EGFR-Blockade Targeted Therapie Neues in der Onkologie? Dr. F. Rothmann Abteilung Hämatologie und Onkologie Klinikum Ernst von Bergmann Potsdam EGFR-Blockade Targeted Therapie Zielgerichtete (targeted) Therapie Neue Substanzen EGFR-Blockade Maßgeschneiderte (tailored) Differentialtherapie? 1. Zytostatika 2. Hormone 3. Zytokine Substanzgruppen 4. Monoklonale Antikörper 5. Signaltransduktionshemmer (TKI) u.a. 1
Mabs & Mibs & Nibs & Mids = Designermedikamente in der Tumortherapie = targeted therapies Mabs: monoklonal Antibodies Monoklonale Antikörper gegen Oberflächenstrukturen der malignen Zellen Monoklonale Antikörper gegen epidermale Wachstumsfaktoren und ihre Rezeptoren Mibs: nuclear Inhibitorbodies (small molecules) => Hemmung von Signalwegen der malignen Zellen z.b. Tyrosinkinasen, Proteasome Wirkmechanismen (nett schematisiert) VEGF-I: Bevacizumab EGFR-I: Cetuximab Panitumomab HER2R-I: Trastuzumab Lapatinib Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Aurorak.-I, Gefitinib, Erlotinib, Sorafinib, Sunitinib,... TK: Tyrosinkinasen Phosphatgruppen-übertragende Enzyme ca. 90, davon 58 auf Zelloberflächen Wichtig für Tumorentstehung: Zytogenetische Veränderungen (Translokation, Mutationen) Überexpression von Rezeptoren (HER2, EGFR) Aktivitätssteigerung der TK durch Umgebung (Stroma) Gemeinsamkeiten Entwicklung & Herstellung (targeted therapies) Molekularer Mechanismus Hohe Erwartungen Ungewöhnliche Nebenwirkungen Hohe Kosten 2
Giftliste Cetuximab Bevacizumab Avastin CRC, BC, LC 3200-6400,- Bortezomib Velcade MM 5700,- Cetuximab Erbitux CRC, HNO 5200,- Dasatinib Sprycel CML 2nd 5130,- Erlotinib Tarceva NSCLC 2660,- Imatinib Glivec CML 3180,- Lapatinib Tyverb BC 3220,- Lenalidomid Revlimid MM, MDS 7912,- Nilotinib Tasigna CML 2 nd 5130,- Panitumumab Vectibix CRC 5612,- Rituximab Mabthera NHL 2600,- Sorafenib Nexavar RC, HCC 4438,- Sunitinib Sutent RC 4380,- Temsirolimus Torisel RC Trastuzumab Herceptin BC 3200,- Einsatz Cetuximab Fortgeschrittenes/metastasiertes kolorektales Karzinom (CRC) in 2. Linie Fortgeschrittenes Karzinom im Kopf-Hals- Bereich zusammen mit Strahlentherapie Frau B.T. 59 Jhr. metastasiertes Rektumkarzinom Erstdiagnose 01/2007 anteriore Rektumresektion mit AP Anlage am 29.01.07 Bild Frau T. pt3 pn2 (19/24) pm1 (PER, PUL, HEP) L1 V0 G2 CEA: 2114 ng/ml CA 19-9: 149 ku/l 2 Lüder Fritz Abteilung Hämatologie / Onkologie Ernst von Bergmann Klinikum CT THX / Abdomen 22.01.2007 Frau B.T. Vorstellung in der Tagesklinik 03/2007 Initial ECOG 2 massive Unterschenkelödeme, Anasarka, Perikarderguss und Aszites CEA: 3999 ng/l CA19-9: 484 ku/l 3
Frau B.T. Therapie 1 Frau B.T. Ergebnis FOLFOX Oxaliplatin 50mg/m² Folinsäure 500 mg/m² 5-FU 2000 mg/m² (1,8,15,22, q36) Supportivtherapie Metamizol Diuretika: Furosemid, Xipamid, Spironolacton Prednisolon niedermolekulares Heparin Lymphdrainage nach 2 Zyklen FOLFOX (07.03 04.07.2007) CT Thx/Abd (24.07.2007): Progress der pulmonalen Herde und der mediastinalen Lymphome, hepatische Metastasierung idem, progredienter Aszites CEA: 1033 ng/ml CA 19-9: 126 ku/ml, Frau B.T. Therapie 2 FOLFIRI Irinotecan 80 mg/m² FS 500 mg/m² 5-FU 2000 mg/m² (1,8,15,22,29,36 q57) Bevacizumab 5mg/kg (q14) Frau B.T. Ergebnis Nach 2 Zyklen FOLFIRI / Bevacizumab (25.07.07-24.10.2007) CT Thx/Abd (08.11.2007) : Befundkonstanz, etwas mehr Aszites CEA: 477 ng/ml CA19-9: 95 ku/l Nach 2 weiteren Zyklen FOLFIRI / Bevacizumab (31.10.07-19.02.2008) CT Thx/Abd (22.02.2008) : konstant CEA: 630 ng/ml CA 19-9: 140 ku/l Frau B.T. Aktuelle Therapie Seit dem 22.02.08 Cetuximab 400 / 250 mg/m² Irinotecan 125 mg/m² Tag 1, 8, 15, 22, 29, 36, q57 Nebenwirkungen Akneiformes Exanthem Infusionsreaktionen Pulmonale Erkrankungen 4
Chemo- und Immuntherapeutika 5-FU +/- Folinsäure Capecitabine ( Xeloda ) Oxaliplatin (Eloxantin ) Irinotecan ( Campto ) Bolus, infusional orale Prodrugs Cetuximab ( Erbitux ) Anti-EGFR Bevacizumab ( Avastin ) Anti-VEGF Panitumumab (Victibix ) Anti-EGFR Neue Therapieansätze in der Onkologie Alte Substanzen in neuen Indikationen Neue Substanzen => gut für Industrie! Differentialtherapie Marker der Tumorbiologie zur Auswahl zytotoxischer Therapie individualisierte (tailored) Chemoth. => gut für den Rest (Pat., Ärzte, Kassen) Möglichkeiten Panitumumab Resistenztestung in vitro Tumorbiologie - Pharmakogenetik (Reparatursysteme, Zellzyklus-Regulatoren) - Gen-Expressions-Signaturen - Zielstrukturen-Expression (V/EGF/R) - Substratinhibition Klinischer Versuch, Empirie Antikörper gegen EGFR Wirksam bei unmutiertem K-ras Erspart ca. 40-50% unwirksame Therapie Theranostik 5
Fazit Resistenztestung in vitro => out Tumorbiologie => in - Pharmakogenetik (Reparatursysteme, Zellzyklus-Regulatoren) - Gen-Expressions-Signaturen - Zielstrukturen-Expression (V/EGF/R) - Substratinhibition Klinischer Versuch, Empirie => (noch) Routine Zukunft Erweiterte Tumorformel NSCLC Stad. pt3 pn1 pm0 L1 V0 G2 R0 (IIIA) ERCC1+ EGFRmut... => adjuvante Anti-EGFR-Therapie, kein Platin, kein 5FU Inv. ductales Mammaca. Stad. pt2 pn2 pm0 L0 V0 G2 R0 (IIB) IGS+ EGFRlow => TAM/AI, keine ChTh Dank an die Kollegen der Abteilung! 6