff. - LDL und HbA1c nach Richtlinien - ASS und Atorvastatin (s.o.), Rauchen möglichst vermeiden Cooper CJ et al, NEJM 370 (2014) 13-22

Coral Studie: Häufigkeit des primären Endpunkts und klinischer Endpunkte (Cardiovascular Outcomes in Renal Atherosclerotic Lesions) Medikamentöse Therapie + Stent vs. alleinige medikamentöse Therapie Cooper CJ et al, NEJM 370 (2014) 13-22

Coral Studie: Erreichen eines primären Endpunkts (Cardiovascular Outcomes in Renal Atherosclerotic Lesions) Medikamentöse Therapie + Stent vs. alleinige medikamentöse Therapie Cooper CJ et al, NEJM 370 (2014) 13-22

Coral Studie: Beeinflussung des RR (Cardiovascular Outcomes in Renal Atherosclerotic Lesions) Medikamentöse Therapie + Stent vs. alleinige medikamentöse Therapie Stent kein Stent Anzahl Antihypertensiva zu Beginn 2,1 2,1 n.s. Anzahl Anthypertensiva am Ende 3.3 3.5 n.s. Systolischer RR zu Beginn (mm Hg) 149,9 150,4 n.s. Systolischer RR am Ende (mm Hg) - 16.6-15.6 n.s. Aber: Longitudinale Analyse des syst. RR: RR in der Stent-Gruppe 2,3 mm Hg (p = 0,03) niedriger Cooper CJ et al, NEJM 370 (2014) 13-22

Coral Studie: Systol. RR im zeitlichen Verlauf (Cardiovascular Outcomes in Renal Atherosclerotic Lesions) Medikamentöse Therapie + Stent vs. alleinige medikamentöse Therapie Unterschied von 2,2 mmhg zu Gunsten der Pat. mit Stent (p = 0,03) Cooper CJ et al, NEJM 370 (2014) 13-22

Coral Studie: Subgruppenanalyse (Cardiovascular Outcomes in Renal Atherosclerotic Lesions) Medikamentöse Therapie + Stent vs. alleinige medikamentöse Therapie Cooper CJ et al, NEJM 370 (2014) 13-22

Coral Studie: Schwere akute Komplikationen (Cardiovascular Outcomes in Renal Atherosclerotic Lesions) Medikamentöse Therapie + Stent vs. alleinige medikamentöse Therapie Während Angiographie registriert 5,2% (von 495 Pat) Dissektionen 11/495 (2,2%) Gefäßverschlüsse 6/495 (1,1%) Distale Embolien 9/495 (1,2%) Perforationen mit dem Draht 1/495 (0,2%) Gefäßruptur 1/495 (0,2%) Ausbildung eines Pseudoaneurysmas 1/495 (0,2%) Cooper CJ et al, NEJM 370 (2014) 13-22

Coral Studie: Zusammenfassung (Cardiovascular Outcomes in Renal Atherosclerotic Lesions) - Stenting von > 60%igen NAST hat keinen zusätzlichen Nutzen über alleinige medikamentöse Therapie - Das gilt für den primären Endpunkt und die - Sekundären Endpunkte sowie Subgruppenanalysen - (Ausnahme der systolische RR im Verlauf) - Gegenüber ASTRAL, STAR und DRASTIC wurden hier auch kardiovaskuläre primäre Endpunkte untersucht - Begleitmedikation sollte aus Angiotensin Rezeptor Blocker, Calciumkanalblocker, Diuretikum ASS und Statin bestehen - Fibromuskuläre Dysplasie und Einzelnieren (NTx) wurden nicht untersucht Cooper CJ et al, NEJM 370 (2014) 13-22

NAST: Indikation zur Intervention nach CORAL Fibromuskuläre Dysplasie und relevante NAST nicht arteriosklerotischer Genese: - Wahrscheinlich ja Arteriosklerotische NAST: - Möglicherweise indiziert bei Pat.: ohne chronische (irreversible) Nierenschäden mit hämodynamisch relevanter NAST (>70%) mit bilateraler Stenose oder funktioneller Einzelniere mit therapieresistenter oder entgleister Hypertonie (Lungenödem) progredienter Verschlechterung der Nierenfunktion Es gibt bisher keine randomisierte Studie, die einen Benefit in Bezug auf Verbesserung des RR, der GFR oder der (kardiovaskulären) Mortalität zeigt!!!!!

NAST: Zusammenfassung Arteriellen Hypertonie: ca. 1% NAST NAST: arteriosklerotisch >90%, fibromuskulär <10% Arteriosklerotische NAST: mit sehr hohem kardiovakulären Risiko vergesellschaftet Pathogenese: Aktivierung des RAA- Systems RR und ggf. Volumenexpansion NAST bei fibromuskulärer Dysplasie (und nicht arteriosklerotischer NAST): Intervenieren wegen RR-Senkung Arteriosklerotische NAST: Keine randomisierte Studie konnte bisher zeigen, dass die Intervention (PTA/Stent) im Vergleich zur konservativen Therapie einen Vorteil in Bezug auf Verbesserung der Nierenfunktion, des RR, der Mortalität oder kardiovakulärer Komplikationen ergibt

Renale Effekte des N. Sympathikus Schlaich, Hypertension 54 (2010) 1195

Prinzipien der renalen sympathischen Denervierung Hoppe, Köln, p26251.typo3server.info/fileadmin/user.../abc_2009_hoppe.pdf

Ablationskatheter mit mehreren Ablationselektroden http://www.businesswire.com/news/home/20130829005581/de/#.uzm91yfoxiv

Kriterien für die Durchführung einer renalen Sympatikusdenervierung Konsensuspapier von Arbeitsguppen der deutschen Gesellschaften für Kardiologie, Nephrologie und der deutschen Hochdruckliga Ggf. auch bei stark eingeschränkter Nierenfunktion auch durchführbar Mahfoud, DMW 136 (2011) 2418

Renale Sympatikusdenervation: Langzeiteffekte auf den RR (Symplicity HTN 1 Study) systolischer RR: blau, diastolischer RR: orange Mahfoud, DMW 136 (2011) 2418, modifiziert nach Symplicity HTN-1 Investigators, Hypertension 57 (2011) 911

Zusammenfassung Simplicity-HTN 1 und -HTN 2 Studie Kandzari, DE et al: Clin Cardiol 35 (2013)528-535

Bhatt, NEJM 370(2014)1393

Voraussetzungen der Patienten- und Zentrumsselektion zur Durchführung einer renalen Denervation ESH= European Society of Hypertension DHL = Deutsche Hochdruckliga Mahfoud, DMW 136 (2011) 2418

Neuere medikamentöse Ansätze??