Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms Prof. Dr. med. Anke Reinacher-Schick Ruhr-Universität Bochum, St. Josef-Hospital, Abteilung für Hämatologie und Onkologie Adjuvante Therapie im Stadium III Im Stadium III soll nach den Daten der MOSAIC Studie und der S3-Leitlinie KRK aus dem Jahre 2008 eine adjuvante Therapie mit einem Oxaliplatin-haltigen Protokoll für sechs Monate durchgeführt werden [17]. Die Oxaliplatin bedingte Neuropathie ist eine häufige, die Therapie limitierende Nebenwirkung. In vorangegangenen retrospektiven Analysen und einer relativ kleinen, vorzeitig abgebrochenen randomisierten Studie (Grothey et al, J Clin Oncol 2011) soll eine Infusion von Kalzium und Magnesium unmittelbar vor und nach der Oxaliplatin-Therapie mit einer Verbesserung der sensorischen Neuropathie assoziiert sein. Diese Begleitinfusionen wurden bereits von einigen Behandlern eingesetzt. Nun sollte der Effekt einer solchen Kalzium/Magnesium-Infusion in der N08CB Studie bei Patienten in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms mit Folfox definitiv geklärt werden. Die Studie wurde als Vortrag auf dem ASCO präsentiert und war negativ. Eine Infusion von 1g Kalziumgluconat und 1g Magnesiumsulfat vor und nach einer Oxaliplatin-Infusion verbesserte weder die kumulative sensorische Neuropathie noch die akute Neuropathie bei Patienten, die adjuvant 12 Zyklen Folfox erhalten. Diese Begleitinfusionen sollten daher nicht durchgeführt werden. Im letzten Jahr wurde die NO147 Studie, die den Stellenwert von Cetuximab in der adjuvanten Situation bei Patienten mit Kolonkarzinom und WT-KRAS klären sollte, voll publiziert (Alberts, JAMA 2012). Während in der Gesamtpopulation kein Vorteil von Cetuximab zu sehen war, fand man in der Gruppe der über 70-Jährigen sogar einen negativen Effekt des Antikörpers. Auf dem diesjährigen ASCO wurden nun die Daten der europäischen PETACC-8 Studie präsentiert (Taieb et al, ASCO 2013, #3525). Es wurden zusätzlich bestimmte prädefinierte Subgruppen ausgewertet. In dieser Studie wurden 1.602 KRAS WT Patienten (811 arm A, 791 arm B) und 742 KRAS MT Patienten (vor einem Amendment im Juni 2008) mit Kolonkarzinom im Stadium III randomisiert, entweder in 12 Zyklen Folfox4 alleine oder in 12 Zyklen Folfox4 mit wöchentlichem Cetuximab. In 71% der Patienten konnte zusätzlich der BRAF Mutationsstatus bestimmt werden. Primärer Endpunkt war das krankheitsfreie 1
Überleben. Sowohl in der Gesamt-Gruppe der KRAS WT Patienten als auch in der Subgruppe der KRAS/BRAF Patienten ergab sich erwartungsgemäß kein Unterschied im Standard versus dem experimentellen Arm. In den KRAS MT Patienten war es ähnlich ohne negativen Effekt. Einen negativen Effekt durch Cetuximab sah man in der Subgruppe der über 70-jährigen, der Frauen und der Patienten mit einem rechts-seitigen Kolonkarzinom. In den 146 Patienten mit sehr schlechter Prognose (T4N2) wurde interessanterweise ein positiver Effekt gefunden (n=146, HR 0.55, 95% CI 0.35-0.89; p=0.01). Cetuximab soll folglich nicht bei Patienten mit Kolonkarzinom in der adjuvanten Therapie eingesetzt werden. Ob man bei jungen Patienten im Stadium IIIC die Substanz einsetzt, muss im Einzelfall entschieden werden. Eine Zulassung besteht nicht. Die Beobachtung eines negativen Effektes der Anti-EGFR-Therapie bei Patienten mit rechtsseitigem Kolonkarzinom versus einem linksseitigen Kolonkarzinom wurde in mehreren Arbeiten auf dem ASCO berichtet. Die molekulare Grundlage bleibt zu klären. In einer japanischen Studie wurde die Nichtunterlegenheit von S1 gegenüber 5- FU/LV getestet (Nakamoto, ASCO 2013, #3518). Obwohl die Substanz in Europa nur eine untergeordnete Rolle spielt, konnte in dieser Studie die Nichtunterlegenheit nachgewiesen werden mit akzeptablen Toxizitäten. In Asien wird S1 eine Behandlungsmöglichkeit beim Kolonkarzinom darstellen. Im letzten Jahr wurde eine weitere Analyse