Sarkome und Lymphomerkrankungen des Kindes Welche Schlüsselinformationen aus der Bildgebung benötigt der Kinderonkologe?

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1 Sarkome und Lymphomerkrankungen des Kindes Welche Schlüsselinformationen aus der Bildgebung benötigt der Kinderonkologe? Heribert Jürgens 11. Bremer MR-Symposium bis 04. Oktober 2015

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3 Krebsneuerkrankungen in Deutschland Altersspezifische Inzidenz/ /1990/2006 3

4 Krebsneuerkrankungen in Deutschland Altersspezifische Inzidenz/ /1990/2006 4

5 Krebs bei Kindern und Jugendlichen Inzidenz ~ 14 / Kinder <15 J pro Jahr ~ 1800 Patienten <15 J pro Jahr in Deutschland ~ 2000 Patienten <18 J pro Jahr in Deutschland 25 Neuerkrankungen pro 1 Mio Einwohner 5

6 Krebserkrankungen in Deutschland Prozentuale Anteile nach Diagnosen ca Neuerkrankungen/Jahr 6

7 7 Krebs bei Kindern und Jugendlichen

8 Krebs bei Kindern und Jugendlichen neue Fälle pro Jahr in Deutschland Keimzelltumoren Retinoblastome Akute lymphoblastische Leukämie (ALL) Hirntumoren Akute myeloische Leukämie (AML) Non-Hodgkin-Lymphome Hepatoblastome Hodgkin-Lymphome Wilms-Tumoren Ewing-Sarkome Neuroblastome Weichteilsarkome Osteosarkome

9 Krebs bei Kindern und Jugendlichen Systemerkrankungen (48 %) Leukämien 35 % ALL 28 % AML 5 % CML, MDS, other 2 % Lymphome 13 % NHL 5 % M. Hodgkin 5 % Langerhanszell-Histiozytose/Sonstige 3 % 9

10 Krebs bei Kindern und Jugendlichen Solide Tumoren (52 %) ZNS-Tumoren 19 % Neuroblastom 9 % Nephroblastom (Wilms-Tumor) 6 % Weichteilsarkome 6 % Rhabdomyosarkom 4 % Sonstige 2 % Knochentumoren 5 % Osteosarkom 3 % Ewing-Sarkom 2 % Keimzelltumoren 3 % Retinoblastom 2 % Lebertumoren 1 % Karzinome / Sonstige 1 % 10

11 Krebs bei Kindern und Jugendlichen Solide Tumoren (52 %) ZNS-Tumoren 19 % Neuroblastom 9 % Nephroblastom (Wilms-Tumor) 6 % Weichteilsarkome 6 % Rhabdomyosarkom 4 % Sonstige 2 % Knochentumoren 5 % Osteosarkom 3 % Ewing-Sarkom 2 % Keimzelltumoren 3 % Retinoblastom 2 % Lebertumoren 1 % Karzinome / Sonstige 1 % 11 Lymphome und Sarkome ~25 % = ~ 500 Pat p.a.

12 Krebs bei Kindern und Jugendlichen Erfolgsgeschichte der Medizin % Survival after 2 years Hodgkin Lymphome Keimzelltumoren Wilms-Tumoren ALL Non-Hodgkin Lymphome Neuroblastome Osteosarkome Rhabdomyosarkome ZNS-Tumoren Ewing-Sarkome AML 12 Rossig C et al. Pediatr Blood Cancer Oct;60(10):

13 Pädiatrische Hämatologie und Onkologie Behandlung in Therapiestudien 13 Deutsches Kinderkrebsregister, 2012

14 14 Krebs bei Kindern und Jugendlichen Therapie

15 Leitsymptom Knochenschmerz Knochentumor ALL NHL Neuroblastom 15 DKKR 1997

16 16

17 Erwartungen an die Bildgebung Die fünf W s Wo? Wie? Wo noch? Weg? Wieder da? 17 DKKR 1997

18 18 Non-Hodgkin Lymphom

19 Non-Hodgkin Lymphome im Kindes- und Jugendalter lymphoblastische T-Zell Lymphome - Therapieansprechen vor Start der Therapie nach vier Tagen Steroidtherapie 19

20 Oktober

21 21 November

22 Verteilung der NHL-Subtypen bei Kindern- und Jugendlichen ALCL 13% PMLBL 2% DLBCL 8% andere NHL 10% T-LBL 16% pb-lbl 5% Burkitt/B- AL 46% NHL-BFM n=2084 Br J Haematol., 2005

