Entresto (Sacubitril/Valsartan) Wirkmechanismus Diese Informationen dienen zur Beantwortung Ihrer spontanen medizinischen Anfrage. Bitte beachten Sie, dass die hier zur Verfügung gestellten Informationen einzig im Zusammenhang mit Ihrer spontan gestellten Anfrage zu verstehen sind. Zusammenfassung Entresto (Wirkkomponenten: Sacubitril und Valsartan) ist zugelassen für die Behandlung einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) bei erwachsenen Patienten [1]. In der Zulassungsstudie PARADIGM-HF reduzierte Entresto gegenüber der Standardtherapie mit Enalapril [Angiotensinkonversionsenzym (ACE)- Hemmer] signifikant unter anderem sowohl das Risiko für einen kardiovaskulären Tod und eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, wie auch die Gesamtmortalität [2]. Entresto ist ein supramolekularer Komplex und der erste Angiotensin- Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI) [3]. Über die Hemmung des Enzyms Neprilysin (Sacubitril-Anteil) wird der Abbau der vasoaktiven natriuretischen Peptide (NP) verhindert. Die Angiotensin-II- Rezeptor-Subtyp-1 (AT 1 -)-Blockade (Valsartan-Anteil) blockiert den vasokonstriktiven Einfluss des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS). Rolle der natriuretischen Peptide im Pathomechanismus der Herzinsuffizienz Die Herzinsuffizienz ist eine komplexe chronische Erkrankung, die unter anderem durch eine neurohormonelle Dysbalance mitverursacht und unterhalten wird. Durch das Auftreten von akuten Exazerbationen kommt es zu einer fortlaufenden Schädigung und Dysfunktion von weiteren Organen, wie beispielsweise der Niere und des Herzens selber [4-7]. In den frühen Stadien der Herzinsuffizienz werden das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) und der Sympathikus zu einer zunächst kompensatorischen Erhöhung der Herzleistung aktiviert. Die dadurch erhöhte kardiale Wandspannung bewirkt dabei wiederum eine Aktivierung des natriuretischen-peptid (NP)-Systems [8-10]. Das NP-System gehört zur Familie der Peptidhormone und beinhaltet das atriale natriuretische Peptid (ANP), das B-typ natriuretische Peptid (BNP) sowie das C-typ natriuretische Peptid (CNP) [11, 12]. 1
Das NP-System wirkt hierbei als natürlicher Gegenspieler zum RAAS sowie zur Sympathikus-Aktivität [8, 13]. Im Lauf der fortschreitenden Herzinsuffizienz bildet sich ein Ungleichgewicht der natürlichen Balance zwischen dem NP-System, dem RAAS und der Sympathikus-Aktivität aus, wobei schließlich die schädlichen Effekte der Sympathikus- und RAAS-Aktivierung die vorteilhaften Effekte des NP-Systems überwiegen [8, 9]. Neprilysin-Inhibition als neue therapeutische Strategie Neprilysin ist eines der hauptverantwortlichen Enzyme für den Abbau der NP. Die Inhibition dieses Enzyms führt zu einer Erhöhung der NP-Level und demzufolge zu einer Verbesserung der vorteilhaften physiologischen Effekte des NP-Systems [3, 14]. Daher ist die Hemmung von Neprilysin ein neues therapeutisches Ziel in der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie der Herzinsuffizienz [14]. Die Hemmung von Neprilysin alleine würde allerdings nicht ausreichen, denn neben den NP werden auch andere Peptide wie Angiotensin II und vasoaktive Peptide, die für die kardiovaskuläre Physiologie relevant sind, durch Neprilysin abgebaut [14-23]. Im Kontext der Behandlung der Herzinsuffizienz würde daher die alleinige Hemmung von Neprilysin zu einem Anstieg der Angiotensin-II-Konzentration und zu einer weiteren Aktivierung des RAAS führen, was dem potentiellen Nutzen der Neprilysin-Hemmung entgegenwirken würde [3]. Deshalb muss die Hemmung von Neprilysin durch eine zeitgleiche Inhibierung des RAAS unterstützt werden [3]. Die RAAS-Blockade kann aufgrund eines erhöhten Risikos für Bradykinin-assoiziierten Angioödemen nicht durch eine kombinierte Hemmung von Neprilysin und dem ACE- Enzym erfolgen (denn sowohl ACE als auch Neprilysin bauen Bradykinin ab). Bei gleichzeitiger Blockade von Neprilysin und dem