zur Wirksamkeit einer adjuvanten Therapie bei älteren Patienten publiziert (Sanoff, J Clin Oncol 2012). In einem Amendment zur S3-Leitlinie KRK wurde empfohlen, auch bei älteren Patienten über 70 Jahre eine adjuvante Therapie durchzuführen, jedoch mit dem Einsatz von Oxaliplatin zurückhaltend zu sein (Schmiegel et al, Ärzteblatt 2009). In der aktuellen Arbeit von Sanoff wurden die Daten von 4 Registern ausgewertet. Insgesamt wurden die Verläufe von über 5.000 Patienten älter als 75 Jahre ausgewertet. Die adjuvante Therapie verbesserte auch in dieser Patientengruppe das Überleben (HR 0.6). Die Hinzunahme von Oxaliplatin erbrachte keine signifikante Verbesserung bei Patienten über 75 Jahre (HR=0.84). Die Nebenwirkungsrate war für beide Gruppen vergleichbar. Nur eine Leukopenie trat in der Gruppe der über 75-jährigen Patienten häufiger auf. Zusammenfassend ändert sich somit nichts an der Empfehlung der S3- Leitlinie zur adjuvanten Therapie von älteren Patienten. 2
Adjuvante Therapie im Stadium II Zur adjuvanten Therapie im Stadium II wurden im letzten Jahr keine randomisierten Studien, die eine Verbesserung der Effektivität der adjuvanten Chemotherapie erbringen sollten, vorgestellt. So bleibt das Ziel aktueller Untersuchungen zur adjuvanten Therapie im Stadium II vor allem, Patienten mit schlechter und solche mit guter Prognose zu identifizieren (prognostische Marker) und noch entscheidender diejenigen Patienten zu identifizieren, die von einer adjuvanten Therapie profitieren (prädiktive Marker). Die bislang etablierten Risikofaktoren für ein vermehrtes Rezidiv im Stadium II sind Tumoreinriss- oder -perforation, Notfalloperation, T4-Kategorie und zu wenige untersuchte Lymphknoten (Mindestanzahl: 12). Die S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom empfiehlt mit einer Empfehlungsstärke B und einem Evidenzgrad 3 eine adjuvante Chemotherapie mit einem Fluoropyrimidin bei Patienten mit einem Kolonkarzinom im Stadium II mit RF ( sollte -Empfehlung) (Schmiegel et al, ZfG 2008). In vorangegangenen Metaanalysen zur adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms im Stadium II wurde bislang kein signifikanter Effekt gefunden, sodass vor allem in den USA die adjuvante Therapie bei Patienten im Stadium II ohne RF nicht regelhaft empfohlen wird. In diesem Jahr wurde ein Cochrane Review und Metaanalyse zur adjuvanten Therapie im Stadium II vorgestellt (Meyers, ASCO 2013, #3548). In dieser Metaanalyse konnte erstmals ein Gesamtüberlebens-Vorteil einer adjuvanten Therapie mit Fluoropyrimidin im Stadium II nachgewiesen werden (HR 0.87 (95%CI 0.78-0.97). In einer weiteren Auswertung der MOSAIC-Studie wurde der Stellenwert von Oxaliplatin bei Patienten im Stadium II und bei älteren Patienten überprüft (Tournigand et al., J Clin Oncol 2012). Sowohl Patienten zwischen 70 und 75 Jahren als auch Patienten im Stadium II profitierten nicht von der Hinzunahme von Oxaliplatin. 3
Prognosefaktoren Der Prognoseparameter MSI ist gut für das Kolonkarzinom vor allem im Stadium II etabliert. Patienten mit instabilen Karzinomen haben eine signifikant bessere Prognose als solche mit stabilen Karzinomen. Auf diesem ASCO wurden nun erstmals die Daten zu MSI und MSS der MOSAIC Studie vorgelegt. Eine retrospektive Arbeit deutete darauf hin, dass Oxaliplatin auch bei Patienten mit MSI Tumoren wirksam ist (Zanaan, Ann Oncol 2010). Von knapp der Hälfte der Patienten der MOSAIC Studie konnten Tumorblöcke untersucht werden. Insgesamt waren 9,1% der Patienten MSI positiv. Während kein Unterschied in den Oxaliplatin versus den 5-FU behandelten Patienten gesehen wurde bei Patienten im Stadium II, profitierten MSI Patienten im Stadium III signifikant von Oxaliplatin (Flejou et al., ASCO 2013, #3524). Eine Reihe von Arbeiten haben den prognostischen Unterschied von Patienten mit rechtsseitigen Kolonkarzinomen versus linksseitigen Kolonkarzinomen