Moleküldynamiksimulation: Theorie

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1 Strukturelle Modellierung (Masterstudiengang Bioinformatik) Moleküldynamiksimulation: Theorie Sommersemester 2013 Peter Güntert

2 Literatur Andrew R. Leach: Molecular Modellling, Principles and Applications, Prentice Hall, M. P. Allen & D. J. Tildesley: Computer Simulation of Liquids, Clarendon Press, Tamar Schlick: Molecular Modeling and Simulation, Springer, 2006.

3 Computer-Simulation von Molekülen Modellierung: QM, klassisch, schematisch Klassische Mechanik: Newton, Lagrange, Hamilton Bewegungsgleichungen Kartesische Koordinaten, interne Koordinaten Statistische Mechanik Simulationsmethoden: Systematische Suche, Monte Carlo, MD, Stochastische Dynamik (Langevin), Energieminimierung, Normalmodenanalyse Annahmen, Näherungen und Grenzen: Klassische Mechanik, Zeitskala, Systemgrösse, Kraftfeld Geschichte der MD Simulation

4 Vielteilchenproblem Kristalline Festkörper Makromoleküle Flüssigkeit Gasphase Quantenmechanik (~N 4 ) möglich (noch?) nicht möglich möglich Klassische Mechanik (~N logn) einfach essentielle Vielteilchensysteme trivial Reduktion auf wenige Freiheitsgrade durch Symmetrie Computer Simulation Reduktion auf wenige Teilchen durch Verdünnung

5 Proteinsimulation: Stufen der Vereinfachung Modell Freiheitsgrade Eliminierte Freiheitsgrade Untersuchbare Phänomene (Beispiele) Quantenmechanik Kerne, Elektronen Nukleonen Chemische Reaktionen Alle Atome, polarisierbar Atompositionen Polarisation Elektronen Bindung geladener Liganden Alle Atome Atompositionen (Protein + Wasser) Polarisation Hydratisierung Alle Proteinatome Positionen der Proteinatome Lösungsmittel (Wasser) Konformation in Gasphase Gittermodelle Aminosäuren Atome Faltung?

6 Simulation von Vielteilchensystemen System: N Atome: i = 1,,N, Koordinaten r i, Massen m i, Wechselwirkung ( Kraftfeld ) V(r 1, r N ) Methoden: Systematische Suche Monte Carlo (MC) Moleküldynamik (MD) Ensemble Ensemble Trajektorie Stochastische Dynamik (SD; Langevin) Trajektorie Energieminimierung (EM) Normalmodenanalyse 1 Konfiguration 1 Konfiguration + harmonische Bewegung

7 Bewegungsgleichungen Newton (kartesische Koordinaten r, r ): V r mr = F = r Lagrange (verallgemeinerte Koordinaten q, q ): d dt L q L q = 0 (L = T V = E kin E pot ) Hamilton (verallgemeinerte Koordinaten und Impulse q, p): q = H p, H p = q (H = T + V)

8 Erhaltungsgrößen Jeder kontinuierlichen Symmetrie eines mechanischen Systems entspricht eine Erhaltungsgröße. (Satz von Emmy Noether) Invarianz bezüglich Zeitverschiebung Translation Rotation Erhaltungsgröße Energie Impuls Drehimpuls

9 Vergleich Simulation - Experiment Atomare Eigenschaften - Struktur: Positionen, Distanzen, H-Brücken - Mobilität: B-Faktoren, Populationen - Dynamik: Vibrationen, Relaxationsraten, Diffusion, Pfade Makroskopische Eigenschaften - Thermodynamische Größen: Druck, Dichte, freie Energie, - Viskosität, Kompressibilität, Dielektrizitätskonstante

10 Von mikroskopischen Details zu makroskopischen Größen: Statistische Mechanik Zustandssumme: Z h 1 3 N N! e H ( p, q ) / kt dpdq Hamilton-Funktion/Operator: H(p,q) = kinetische Energie + potentielle Energie (Wechselwirkung) Erzeugung eines Ensembles von Konfigurationen durch Computersimulation Mittelung über Ensemble und Zeit liefert makroskopische Größen