AT 1 -Rezeptor (Wirkprinzip von Entresto) ist das Risiko für das Auftreten von Angioödemen hingegen minimiert. Entresto als erster Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor Entresto ist der erste ARNI und bewirkt eine gleichzeitige Hemmung von Neprilysin und eine AT 1 -Rezeptor-Blockade [3, 24, 25]. Physikochemisch gesehen handelt es sich um einen supramolekularen Salzkomplex (Studienbezeichung LCZ696) aus Sacubitril (AHU377) und Valsartan (ein etablierter AT 1-Rezeptor-Blocker). Sacubitril wiederum ist ein Prodrug des eigentlichen Neprilysin-Inhibitors Sacubitrilat (LBQ657; Abb. 1) [3, 24]. Die Hemmung von Neprilysin durch Entresto verbessert die Effektivität der NP, zum Beispiel bezüglich einer Vasodilatation, einer gesteigerten renalen Natrium- und Wasserausscheidung und einer Hemmung der Herzhypertrophie (Abb. 1) [3, 12, 18, 26-28]. Entresto inhibiert weiterhin die langfristig schädigenden Effekte der RAAS- Aktivierung wie beispielsweise die Vasokonstriktion, die Salz- und Wasserretention und die Fibrose des Herzens (Abb. 1) durch die gleichzeitige Blockade der AT 1-2
Rezeptoren [3, 26]. Die zusätzliche Hemmung des Angiotensin II-Abbaus durch Neprilysin [3, 14, 29] wird dabei durch die gleichzeitige Inaktivierung des RAAS durch Entresto ausgeglichen [3, 26]. Abbildung 1: Entresto (Sacubitril/Valsartan; LCZ696): gleichzeitige Neprilysin-Hemmung (Sacubitril/LBQ657) und Blockade des AT1-Rezeptors (Valsartan) [3, 8, 10, 18, 30] BNP und NT-proBNP unter Anwendung von Entresto Im Rahmen der PARADIGM-HF Studie wurden BNP sowie NT-proBNP (Biomarker der Belastung der Herzwand) gemessen, um die Wirkung der Behandlung mit Entresto auf den zugrunde liegenden Krankheitsprozess der HF zu beurteilen und um einen Einblick in den klinischen Wirkungsmechanismus von Entresto zu bekommen [31]. Pro-BNP ist ein Vorläufermolekül von BNP, das in Folge von mechanischem Herzwandstress sekretiert und anschließend gespalten wird, um das biologisch aktive BNP und das biologisch inaktive aminoterminale Fragment NT-proBNP zu produzieren [32]. Das Enzym Neprilysin baut BNP, nicht aber NT-proBNP ab [3]. Daher liegt dem Netto-BNP-Level ein Mischeffekt aus verringerter Bildung durch das Nachlassen der kardialen Wandspannung und einem verminderten Abbau durch die Neprilysin-Hemmung zugrunde. NT-proBNP ist ein biologisch inaktives Fragment von probnp, dessen Abbau nicht über Neprilysin stattfindet. Die NT-proBNP-Level können daher weiterhin als Maß für die Herzwandspannung - und damit für die Herzfunktion - auch während der Gabe von Entresto verwendet werden [3, 31]. 3
Patienten, die mit Entresto behandelt wurden, hatten durchweg niedrigere NT-proBNP Level im Vergleich zu Enalapril nach vier Wochen und nach acht Monaten [31]. Dies spiegelt den positiven Effekt von Entresto auf den Herzwandstress wieder [31]. Wie erwartet, waren die BNP-Level während der Behandlung mit Entresto wegen der Neprilysin-Inhibierung im Vergleich zu Enalapril nach 4 Wochen und nach 8 Monaten höher [31]. Damit wurde der biologische Wirkmechanismus der Neprilysin-Inhibierung durch Sacubitril/Valsartan auch in vivo bei Patienten mit HFrEF bestätigt. Stand: 01/2018 NOVARTIS Pharma GmbH Bei weiterführenden individuellen medizinischen Fragen wenden Sie sich gerne an: Novartis Pharma GmbH Medizinischer Infoservice (0911) 273-12 100 Fax (0911) 273-12 160 @ infoservice.novartis@novartis.com LITERATUR: 1. Fachinformation Entresto. http://www.fachinfo.de/pdf/020891 2. McMurray J.J. et al.: Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 371(11) 993-1004 (2014) 3. Langenickel T.H. et al.: Angiotensin receptor-neprilysin inhibition with LCZ696: a novel approach for the treatment of heart failure. