Hb-Cycling Ein Phänomen und seine Konsequenzen. Wie kann ANKo helfen? H.-J. Müller Klinikum Fulda gag Medizinische Klinik III
Inhalt Definition von zu hoch und zu niedrig der Zielkorridor Kleiner mathematischer Exkurs Konsequenzen der Abweichung Hb-Cycling Konsequenzen des Cyclings
EBPG Guideline II.1 I: Ziel-Hb > 11 g/dl Guideline II.1 II: Vermeidung eines Hb > 14 g/dl Guideline II.1 III: individulelle Anpassung des Ziel-Hb an Komorbiditäten: < 12 g/dl bei schwerer kardiovaskulärer Erkrankung < 12 g/dl bei Diabetes Mellitus Höherer Hb bei Lungenerkrankungen
K/DOQI Guideline 2.1.1: Untere Grenze: 11 g/dl Guideline 2.1.2: obere Grenze: 13 g/dl
Qualitätsrichtlinien des GBA Hämoglobin max. 15% der Patienten < 10 g/dl
Auswirkung des Hb Ofstun; KI 2003
Auswirkung des Hb Regidor, JASN 2006
Mathematischer Ausflug Normalverteilung Gleichverteilung um den Mittelwert der gemessenen Werte http://de.wikibooks.org/wiki/mathematik:_statistik:_normalverteilung ± 1 SD: 84.13% ± 2 SD: 97.72% ± 3 SD: 99.87%
Hb-Verteilung Hb-Werte normalverteilt 0.4 f(x) 0.35 0.3 0.25 Häufigkeit 0.2 0.15 0.1 0.05 0-4 -3.5-3 -2.5-2 -1.5-1 -0.5 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 SD
Mathematischer Ausflug 8621 8599 8577 8554 8531 8508 8485 8461 8438 8413 1,0 8389 8365 8340 8315 8289 8264 8238 8212 8186 8159 0,9 8133 8106 8078 8051 8023 7995 7967 7939 7910 7881 0,8 7852 7823 7794 7764 7734 7704 7673 7642 7611 7580 0,7 7549 7517 7486 7454 7422 7389 7357 7324 7291 7257 0,6 7224 7190 7157 7123 7088 7054 7019 6985 6950 6915 0,5 6879 6844 6808 6772 6736 6700 6664 6628 6591 6554 0,4 6517 6480 6443 6406 6368 6331 6293 6255 6217 6179 0,3 6141 6103 6064 6026 5987 5948 5910 5871 5832 5793 0,2 5753 5714 5675 5636 5596 5557 5517 5478 5438 5398 0,1 5359 5319 5279 5239 5199 5160 5120 5080 5040 5000 0,0 0,09 0,08 0,07 0,06 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0,00 z http://de.wikibooks.org/wiki/mathematik:_statistik:_normalverteilungstabelle
Mathematischer Ausflug Bei einer Normalverteilung entsprechen 84,13% einer Standardabweichung (SD) Bei einer Normalverteilung entsprechen 85% 1.04 SD über dem Mittelwert Bei einer SD von 1,2 g/dl muss demnach der Mittelwert 1,25 g/dl über dem Grenzwert (11 g/dl) liegen http://de.wikibooks.org/wiki/mathematik:_statistik:_normalverteilungstabelle
Hb-Verteilung bei SD = 1,2 g/dl Sollwert: 85% > 11 11 0.4 1,04 x SD = 1,248 Sollwert + SD k 12,25 0.35 Sollwert + SD k 12,25 0.3 Hb-Werte normalverteilt f(x) 0.25 Häufigkeit 0.2 0.15 0.1 0.05 0 7.5 8 8.5 9 9.5 10 10.5 11 11.5 12 12.5 13 13.5 14 14.5 15 15.5 16 16.5 17 Hb in g/dl
SD=1 M=12 SD=1.4 M 12.4 33% außerhalb des Zielbereichs 40% außerhalb des Zielbereichs Hb-Werte normalverteilt 0.4 f(x) 0.35 0.3 0.25 Häufigkeit 0.2 0.15 0.1 0.05 0 8.5 9 9.5 10 10.5 11 11.5 12 12.5 13 13.5 14 14.5 15 15.5 16 Hämoglobin [g/dl]
Realität Einhaltung der Grenzwerte Zeit im Zielkorridor
Hb-Zielbereich erreichen...und halten Hb-Cycling bei einer 59 jährigen Patientin mit unauffälliger Klinik
Hb-Variabilität tritt bei mehr als 90% der HD Patienten auf Nur 10 % der Patienten bleiben nach 6 Monaten noch im Zielbereich Collins et al, Am J Kid Disease 2005
Hb-Cycling oberhalb und unterhalb des Zielbereichs bei über 40% der Patienten n =152. 864 Dialysepatienten FMC Datenbank USA Ebben et al, ASN 2005 1 Ebben J et al., ASN 2005, Philadelphia, Poster F-PO694
Hb-Verhaltem im Verlauf Lacson et al Am J Kidney Dis 2003;41:111-124.