11 Statistische Mechanik Grundprinzip: Für ein thermodynamisches System im Gleichgewicht ist die Wahrscheinlichkeit, dass es einen Zustand der Energie E i annimmt: Prob ( E i ) 1 Z e E i / kt, Z N i 1 e E i / kt k B = J/K: Boltzmann-Konstante T: absolute Temperatur Z: Zustandssumme Erwartungswert einer Observablen A: Thermodynamik: freie Energie F = k B T log Z A N 1 E Z i 1 A i e i / kt

12 Annahmen, Näherungen und Grenzen Klassische Mechanik: - keine tiefen Temperaturen (T 300 K) - Bewegung der Wasserstoffatome - keine chemischen Reaktionen Zeitskala von Prozessen: (im atomaren Bereich) - bis ca. 1 ms - aktivierte Prozesse: möglich - essentiell langsame Prozesse: nicht möglich (z.b. Proteinfaltung) Systemgröße: - N 10 6 Teilchen - keine essentiell makroskopischen Vorgänge (z. B. kritische Phänomene, Phasenübergänge) Kraftfeld: - Ist die atomare Wechselwirkungsfunktion genügend genau zur Vorhersage der gewünschten Eigenschaft?

13 MD Simulation: Geschichte 1957: Harte Scheiben (2D) : Monoatomare Flüssigkeit s 1971: Molekulare Flüssigkeit s 1971: Flüssiges Salz s 1975: Einfaches kleines Polymer s 1977: Protein im Vakuum s 1982: Einfache Membran s 1983: Protein in Lösung s 1986: DNA in Lösung s 1989: Protein-DNA Komplex in Lösung s 1991: Protein-Protein Komplex in Lösung 10-9 s 1998: 1 μs Simulation eines Proteins in Lösung 10-6 s

14 MD Simulation: Personen und Programme Martin Karplus Peter Kollman ( ) Herman Berendsen (CHARMM) (AMBER) (GROMACS)

15 Molekülmodell und Kraftfelder Kraftfelder: CHARMM, AMBER, GROMACS,... Energiefunktion: kovalente Bindungen, Bindungswinkel, Diederwinkel, nichtbindende Wechselwirkung (van der Waals und elektrostatisch), H-Brücken Bestimmung von Kraftkonstanten Paarlisten und Cutoffs für nichtbindende Wechselwirkungen

16 Classical force fields: Examples AMBER (Assisted Model Building and Energy Refinement) - widely used for proteins and DNA CHARMM (Chemistry at HARvard Molecular Mechanics) - originally developed at Harvard by M. Karplus et al., widely used for both small molecules and macromolecules GROMACS - The force field optimized for the package of the same name, originally developed by H. Berendsen et al. OPLS (Optimized Potential for Liquid Simulations) developed by William L. Jorgensen at Yale University ECEPP/2 - First force field for polypeptide molecules - developed by Harold Scheraga and colleagues, defined in torsion angle space

17 AMBER Force Field

18 Potenzial für kovalente Bindungen Summe über alle kovalenten Bindungen im Molekül Harmonisches Potential ( Bindung = Feder ) Bindungen können nicht gebrochen werden keine chemischen Reaktionen Parameter, von den Typen der kovalent gebundenen Atome abhängig: - K r Kraftkonstante - r eq Gleichgewichtsbindungslänge Rechenaufwand proportional zur Molekülgröße Bei Rechnung im Torsionswinkelraum nicht nötig

19 Potenzial für Bindungswinkel Summe über alle Bindungswinkel im Molekül Harmonisches Potential Parameter, vom Typ der involvierten Atome abhängig: - K q Kraftkonstante - q eq Gleichgewichtsbindungswinkel Rechenaufwand proportional zur Molekülgröße Bei Rechnung im Torsionswinkelraum nicht nötig