23 Behandlung von aggressiven reifen B-Zell Lymphomen/Leukämien (Therapiestrategie der NHL-BFM Gruppe) R1 vollständig reseziert A 4 B 4 R2 unvollständig reseziert, Stadium I+II, Stadium III and LDH <500 U/L V A 4 B 4 A 4 B 4 R3 Stadium III and LDH >500 aber <1000 U/L, Stadium IV/B-AL und LDH < 1000 U/L und ZNS- V AA 24 BB 24 CC AA 24 BB 24 R4 ZNS- Stadium III und LDH >1000 U/L Stadium IV/B-AL und LDH >1000 U/L und CNS- V AA 24 BB 24 CC AA 24 CC BB 24 R4 ZNS + Stadium IV/B-AL und ZNS positiv VZ BBZ1 24 CC AAZ2 24 BBZ2 24 CC AAZ1 24 Behandlung von lymphoblastischen Lymphomen (Therapiestrategie der NHL-BFM Gruppe) Stadium'I'oder'II' Induk4on' Protokoll'M' Erhaltung' Stadium'III'order'IV' Wochen' Induk4on' * Protokoll'M' Re6Induk4on' Erhaltung' * Schädelbestrahlung nur für ZNS-positive Patienten Behandlung von großzellig anaplastischen Lymphomen (Therapiestrategie der NHL-BFM Gruppe) ALCL mit isoliertem Hautbefall watch and wait vollständig reseziertes ALCL V AM A 4 BM B 4 AM A 4 nicht reseziertes ALCL V AA AM 24 BB BM 24 AM CC AA BM 24 AM BB 24 BM 23 ALCL mit ZNS Befall VZ AAZ1 BBZ1 24 CC AAZ2 24 BBZ2 24 CC AAZ1 24

24 Prognose NHL pefs (5 years) NHL-BFM pos (5 years) NHL-BFM P P years LBL 0.81, SE=0.02 (N= 456, 88 events) B-NHL 0.88, SE=0.01 (N=1071, 124 events) ALCL 0.69, SE=0.03 (N= 234, 71 events) years LBL 0.86, SE=0.02 (N= 456, 65 events) B-NHL 0.92, SE=0.01 (N=1071, 83 events) ALCL 0.87, SE=0.02 (N= 234, 31 events) 24

25 LBL Überleben nach Rezidiv 25 J Clin Oncol., 2009

26 26 Morbus Hodgkin

27 27 Morbus Hodgkin Prognoseentwicklung Gesamtüberleben

28 28 Morbus Hodgkin Therapie

29 EuroNet-PHL-C2 EuroNet-Paediatric Hodgkin s Lymphoma Group Second International Inter-Group Study for Classical Hodgkin s Lymphoma in Children and Adolescents EudraCT-Number: Training material for site initiation and new staff members on site Prof. Dr. Dieter Körholz and Prof. Dr. Christine Mauz-Körholz for the EuroNet-PHL study group EuroNet-PHL Justus Liebig University of Giessen

30 Participating Countries Associated Countries Israel New Zealand Australia

31 Aims Reduction of radiotherapy (RT) burden without compromising cure rates Chemotherapy randomisation to compensate for RT reduction

32 Study Organisation for TL-1 (Flow Chart)

33 Study Flow Chart TL-2&

34 34 Osteosarkom

35 Osteosarkom Protokoll EURAMOS MAP MAP MA MA MAP MAP Wo S U R G E R Y Randomisation good response Beurteilung des histologischen Ansprechens poor response Wo MAP MAP MA MA Ifn Ifn Wo MAP MAP MA MA Randomisation Wo MAP MIE MiA MIE MAP MIE MiA 35 Wo 11 Wo

36 EURAMOS Rekrutierung 04/05 06/ Patienten aus 330 Kliniken in 17 Ländern* Group Freq. Percent Cum COG 1, COSS EOI SSG Total 2, Dank an EURAMOS-CDC, MRC London *USA incl. Puerto Rico. 4 COG centers in 3 other countries

37 Therapiestrategie Bildgebung/Biopsie neoadjuvante Chemotherapie Operation adjuvante Chemotherapie 37

38 Osteosarkom: Lokalisation Extremität:Rumpf ca. 9:1 Metaphyse Knie 38 Abb. aus: Arndt & Crist, N Engl J Med 1999

39 Osteosarkom Bildgebung: MRT Methode der Wahl für Weichteilkomponente intramedulläre Ausdehnung Beziehung zu Nerven und Gefäßen 39

40 COSS: Osteosarkome , n=2464 Überleben 1,0 0,8 MFU all patients 4.91 years survivors 7.31 years survival 0,6 68.0% 62.8% 60.1% 56.1% 0,4 0,2 0, years