Hb-Variabilität Beobachtungszeit: 12 Monate Hb-Mittelwert: 11,27 g/dl Hb-Schwankungen 1 g/dl 100% 3 Schwankungen 67,9% Mittlere Dauer 3,5 ± 4,2 Monate Mittlere Amplitude 1,3 ± 1,5 d/dl Außerhalb 11-12 8,6 ± 2,5 Monate Walker EDTA Glasgow 2006; Posterr SP423
Einfluss von Hb-Variabilität auf die Prognose der Patienten n =152. 864 Dialysepatienten FMC Datenbank USA Gilbertson, EDTA Glasgow 2006; Poster SP458
Ursachen für Hb-Cycling - iatrogen und endogen Dosiserhöhung 84% Entlassung Krankenhaus 36% Eisensubstitution 27% Dosiserniedrigung 62% Aussetzen der Dosis 15% Hospitalisierung 14% Infektionen 6% Eisensubstitution 5% Fishbane S, Kidney Int 2005 (68):1337-1343.
Hb-Cycling in einem deutschen Dialysekollektiv Retrospektive Kohortenstudie (11/2003 4/2006) ANKo basierte Register-Datenbank multizentrisch (n=14) Beobachtungszeit: 6 Monate n = 1573 Dialysepatienten Einschlusskriterien: mind. 6 Monate an Dialyse; mind. 1 Hb-Wert pro Monat vorhanden Müller et al, Abstract accepted for ASN San Diego, 2006
Hb-Verteilung: 70 % der Patienten hatten mittleren Hb-Wert zw. 11 und 13 g/dl Anzahl HD Pat 700 600 500 610 511 400 300 200 100 0 237 133 59 18 <10 10-<11 11 12 >12-13 >13-14 >14 Hb-Wert in g/dl Müller et al, Abstract accepted for ASN San Diego, 2006
Anteil der Zeit > 11 g/dl Hb innerhalb von 6 Monaten Anzahl HD Pat 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 106 79 201 238 949 0-20% 20-40% 40-60% 60-80% 80-100% Anteil der mittleren Monats-Hb-Werte > 11g/dl innerhalb von 6 Monaten Müller et al, Abstract accepted for ASN San Diego, 2006
Patienten mit instabiler Ziel-Hb Erreichung haben hohe CRP Werte und hohen ESF- Dosisbedarf 0-3 von 6 Hb-Werten im Zielbereich Beobachtungszeit: 6 Monate 24,5 CRP [mg/dl] (MW ± STABW) 5,8 ± 11,8 ESF Dosis [IE] (MW ± STABW) 8681 ± 4476 4-6 von 6 Hb-Werten im Zielbereich 75,5 3,0 ± 6,8 P<0,0001* 6485 ± 3613 p<0.0001* 0 20 40 60 80 *Wilcoxon-Test Anteil der Patienten in % Ein statistisch signifikanter Zusammenhang mit Eisenparametern und Dialysequalität konnte nicht festgestellt werden Müller et al, Abstract accepted for ASN San Diego, 2006
Verteilung der Hb-Cycling Muster innerhalb von sechs Monaten Hb in g/dl 1,2 15 14 1 0,8 13 0,6 12 18,3 % 20,5 % 2,3 % 20,7 % 0,4 11 33,7 % 0,2 10 4,6 % 0 M1 M2 M3 M4 M5 M6 Monate Müller et al, Abstract accepted for ASN San Diego, 2006
Höhe der Schwankungsbreite D Hb max innerhalb von einem Quartal Hb max innerhalb von 3 Monaten CRP [mg/dl] ESF Dosis [IE] > 2 g/dl 27,8 (MW ± STABW) 5,2 ± 11,8 (MW ± STABW) 8387 ± 4305 3,1 ± 6,5 6606 ± 3761 0-2 g/dl 72,2 P<0,0001* p<0.0001* 0 20 40 60 80 *Wilcoxon-Test Anteil der Patienten in % Ein statistisch signifikanter Zusammenhang mit Eisenparametern und Dialysequalität konnte nicht festgestellt werden Müller et al, Abstract accepted for ASN San Diego, 2006
Hb-Cycling ein Circulus vitiosus mit iatrogenen und exogenen Faktoren CRP Dosisanpassungen Begleiterkrankungen Unterschiedliches Ansprechen Hb Cycling Überkompensation/ Absetzen von ESF Kurzfristige Verlaufbeobachtung Häufige Messungen Kurze Dosierungsintervalle Hospitalisierung
