Herzinsuffizienz mit erhaltener LVEF Was ist neu?

Heart Failure with preserved Ejection Fraction (HFpEF) Herzinsuffizienz mit erhaltener LVEF Was ist neu? PD Dr. med. Micha T. Maeder Kantonsspital St. Gallen, Schweiz Micha.maeder@kssg.ch

HF-hospitalization free surival Ist HFpEF relevant? HFrEF NT-proBNP-guided p for interaction = 0.01 HFpEF symptom-guided NTproBNPguided besser symptomguided symptomguided NT-proBNPguided schlechter Maeder MT et al. Eur J Heart Fail 2013

HFpEF: was ist neu? Pathophysiologie Klassifikation Diagnose Therapie

HFrEF HFpEF Dilatiert LV Grösse Nicht-dilatiert exzentrisch Remodeling konzentrisch <50% LVEF 50% bis Diastolische Funktion bis

HFrEF Kontraktilität LV Volumen HFpEF Lusitropie Steifigkeit Aurigemma et al. Circulation 2006

PCWP (mmhg) 30 25 HFpEF 20 Kontrollen 15 10 5 Rest peak HFpEF peak controls 0.63 0.29 W/kg 1.13 0.49 W/kg Maeder MT et al. JACC 2010

RV LV LV Hypertrophie RA LA LV diastolische Dysfunktion

RV Dysfunktion Pulmonale Hypertonie RV LV LV Hypertrophie RA LA Koronare Herzkrankheit LV systolische Dysfunktion LA Dilatation/ Dysfunktion LV diastolische Dysfunktion

HFpEF Syndrom Kardiovaskuläre Dysfunktion Co-Faktoren Niereninsuffizienz Adipositas Lungenerkrankungen Schlafapnoe Diabetes Anämie/Eisenmangel Trainingsmangel Myopathie Erhöhtes Gefässsteifigkeit Kardiale Dysfunktion Rhythmusstörungen (Vorhofflimmern) LA Dysfunktion LV Dysfunktion diastolisch systolisch RV Dysfunktion Pulmonale Hypertonie Isoliert postkapillär Kombiniert postkapillär und präkapillär

«Phänotyp Diversität» Senni M et al. Eur Heart J 2014

HFrEF HFpEF Dilatiert LV Grösse Nicht-dilatiert exzentrisch Remodeling konzentrisch <50% LVEF 50% bis Diastolische Funktion bis

HFrEF HFmrEF HFpEF dilatiert leicht/nicht-dilatiert Nicht-dilated exzentrisch konzentrisch LVEF<40% LVEF 40-49% LVEF 50% DF bis DF bis DF bis

HFrEF (LVEF <40%, NYHA II-IV) ACEI (oder ARB 1 ) und Betablocker (Reihenfolge des Einsatz unwichtig) Noch NYHA II-IV und LVEF 35%? Nein Ja Zusätzlich MRA (NYHA II: Eplerenon, NYHA III/IV: Spironolacton) 2 Noch NYHA II-IV und LVEF 35%? Nein Ja Patient kann ACEI oder ARB in mässiger/hoher Dosierung tolerieren (äquivalent zu Enalapril 2x10 mg/d) und BNP/NT-proBNP erhöht 3 Sinusrhythmus und QRS-Dauer 130 ms 4 Sinusrhythmus und HF 70/min trotz maximaler tolerierter Betablocker-Dosis Wechsel von ACEI/ARB auf ARNI evaluieren CRT evaluieren Ivabradin evaluieren Kombination der 3 Optionen falls möglich 5 Ja Optionen evaluieren (Digoxin, HTPL, Assist Device) Therapie-refraktäre Symptome? Nein keine weitere Therapie- Eskalation

HFrEF (LVEF <40%, NYHA II-IV) HFrEF (LVEF <40%, NYHA II-IV) ACEI (oder ARB 1 ) und Betablocker (Reihenfolge des Einsatz unwichtig) Noch NYHA II-IV und LVEF 35%? Nein Ja Zusätzlich MRA (NYHA II: Eplerenon, NYHA III/IV: Spironolacton) 2 Noch NYHA II-IV und LVEF 35%? Nein Ja Patient kann ACEI oder ARB in mässiger/hoher Dosierung tolerieren (äquivalent zu Enalapril 2x10 mg/d) und BNP/NT-proBNP erhöht 3 Sinusrhythmus und QRS-Dauer 130 ms 4 Sinusrhythmus und HF 70/min trotz maximaler tolerierter Betablocker-Dosis Wechsel von ACEI/ARB auf ARNI evaluieren CRT evaluieren Ivabradin evaluieren Kombination der 3 Optionen falls möglich 5 Ja Optionen evaluieren (Digoxin, HTPL, Assist Device) Therapie-refraktäre Symptome? Nein keine weitere Therapie- Eskalation