41 COSS: Osteosarkome , n=2464 Überleben 1,0 0,8 localized limb (n=2017) localized extremity 0,6 survival 0,4 0,2 axial or / and primary metastatic axial or metastatic ( n=444 ) 0, years Bielack et al., Cancer Treat Res 2009

42 Primärmetastasen: COSS Ergebnisse Patients: n = 202 Median FU: 5.5 years Survivors: n = 60 5-year = 0.29 ± 0.03 n=202 5-year = 0.18 ± COSS: Kager et al., J Clin Oncol 2003

43 Osteosarkom Primärmetastasen Resektion & Überleben p< COSS: Kager et al., J Clin Oncol 2003

44 Osteosarkom Metastasen Mikrometasen ca. 90% Nachweisbar (radiologisch) 10-15% Lunge : Knochen ~ 8:1 44

45 Osteosarkom: Lungenmetastasen Sind CTs perfekt? 45

46 CT: 51 suspicion Thoracotomy: 39 metastatic 22 no mets 46

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49 Osteosarkom-Lungenmetastasen Bildgebung Schlussfolgerungen: keine perfekte Methode oft mehr als erwartet bilateral denken! 49

50 PET und PET-CT bei ossären Sarkomen Osteosarkom Knochenmetastasen, FDG negativ Port Primärtumor 50 FDG PET CT Fusion FDG PET

51 Ewing-Sarkom Röntgen MRT 51

52 Ewing 2008 Therapieschema Ewing 2008 Treatment Schema Disease Disease Disease Disease Disease evaluation evaluation evaluation evaluation evaluation MRI, CT, MRI, CT MRI, CT PET + 99 TC PET + 99 TC PET + 99 TC Register Primary site Primary site Primary site Primary site Secondary site(s) Secondary site(s) Secondary site(s) Secondary site(s) Decision point for local therapy Note: Early radiotherapy to axial tumours precludes busulfan consolidation! R1 VAC/VAI Zoledronic acid Fenretinide Zoledronic acid+fenretinide VIDE INDUCTION harvest PBSC S U R G E R Y R A N D O M I S A T I O N R2 R3 VAI VAI 7 VAC No add-on Bu Mel When randomisation assigns TreoMel+VAC, the timing of TreoMel is optional, depending on the clinical situation, cf. protocol section 9.6. Treo Mel VAC Treo Mel Week Quality of Life assessment Quality of Life assessment Quality of Life assessment...

53 Ewing-Sarkom Prognoseentwicklung 57. ): 0 & &( +: 0 & +/ &: 0 & + ) 57. ): 0 & ( +: 0 & + &: 0 & & 7957 /( ): 0 & / +: 0 & / &: 0 &. 3 +/ OM MIMJJNC EL EL 1 N3 & +& 53

54 Ewing Sarkom Primäre Dissemination <RLFE ) ;E LE 6 PPEK LC ML + ;LMD EL%;= <R ;L%;= MLP FE 54 DKKR 1997

55 55 (EI)CESS Überleben nach Dissemination

56 56

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60 PET und PET-CT bei ossären Sarkomen Staging: Knochen-/Knochenmarkmetastasierung Franzius, EJNMMI 00 Untersuchung Diagnose n SN [%] SP [%] ACC [%] Skelettszintigraphie alle ES FDG-PET alle ES Gyorke, Nucl Med Commun Kneisl, Clin Orthop Relat Res 06: ES 18 % up-staging

61 PET und PET-CT bei ossären Sarkomen Ewing-Sarkom Knochenmarkinfiltration 61 FDG PET CT Fusion

62 62 Ewing Sarkom Operation oder Bestrahlung

63 (EI)CESS EFS nach Lokaltherapie CJMLE 3 )) +S 78 0 &.) A46 3 &) +S 78 0 & A46 CJMLE 3 +) +S 78 0 &. N2 &&& 63

64 EICESS 92 / EURO-E.W.I.N.G. 99 Tumor Volumen <200 ml OP N=112 3y: 0.79 OP&RT N=188 3y: 0.72 RT N=64 3y: 0.69 p= Time from diagnosis (years)

65 EICESS 92 / EURO-E.W.I.N.G. 99 Tumor Volumen 200 ml OP N=53 3y: 0.65 OP&RT N=112 3y: 0.60 RT N=34 3y: 0.27 p< Time from diagnosis (years)