Mittel gegen die Schwankungen Algorithmusbasiertes Anämiemanagement Richardson und Will (Leeds) ANCoTool (Amgen)
Leeds-Algorithmus Definition verschiedener Untergrenzen zur Therapieänderung (oberhalb der minimalen Zielgröße) Definition verschiedener Obergrenzen zur Therapieänderung (unterhalb der maximalen Zielgröße) Strikter Anpassungsmodus (± 1000 IE) Klares Fe-Management
Leeds-Algorithmus Variation der oberen und unteren Interventionsgrenzen Hb [g/dl] 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Δ 1.2 g/dl Hb-Veränderungen Δ 1.5 g/dl Δ 0.2 g/dl Gruppe A (10.5) Gruppe B (11.5) Gruppe C (12)) Gruppe D (13) Δ 0.7 g/dl vorher nachher SD Richardson et al, NDT 2000
ANCoTool Grober Algorithmus ESF/Fe steigern oder reduzieren (nach Meinung des Behandlers) Elektronische Datenübermittlung aus der Dialysesoftware
ANCoTool Müller et al, JASN 2004
ANCoTool Müller et al, JASN 2004
Einsatz eines Therapiealgorithmen ermöglicht objektive Beurteilung von Therapiestrategien: Hb-Verlauf Direkt randomisierte Vergleichsstudie zwischen von Epoetin beta und Darbepoetin alfa 1x wöchentlich s.c Mittlerer Hb-Verlauf innerhalb der beiden Gruppen (pp-auswertung) Tolman et al, JASN 2005
Ausblick ANKo-Tool
Ausblick ANKo-Tool Aktuelle Version Hb-Verteilung im Zentrum Mittelwert im Zentrum Hb/ESF-Verlauf pro Patient Nächste Version QM-Grenzen des GBA Patientenliste Hb-Cycling pro Patient (Zeit im Zielbereich)
Zusammenfassung Erreichung einer stabilen Hb-Einstellung der Patienten in den Zielbereich wird immer wichtiger (Prognose; QSR des GBA) Stabile Einstellung wird bei den wenigsten der Patienten erreicht Systematische Etablierung von Therapiealgorithmen (z.b. ANKo) kann eine stabilere und wirtschaftlichere Hb-Einstellung ermöglichen Registerauswertungen an europäischen Kollektiven ermöglichen eine genauere Beurteilung von Therapiequalität und Risikofaktoren
Vielen Dank
Literatur Locatelli F et al. Revised European Best Practice Guidelines for the management of anemia in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 2004; 19 Suppl 2: ii1 ii47. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommandations for Anemia in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2006; 47 Suppl 3: SS-S145. Berns JS et al. Hemoglobin variability in epoetin-treated hemodialysis patients. Kidney Int. 2003 Oct;64(4):1514 21. Will. Aiming at average. J R Soc Med 2001; 94: 617-619 Lacson et al. Effect of Variability in Anemia Management on Hemoglobin Outcomes in ESRD. Am J Kidney Dis 2003; 41: 111-124. Richardson et al: Optimizing Erythropoietin Therapy in Hemodialysis Patients. Am J Kidney Dis 2001; 38: 109-117. Richardson et al. Intervention threshold and ceilings can determine the hemoglobine outcome distribution in a hemodialysis population. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 2007-2013. Müller et at. Anemia coordinator proof of concept of an algorithm driven therapy. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 629A (Abstract SU-PO436) Müller et al. Contributing Factors to Hb-Cycling in a Large Cohort of ESRD Patients in Germany. J Am Soc Nephrol 2006; 19: Abstract SA-PO019