1 EP: CV Tod, überlebter plötzlicher Herztod, HF Hospitalisation Placebo besser Spironolacton besser Solomon et al. Eur Heart J 2015

Diagnosis Symptome of und HFPEF Zeichen Nicht-dilatierter LV mit LVEF >50% Herzkatheter PCWP >12 mmhg LVEDP >16 mmhg Echo TDI: E/e` >15 8-15 Biomarker NT-proBNP >220 ng/l BNP >200 ng/l NT-proBNP >220 ng/l BNP >200 ng/l Zusätzliche Echoparameter (LAVI, LVMI) Oder Vorhofflimmern E/e`>8 Modifiziert gemäss Paulus et al Eur Heart J 2007 HFpEF

Neue Definition ESC 2016 HFrEF HFmrEF HFpEF Klinik Symptome ±Zeichen Symptome ±Zeichen Symptome ±Zeichen LVEF <40% 40-49% 50% Zusätzliche Kriterien Klinisches Szenario - BNP/NT-proBNP +LVH/ LA Dilatation DCM Grosser MI «kleiner» MI + anderes BNP/NT-proBNP +LVH/LA Dilatation HHK + anderes Ponikowski et al. EHJ 2016

Symptome (± Zeichen) LVEF >50% (LV Grösse: keine Vorgaben) Natriuretische Peptide NT-proBNP >125 ng/l or BNP >35 ng/l Katheter (±Belastung) LVEDP 16 mmhg PCWP 15 mmhg Objektive Evidenz funktioneller und struktureller Veränderungen LAVI 34 ml/m LVMI 115 g/m 2 (m) or 95 g/m 2 (f) E/e 13, e gemittelt med/lat. <9 cm/s Option des «diastolischen Stress Tests» Diagnose HFpEF

Dorfs S, et al. Eur Heart J 2014

Ponikowski et al. EHJ 2016

Intervention Konzept Studie(n) Resultate ACEI BD Reduktion, Remodeling Klinische RCT (1) neutral ARB BD Reduktion, Remodeling Klinische RCT (2) neutral LCZ696 Remodeling Mechanistische RCT (1) positiv Betablocker HF Reduktion Kleine Studien unkonklusiv Spironolacton Remodeling Klinische RCT (1) Mechanistische RCT (2) widersprüchlich Ivabradine HF Reduktion Mechanistische RCT (2) widersprüchlich Digoxin HF Reduktion Klinische RCT (1) neutral Sildenafil Verbesserung Relaxation, Mechanistische RCT (2) Milrinone pulmonale Hämodynamik Mechanistische RCT (1, akute Effekte) Nitrates Vasodilatation Mechanistische RCT (3, 1 für akute Effekte) Ranolazin Verbesserung Relaxation Mechanistische RCT (1, akute Effekte) widersprüchlich positiv Neo-ASD PCWP reduction Unkontrollierte Studie positiv Training multifaktoriell Mechanistische RCT (2) positiv widersprüchlich Partiell positiv

Peak VO 2 (ml/kg/min) Leistungsfähigkeit bei HFpEF 19.9 13.1 14.2 Controls (n=28) HFrEF (n=60) HFpEF (n=59) Kitzman D et al. JAMA 2002

«Kardio-zirkulatorisch» «pulmonal» muscle «Peripherie» Maeder MT. Therap Umsch 2009

Mechanismen des tiefen peak VO 2 bei HFpEF Maeder et al. Santos et al. Dhakal et al. Haykowsky et al. Bhella et al. Methode HFpEF: n=14 Kontrollen: n=8 RHC/ CPET HFpEF: n=31, Kontrollen: n=31 RHC/ CPET HFpEF: n=48, Kontrollen: n=24 RHC/ CPET HFpEF: n=48 Kontrollen: n=25 Echo/ CPET HFpEF: n=11 Kontrollen: n=13 Noninvasive CO/CPET PCWP NA NA CO = AVO 2 = = Maeder MT et al. JACC 2010 Santos M et al. Circ HF 2015 Bhella PS et al. Eur J Heart Fail 2011 Dhakal BP et al. Circ HF 2015 Haykowsky MJ et al. JACC 2011

Spironolacton Aldo-DHF: Spironolacton 25 mg vs. Plazebo Co-primärer EP A: peak VO 2 : kein Effekt Co-primarärer EP B: E/e : leichte Verbesserung Mittleres Alter 67 Jahre Mittlere LVEF 68% Mittleres E/e 12.8 Medianes NT-proBNP 160 ng/l Mittlere Differenz: -1.5 Edelmann F et al. JAMA 2013

Spironolacton n=67 n=64 STRUCTURE: Mittleres Age 67 Jahre 85% Frauen LVEF 72% E/e 12 Alle mit post-exercise E/e septal >13 +Reduktion Ruhe E/e mean und Anstieg E/e mean unter Belastung sowie E/e septal in der Spironolacton Gruppe Kosmala W et al. JACC 2016