66 EURO-E.W.I.N.G. 99 Results R1! Local Treatment 66 Gaspar, ASCO 2013

67 67 EURO-E.W.I.N.G. 99 Results R1! Local Treatment Gaspar et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 10518). Results: Among the 599 pts included from 1999 to 2009, 142 (24%) had received postoperative RT. With median follow-up of 6.2 yrs, disease failure was reported in 156 pts, including a LR in 67 (with concomitant metastases in 28), leading to an 8-yr LR-CI = 12% (se 1.4%). Overall survival = 21% (se 5%) 3 yrs after LR (31% in isolated LR). Controlling for possible confounders, the risk of LR was halved in pts treated by surgery + RT (HR=0.43, 95%CI, , p=0.02) compared to surgery alone. Postoperative RT had a rather homogeneous positive effect in all studied subgroups. The benefit of RT was very significant in pts with a tumor volume of >200mL at diagnosis and 100% necrosis. Although not significant, we observed a trend for benefit associated with RT in terms of disease-free, event-free and overall survival. Conclusions: LR contributes significantly to disease failures in this standard risk group who experience few systemic failures. Outcome after LR is very poor. Postoperative RT appears to improve local control for all pts. Good histologic response and complete resection of residual mass may not be sufficient criteria to omit RT. Further study of RT in ES is required to assess the balance between benefit and risk (secondary malignancies, functional sequelae). Clinical trial information: NCT Source URL:

68 WP7 Ewing Sarcoma Trials Multidisciplinary Tumour Board 68

69 69 Weichteilsarkome

70 Weichteilsarkome Prognoseentwicklung Rhabdomyosarkome 70 DKKR, Jahresbericht 2009

71 PET und PET-CT bei Weichteilsarkomen Knochen- und Lymphknotenmetastasen 71 Fusion

72 PET und PET-CT bei Weichteilsarkomen Lungenmetastasen, FDG negativ 72 FDG PET CT Fusion FDG PET

73 73 PET und PET-CT bei Ewing-Sarkom

74 ".. Osteosarcoma Whole body MDP bone scintigraphy, FDG-PET Recommended Ewing Sarcoma Whole body MDP bone scintigraphy, FDG-PET Recommended.." 74

75 PET und PET-CT bei Knochen- und Weichteilsarkomen Zusammenfassung Ewing-Sarkom Standard der Initial- und Verlaufsdiagnostik Osteosarkom Wenig Evidenz für zusätzlichen Informationsgewinn Unter Umständen Vorteile in der Verlaufsdiagnostik und bei Dissemination Weichteilsarkom Stellenwert in der Diagnostik bei Lymphknoten- und Skelettmetastasierung 75

76 Krebstherapie im Kindesalter Refraktäre Erkrankungen und Rezidive 13 Jahre altes Mädchen, alveoläres Rhabdomyosarkom 76

77 Neue Therapien Stellenwert und Kombination 77

78 Zielgerichtete Therapie Analyse des Genoms der Tumorzellen 78 Vogelstein B et al. Science 2013 Mar 29;339(6127):

79 Projekt INFORM Individualisierte Therapie 79 Koordinatoren: A. Eggert, P. Lichter, S. Pfister, O. Witt

80 Medulloblastom: Blockade des Hedgehog Signalwegs Tumoransprechen 80 Rudin CM et al. N Engl J Med 2009;361:

81 Medulloblastom: Blockade des Hedgehog Signalwegs Tumoransprechen 81 Rudin CM et al. N Engl J Med 2009;361:

82 Zielgerichtete Therapie IGFR-1 Antikörper bei Ewing-Sarkomen Tolcher AW et al. ASCO 2007

83 Therapie der Mikroumgebung des Tumors PD-L1: Kritisches Hindernis für Immunabwehr PD-L1 PD-L1 PD-1-Signal: T-Zelle ist erschöpft und toleriert Tumorzelle. PD-1-Blockade: T-Zelle wacht auf und stößt Tumorzelle ab 83 Sznol M and Chen L. Clin Cancer Res Oct 1;19(19):5542

84 PD-1 Blockade beim Hodgkin-Lymphom Tumorantwort auf Nivolumab 84 Ansell SM et al. N Engl J Med Jan 22;372(4):311-9

85 PD-1 Blockade beim Ewing-Sarkom? Nachweis des Liganden in Tumorgewebe An4α6PDL1''(E1L3N) Tonsille Ewing6Sarkome' 1'von'35'PDL1+' Isotypkontrolle An46CD3 85 Unpublizierte Daten

86 86 Potentielle molekulare Ziele der Therapie

87 Blockade tumorassoziierter Signalwege Resistenz

88 Krebs bei Kindern und Jugendlichen Herausforderungen % Survival after 2 years Hodgkin Lymphome Keimzelltumoren Wilms-Tumoren ALL Non-Hodgkin Lymphome Neuroblastome Osteosarkome Rhabdomyosarkome ZNS-Tumoren Ewing-Sarkome AML 88 Rossig C et al. Pediatr Blood Cancer Oct;60(10):

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