20 Potenzial für Diederwinkel Summe über alle Diederwinkel im Molekül Periodisches Potential Parameter, vom Typ der involvierten Atome abhängig: - V n Kraftkonstante - n Anzahl der Energiemaxima - g Position des ersten Energiemaximums Rechenaufwand proportional zur Molekülgröße

21 Potenzial für uneigentliche ( improper ) Diederwinkel impropers Halten planare Gruppen in einer Ebene (Peptidgruppe, aromatische Ringe usw.) Für ausgewählte Quadrupel von Atomen Parameter, vom Typ der involvierten Atome abhängig: - V n Kraftkonstante - n Anzahl der Energiemaxima - g Position des ersten Energiemaximums Rechenaufwand proportional zur Molekülgröße

22 AMBER Atom Types

23 AMBER Atom Types TYPES C C* CA CB CC CK CM CN CQ CR CT CV CW H H H H H H HA HC HO HP HS HW HU HV N N* N N NA NB NC O O OH OS OW OT OU MU OV P S SH

24 AMBER Bond Parameters BONDS OW-HW HW-HW OT-HW OU-HU HU-HU OU-MU HU-MU OV-HV HV-HV C -CA C -CB C -CM C -CT C -N* C -NA C -NC C -O C -O C -OH CA-CA CA-CB CA-CM CA-CT CA-HA CA-H CA-N CA-NA CA-NC CB-CB CB-N* CB-NB CB-NC CK-H CK-N* CK-NB CM-CM CM-CT CM-HA CM-H CM-H CM-N* CQ-H CQ-NC CT-CT CT-HC CT-H CT-H CT-H CT-HP CT-N* CT-N CT-OH CT-OS H -N H -N* H -NA HO-OH HO-OS O2-P OH-P OS-P C*-HC C -N C*-CB C*-CT C*-CW CA-CN CB-CN CC-CT CC-CV CC-CW CC-NA CC-NB CN-NA CR-H CR-NA CR-NB CT-N CT-N CT-S CT-SH CV-H CV-NB CW-H CW-NA H -N H -N HS-SH S -S