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies 9(4) e131-e139 (2012) 4. Gheorghiade M. et al.: Pathophysiologic targets in the early phase of acute heart failure syndromes. Am J Cardiol 96(6A) 11G-17G (2005) 5. McMurray J.J.: Clinical practice. Systolic heart failure. N Engl J Med 362(3) 228-38 (2010) 6. Francis G.S. et al.: The neurohumoral axis in congestive heart failure. Ann Intern Med 101(3) 370-7 (1984) 7. Krum H. et al.: Heart failure. The Lancet 373(9667) 941-955 (2009) 8. Nathisuwan S. et al.: A review of vasopeptidase inhibitors: a new modality in the treatment of hypertension and chronic heart failure. Pharmacotherapy 22(1) 27-42 (2002) 9. Schrier R.W. et al.: Therapy of heart failure. Kidney Int 57(4) 1418-25 (2000) 10. Schrier R.W. et al.: Hormones and hemodynamics in heart failure. N Engl J Med 341(8) 577-85 (1999) 11. Potter L.R.: Natriuretic peptide metabolism, clearance and degradation. FEBS J 278(11) 1808-17 (2011) 12. Gardner D.G. et al.: Molecular biology of the natriuretic peptide system: implications for physiology and hypertension. Hypertension 49(3) 419-26 (2007) 13. Kemp C.D. et al.: The pathophysiology of heart failure. Cardiovasc Pathol 21(5) 365-71 (2012) 14. von Lueder T.G. et al.: Current role of neprilysin inhibitors in hypertension and heart failure. Pharmacol Ther 144(1) 41-9 (2014) 4
15. Mangiafico S. et al.: Neutral endopeptidase inhibition and the natriuretic peptide system: an evolving strategy in cardiovascular therapeutics. Eur Heart J 34(12) 886-893c (2013) 16. Erdos E.G. et al.: Neutral endopeptidase 24.11 (enkephalinase) and related regulators of peptide hormones. FASEB J 3(2) 145-51 (1989) 17. Skidgel R.A. et al.: Hydrolysis of substance P and neurotensin by converting enzyme and neutral endopeptidase. Peptides 5(4) 769-776 (1984) 18. Levin E.R. et al.: Natriuretic peptides. N Engl J Med 339(5) 321-8 (1998) 19. Stephenson S.L. et al.: The hydrolysis of alpha-human atrial natriuretic peptide by pig kidney microvillar membranes is initiated by endopeptidase-24.11. Biochem J 243(1) 183-7 (1987) 20. Kenny A.J. et al.: Hydrolysis of human and pig brain natriuretic peptides, urodilatin, C-type natriuretic peptide and some C-receptor ligands by endopeptidase-24.11. Biochem J 291 ( Pt 1) 83-8 (1993) 21. Abassi Z. et al.: Neutral endopeptidase inhibition increases the urinary excretion and plasma levels of endothelin. Metabolism 41(7) 683-5 (1992) 22. Murphy L.J. et al.: Generation by the phosphoramidon-sensitive peptidases, endopeptidase-24.11 and thermolysin, of endothelin-1 and c-terminal fragment from big endothelin-1. Br J Pharmacol 113(1) 137-42 (1994) 23. Jiang W. et al.: Relationship between the contents of adrenomedullin and distributions of neutral endopeptidase in blood and tissues of spontaneously hypertensive rats. Hypertens Res 27(2) 109-17 (2004) 24. Gu J. et al.: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dualacting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNi). J Clin Pharmacol 50(4) 401-14 (2010) 25. Bloch M.J. et al.: Combination angiotensin receptor blocker-neutral endopeptidase inhibitor provides additive blood pressure reduction over angiotensin receptor blocker alone. J Clin Hypertens (Greenwich) 12(10) 809-12 (2010) 26. Volpe M.: Natriuretic peptides and cardio-renal disease. Int J Cardiol 176(3) 630-9 (2014) 27. Molkentin J.D.: A friend within the heart: natriuretic peptide receptor signaling. Journal of Clinical Investigation 111(9) 1275-1277 (2003) 28. Nishikimi T. et al.: The role of natriuretic peptides in cardioprotection. Cardiovasc Res 69(2) 318-28 (2006) 29. Richards A.M. et al.: Chronic inhibition of endopeptidase 24.11 in essential hypertension: evidence for enhanced atrial natriuretic peptide and angiotensin II. J Hypertens 11(4) 407-16 (1993) 30. Feng L. et al.: LCZ696: a dual-acting sodium supramolecular complex. Tetrahedron Letters 53(3) 275-276 (2012) 31. Packer M. et al.: Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with enalapril on the risk of clinical progression in surviving patients with heart failure. Circulation 131(1) 54-61 (2015) 32. Daniels L.B. et al.: Natriuretic peptides. J Am Coll Cardiol 50(25) 2357-68 (2007) 5