untersucht. In einer großen Analyse von über 2.500 Patienten der Studie NCCTG NO174 wurden die Prognoseparameter KRAS und BRAF stratifiziert nach Lokalisation des Karzinoms getestet. Patienten mit einem distalen Kolonkarzinom wiesen eine bessere Prognose auf als Patienten mit proximalem Karzinom. Eine KRAS Mutation war ebenfalls prognostisch ungünstig, jedoch nur im distalen Kolon (Sinicrope et al, ASCO 2013, #3523). Die PETACC-3 Studie analysierte ebenfalls BRAF und KRAS Mutationen in Abhängigkeit von der Tumorlokalisation (Popovic et al., ASCO 2013, #3522). Hier war eine BRAF Mutation mit einer deutlich schlechteren Prognose assoziiert, jedoch praktisch nur im linken Kolon (HR=6.4). Dieser prognostische Effekt war unabhängig vom Mikrosatellitenstatus. Allerdings waren die Patientenzahlen in den Subgruppen klein. Gensignaturen Auch auf dem diesjährigen ASCO wurden Arbeiten zu den Prognosesignaturen Oncotype DX und Coloprint vorgestellt. Nachteil dieser Signaturen war ja bislang, dass nur eine begrenzte prädiktive Wertigkeit bestand. So wiesen Ergebnisse aus dem letzten Jahr darauf hin, dass Patienten mit schlechter Prognose in der Oncotype DX-Signatur im Stadium II von einer adjuvanten Therapie mit Oxaliplatin profitieren. Die zweite Gensignatur, die bislang in einem unabhängigen Kollektiv validiert ist, ist 4
die Signatur Coloprint. Es ist eine Signatur bestehend aus 18 Genen, die zwischen Patienten im Stadium II mit guter und solcher mit schlechter Prognose differenzieren kann. Patienten im Stadium II weisen eine signifikant unterschiedliche Prognose auf, je nach Ergebnis in der 18-Gen-Signatur (p= 0,013) (Maak, Ann Surg 2013). Zum einen wird aktuell der Wert der 18-Gen Coloprint-Signatur in einer multizentrischen prospektiven Studie validiert (PARSC-Studie). Zum anderen stellten Kopetz et al eine Kohortenstudie aus dem MD Anderson vor, in der der prädiktive Wert der Signatur untersucht wurde (Kopetz et al, ASCO 2013, #3612). Sowohl Stadium II als auch Stadium III Patienten wurden eingeschlossen. Die Signatur konnte signifikant besser die Prognose der Patienten bestimmen als die NCCN Risikofaktoren. Patienten mit schlechter Prognose im Stadium II und III profitierten wiederum von einer adjuvanten Therapie (p=0.037). Somit kann diese Signatur Patienten auch im Stadium II identifizieren, die von einer adjuvanten Therapie profitieren. Eine prospektive Überprüfung soll angeschlossen werden. Aspirin und adjuvante Therapie beim Kolonkarzinom Der Effekt von Aspirin auf die Entstehung von Kolonadenomen und Kolonkarzinomen wurde hinlänglich beschrieben. Unklar ist die Wirkung in fortgeschrittenen Stadien. In einer Untersuchung von 5 Studien zu Aspirin und Krebsinzidenz wurde das Metastasierungsverhalten der Tumoren analysiert (Rothwell, Lancet 2012). Aspirin scheint das Risiko von Metastasen zu senken und so für die frühe Verringerung der Krebstodesfälle in den Aspiringruppen verantwortlich zu sein. In einer retrospektiven Arbeit wurde festgestellt, dass Patienten mit Kolonkarzinom, die Aspirin einnehmen, eine signifikantes Überleben aufweisen als Patienten, die nicht regelmäßig Aspirin einnehmen (Bastiaannet et al., Br J Cancer 2012). In einer interessanten Analyse aus der Nurses Health Study und der Health Professional Follow-Up Studie wurde das Überleben nach Kolonkarzinom in Zusammenhang mit der Aspirineinnahme und bestimmten molekularen Markern untersucht und hochrangig publiziert (Liao et al., N Engl J Med 2012). Vor allem Patienten mit einer Mutation in der PI3Kinase verstarben hochsignifikant seltener am Kolonkarzinom, wenn sie Aspirin einnahmen als Patienten, die kein Aspirin einnahmen (HR=0.18, p<0.001). Somit könnte die PI3K einen prädiktiven Marker für Aspirin beim Kolonkarzinom darstellen. Zusammenfassend ist zu diskutieren, Aspirin im Rahmen von Studien zur adjuvanten Therapie bei Kolonkarzinom einzusetzen. 5