25 AMBER Bond Angle Parameters ANGLES HW-OW-HW HW-HW-OW HW-OT-HW HW-HW-OT HU-OU-HU HU-HU-OU HU-MU-HU HU-HU-MU OU-MU-HU OU-HU-MU HU-OU-MU HV-OV-HV HV-HV-OV CB-C -NA CB-C -O CM-C -NA CM-C -O CT-C -O CT-C -O N*-C -NA N*-C -NC N*-C -O NA-C -O NC-C -O CT-C -N N -C -O O -C -O O2-C -O CA-C -CA CA-C -OH C -CA-CA CA-CA-CA CA-CA-CB CA-CA-CT CA-CA-HA CA-CA-H CB-CA-HA CB-CA-H CB-CA-N CB-CA-NC CM-CA-N CM-CA-NC N2-CA-NA N2-CA-NC NA-CA-NC C -CA-HA N2-CA-N CN-CA-HA CA-CA-CN C -CB-CB C -CB-NB CA-CB-CB CA-CB-NB CB-CB-N* CB-CB-NB CB-CB-NC N*-CB-NC C*-CB-CA C*-CB-CN CA-CB-CN H5-CK-N* H5-CK-NB N*-CK-NB C -CM-CM C -CM-CT C -CM-HA C -CM-H CA-CM-CM CA-CM-HA CA-CM-H CM-CM-CT CM-CM-HA CM-CM-H CM-CM-N* H4-CM-N* H5-CQ-NC NC-CQ-NC CM-CT-HC CT-CT-CT CT-CT-HC CT-CT-H CT-CT-H CT-CT-HP CT-CT-N* CT-CT-OH CT-CT-OS HC-CT-HC H1-CT-H HP-CT-HP H2-CT-N* H1-CT-N* H1-CT-OH H1-CT-OS H2-CT-OS N*-CT-OS H1-CT-N C -CT-H C -CT-HP H1-CT-S H1-CT-SH CT-CT-S CT-CT-SH H2-CT-H H1-CT-N HP-CT-N CA-CT-CT C -CT-HC C -CT-N CT-CT-N CT-CT-N C -CT-CT CA-CT-HC CT-CT-N CC-CT-CT CC-CT-HC C -CT-N C*-CT-CT C*-CT-HC CT-CC-NA CT-CC-CV CT-CC-NB CV-CC-NA CW-CC-NA CW-CC-NB CT-CC-CW H5-CR-NA H5-CR-NB NA-CR-NA NA-CR-NB CC-CV-H CC-CV-NB H4-CV-NB CC-CW-H CC-CW-NA H4-CW-NA C*-CW-H C*-CW-NA CT-C*-CW CB-C*-CT CB-C*-CW CA-CN-NA CB-CN-NA CA-CN-CB C -N -CT C -N -H CT-N -H CT-N -CT H -N -H C -N*-CM C -N*-CT C -N*-H CB-N*-CK CB-N*-CT CB-N*-H CK-N*-CT CK-N*-H CM-N*-CT CM-N*-H CA-N2-H H -N2-H CT-N2-H CA-N2-CT CT-N3-H H -N3-H C -NA-C C -NA-CA C -NA-H CA-NA-H CC-NA-CR CC-NA-H CR-NA-CW CR-NA-H CW-NA-H CN-NA-CW CN-NA-H CB-NB-CK CC-NB-CR CR-NB-CV C -NC-CA CA-NC-CB CA-NC-CQ CB-NC-CQ C -OH-HO CT-OH-HO HO-OH-P CT-OS-CT CT-OS-P P -OS-P O2-P -OH O2-P -O O2-P -OS OH-P -OS OS-P -OS CT-S -CT CT-S -S CT-SH-HS HS-SH-HS

26 AMBER Dihedral Angle Parameters DIHEDRALS X -C -CA-X X -C -CB-X X -C -CM-X X -C -N*-X X -C -NA-X X -C -NC-X X -C -OH-X X -C -CT-X X -CA-CA-X X -CA-CB-X X -CA-CM-X X -CA-CT-X X -CA-N2-X X -CA-NA-X X -CA-NC-X X -CB-CB-X X -CB-N*-X X -CB-NB-X X -CB-NC-X X -CK-N*-X X -CK-NB-X X -CM-CM-X X -CM-CT-X X -CM-N*-X X -CQ-NC-X X -CT-CT-X X -CT-N -X X -CT-N*-X X -CT-N2-X X -CT-OH-X X -CT-OS-X X -OH-P -X X -OS-P -X X -C -N -X X -CT-N3-X X -CT-S -X X -CT-SH-X X -C*-CB-X X -C*-CT-X X -C*-CW-X X -CA-CN-X X -CB-CN-X X -CC-CT-X X -CC-CV-X X -CC-CW-X X -CC-NA-X X -CC-NB-X X -CN-NA-X X -CR-NA-X X -CR-NB-X X -CV-NB-X X -CW-NA-X CT-CT-OS-CT CT-CT-OS-CT C -N -CT-C N -CT-C -N N -CT-C -N N -CT-C -N CT-CT-N -C CT-CT-N -C CT-CT-N -C CT-CT-C -N CT-CT-C -N H -N -C -O H -N -C -O CT-S -S -CT CT-S -S -CT OS-CT-CT-OS OS-CT-CT-OS OS-CT-CT-OH OS-CT-CT-OH OH-CT-CT-OH OH-CT-CT-OH OH-P -OS-CT OH-P -OS-CT OS-P -OS-CT OS-P -OS-CT OS-CT-N*-CK OS-CT-N*-CK OS-CT-N*-CM OS-CT-N*-CM