Spironolacton TOPCAT: Spironolacton 15-45 mg (im Mittel 25 mg) vs. Plazebo Mittleres Alter 68.7 Jahre Median LVEF 56% Medianes BNP 235 ng/l Signifikanter Effekt bezüglich Hospitalisationen wegen Herzinsuffizienz Pitt B et al. NEJM 2014

Ivabradin Mittleres Alter 67 Jahre 2x5 mg für 7 Tage Kosmala W et al. JACC 2013

Ivabradin Ivabradin 2x5mg für 7 Tage (n=30) Plazebo für 7 Tage (n=30) Baseline FU Baseline FU HF (bpm) 72±7 62±8* 70±6 70±7 HF unter Belastung (bpm) 46±16 52±17 49±20 49±17 E/e 13.5±3.2 14.2±3.0 14.33.1 14.3±3.3 Anstieg E/e unter Belastung 3.1±2.7 1.3±2.0* 3.5±3.0 2.8±1.9 *p<0.05 Kosmala W et al. JACC 2013

Ivabradin 2x7.5 mg/d für 2 Wochen Pal et al. Circulation 2015

Ivabradin Ivabradine (IVA) Kosmala et al. 2x5 mg Pal et al. 2x7.5 mg Ruhe HF (bpm) 72±7 77±12 HF unter Belastung (bpm) 46±16 52 Peak HF (bpm) 118 129 Betablocker (%) 57 14 E/e 13.5±3.2 11.1±2.4 Peak VO 2 (ml/min/min) 14 16 Ruhe HF unter IVA 62±8 (-10) 57 (-20) HF (bpm) unter IVA 52±17 50 Peak HF (bpm) unter IVA 114 (-4) 107 (-22) Kosmala W et al. JACC 2013, Pal et al. Circulation 2015

Milrinone Kaye DM et al. JACC 2016

Device Therapie «Neo-ASD» Reduktion linksatrialer Druck Optimaler Durchmesser 8-9 mm (Druckentlastung versus zuviel Shunt) Kaye DM, et al. J Card Fail 2014 Sondergaard L, et al. EJHF 2014

Transcatheter Shunt Device n=60 Cardiac output in Ruhe Cardiac output peak exercise Baseline 6 Monate Baseline 6 Monate Hasenfuss G et al. Lancet 2016

Transcatheter Shunt Device + Verbesserung NYHA Klasse, QoL, 6-MWD PCWP peak exercise p=0.025 Leistungs-korrigierter peak exercise PCWP p=0.0001 Baseline 6 Monate Baseline 6 Monate Hasenfuss G et al. Lancet 2016

HFpEF predispostion phenotype HFpEF clinical presentation phenotyp Lung congestion +chronotropic incompetence +pulmonary hypertension +skeletal muscle weakness +AF Obesity/ Met Sy Diuretics Weight loss Spironolactone +pacing +pulmonary vasodilators +training +rhythm/rate control OAC +arterial HTN ACEI/ARB +ACEI/ARB +pacing +ACEI/ARB +pulmonary vasodilators +ACEI/ARB +training +ACEI/ARB +Rhythm/rate control +OAC +renal failure +ultrafilatration +ultrafiltration +pacing +ultrafilatration +pulmonary vasodilators +ultrafilatration +training +ultrafilatration +Rhythm/rate control +OAC +CAD +ACEI +revasc +ACEI +revasc +pacing +ACEI +revasc +pulmonary vasodilators +ACEI +revasc +training +ACEI +revasc +Rhythm/rate control +OAC Shah et al. Circulation 2016

Symptome±Zeichen + LVEF 50% Ist es wirklich HFpEF? DD: Konstriktion, MI, Amyloidose, PAH Sind die Füllungsdrücke optimiert? Symptom-orientierte diuretische Therapie, Echo, HK Gibt es reversible Ursachen? Hypertonie, AF, KHK Relevante Zusatzerkrankungen? Adipositas, Diabetes, OSA, Anämie, Niereninsuuffizienz Indikation für Spironolacton? Desai&Jhund. Eur Heart J 2016

HFpEF: was ist neu? Pathophysiologie: LV diastolische Dysfunktion + zusätzliche kardiale Mechanismen, Bedeutung der Komorbitäten Klassifikation: HFmrEF vs. HFpEF vs. HFrEF Diagnose: Symptome + natriuretische Peptide + Echo/Cath; immer noch nicht gut definiert Therapie: vielversprechende mechanistische Studien, aber kein Medikament mit bewiesenem Effekt zur Reduktion der Mortalität Studien mit günstigem Effekt auf Symptome: Training, Spironolacton, Ivabradin, interatrialer Shunt