27 AMBER Improper Dihedral Angle Parameters IMPROPER DIHEDRALS X -X -C -O X -O2-C -O X -X -N -H X -X -N2-H X -X -NA-H X -N2-CA-N X -CT-N -CT X -X -CA-HA X -X -CW-H X -X -CR-H X -X -CV-H X -X -CQ-H X -X -CK-H X -X -CM-H X -X -CM-HA X -X -CA-H X -X -CA-H CK-CB-N*-CT CM-C -N*-CT CM-C -CM-CT NA-CV-CC-CT NB-CW-CC-CT NA-CW-CC-CT CW-CB-C*-CT CA-CA-CA-CT C -CM-CM-CT NC-CM-CA-N CB-NC-CA-N NA-NC-CA-N CA-CA-C -OH

28 Nichtbindende Wechselwirkung Summe über alle Atompaare (i,j), die nicht über 1 oder 2 kovalente Bindungen verbunden sind Lennard-Jones Potenzial + elektrostatische Wechselwirkung Funktion der interatomaren Abstände R ij Parameter, von den Typen der Atome abhängig: - A ij, B ij Parameter des Lennard-Jones Potenzials - q i, q j Partialladungen - e Dielektrizitätskonstante Ohne besondere Vorkehrungen wächst der Rechenaufwand mit dem Quadrat der Molekülgröße Auch im Torsionswinkelraum vorhanden

29 Lennard-Jones Potenzial Schwacher anziehender Beitrag: Van der Waals Kraft Starke Abstoßung für kurze Abstände R ij aufgrund des Pauli-Prinzips A ij = V ij,min R ij,min 12, B ij = 2V ij,min R ij,min 6 mit - V ij,min = (V i,min V j,min ) 1/2 Potenzialminimum - R ij,min = R i,min + R j,min energetisch günstigster Abstand Kurzreichweitig V min R min

30 AMBER Atom Types TYPES C C* CA CB CC CK CM CN CQ CR CT CV CW H H H H H H HA HC HO HP Mass Lennard-Jones R i,min V i,min HS HW HU HV N N* N N NA NB NC O O OH OS OW OT OU MU OV P S SH

31 Elektrostatisches (Coulomb) Potenzial Partialladungen q i, q j Dielektrizitätskonstante e beschreibt (gemittelte) Polarisierbarkeit der Umgebung e Wasser 80; e apolar 2. Werden alle Ladungen explizit behandelt: e = 1 Langreichweitig! Stark! Wichtigster Energiebeitrag auch für Wasserstoffbrücken

32 Partialladungen (Glu, AMBER) Gesamtladung = 1.0

33 Bestimmung von Kraftfeldparametern Fit der Energie zu quantenmechanischen ab initio Rechnungen - z.b. Partialladungen Fit zu experimentellen Daten - Infrarot-Spektroskopie (Vibrationen) - Röntgenkristallographie (Geometrie) - NMR Spektroskopie - Thermodynamische Eigenschaften Schwierigkeiten - Exakte Beziehung molekulare Eigenschaft Kraftfeldparameter - Konzeptionelle Einfachheit Anzahl Parameter - Gegenseitige Abhängigkeit von Kraftfeldparametern - Widersprüchliche Anforderungen für Verbesserungen der Parameter - Einfluss von Näherungen Genauigkeit wird durch den ungenausten Term der Energiefunktion bestimmt.

34 Energieterme

35 Strukturelle Modellierung (Masterstudiengang Bioinformatik) Moleküldynamiksimulation: Theorie Sommersemester 2013 Peter Güntert

36 Literatur Andrew R. Leach: Molecular Modellling, Principles and Applications, Prentice Hall, M. P. Allen & D. J. Tildesley: Computer Simulation of Liquids, Clarendon Press, Tamar Schlick: Molecular Modeling and Simulation, Springer, 2006.

37 Kraftberechnung Kraft = Gradient der potentiellen Energie Analytisch berechnete partielle Ableitungen der potentiellen Energie nach den Koordinaten aller Atome sind notwendig für klassische MD Simulation. MD im Torsionswinkelraum benötigt partielle Ableitungen der potentiellen Energie nach den Torsionswinkeln.

38 Paarlisten N Atome ca. N(N 1)/2 Paarwechselwirkungen Berechnung der nichtbindenden Wechselwirkung ist aufwendigster Teil der Kraftberechnung Potenzial nimmt mit der Entfernung ab Vernachlässigung von kleinen Termen = langen Distanzen Kurze Distanzen R < R max werden periodisch in Paarliste gespeichert Wechselwirkungen werden nur für Atompaare mit Abstand R < R cutoff < R max berechnet Langreichweitige elektrostatische WW R cutoff 12 Å Aktualisierung der Paarliste nach einer festen Anzahl Zeitschritten oder wenn sich ein Teilchen R max R cutoff weit bewegt hat.

39 Paarliste und Cutoff

40 Treatment of truncation effects Truncation: the interactions are simply set to zero for interatomic distances greater than the cutoff distance. This method can lead to large fluctuations in the energy. This method is not often used. SHIFT cutoff method: this method modifies the entire potential energy surface such that at the cutoff distance the interaction potential is zero. The drawback of this method is that equilibrium distances are slightly decreased. SWITCH cutoff method: This method tapers the interaction potential over a predefined range of distances. The potential takes its usual value up to the first cutoff and is then switched to zero between the first and last cutoff. This model suffers from strong forces in the switching region which can slightly perturb the equilibrium structure. The SWITCH function is not recommended when using short cutoff regions.

41 Rechenzeit mit und ohne Cutoff

42 MD Algorithmen Energieminimierung Integration der Bewegungsgleichungen Temperaturkontrolle Druckkontrolle Periodische Randbedingungen

43 Energieflächen

44 Lokale Minima, globales Minimum

45 Energieminimierungsalgorithmen Ohne Ableitungen Mit Gradienten: - Steilster Abstieg (steepest descent) - konjugierte Gradienten (conjugate gradients) Mit zweiter Ableitung: Newton-Raphson Methode

46 Simplex Algorithmus

47 Simplex Algorithmus

48 Eindimensionale Minimierung Fig. 5.8: The minimum in a line search may be found more effectively by fitting an analytical function such as a quadratic to the initial set of three points (1,2 and 3). A better estimate of the minimum can then be found by fitting a new function to the points 1, 2 and 4 and finding its minimum.

49 Energieminimierung: Steepest descent

50 Konjugierte Gradientenmethode

51 Taylor Reihenentwicklung... ) ( 3! ) ( ) ( 2 ) ( ) )( ( ) ( ) ( x x x f x x x f x x x f x f x f

52 Verlet Algorithmus

53 Leap-frog Algorithmus

54 Velocity Verlet Algorithmus

55 Beemans Algorithmus

56 Gear Predictor-Corrector Algorithmen

57 Energiefluktuation

58 Zeitschrittlänge

59 Energieerhaltung Velocity Verlet Gear 4 th order Gear 5 th order Gear 6 th order

60 Temperatur Momentane Temperatur T(t): 1 2 Nk B T ( t) E kin ( t) n i m i v i 2 N = Anzahl Freiheitsgrade (N = 3n), n = Anzahl Atome Methoden fur MD Simulation bei konstanter Temperatur: (strikt) konstante kinetische Energie und Temperatur erweitertes System mit zusätzlichem Freiheitsgrad schwache Kopplung an ein Wärmebad

61 Druck Druck = Kraft pro Flächeneinheit auf die Wände des Systems Aber: bei periodischen Randbedingungen keine Wand vorhanden Virialsatz: P n 2 1 E r F kin ij 3V 2 i 1 ij P = Druck, V = Volumen Methoden fur MD Simulation bei konstantem Druck: (strikt) konstanter Druck erweitertes System mit zusätzlichem Freiheitsgrad schwache Kopplung

62 Periodische Randbedingungen

63 Periodische Randbedingungen