Nachbehandlung des akuten Koronarsyndroms (ACS) Ist es an der Zeit für einen Paradigmenwechsel?

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1 Nachbehandlung des akuten Koronarsyndroms (ACS) Ist es an der Zeit für einen Paradigmenwechsel? HerzZentrum Saar Dr. med. Fernando Gatto

2 Pathogenese Instabile Angina pectoris Instabile Plaque Nicht-ST-Hebungsinfarkt (NSTEMI) ST-Hebungsinfarkt (STEMI) Akutes Koronarsyndrom ACS

3 Wirkmechanismus ASS Thrombin generation Coagulation Thrombin PAR1 Thromboxane A 2 PAR4 TP a Plaqueruptur, PCI Collagen GPVI 5-HT 5-HT 2A ADP P2Y 1 PLATELET ACTIVATIN ATP P2X 1 5-HT ADP ATP Dense granule ADP P2Y 12 Thienopyridine Ticlopidin Clopidogrel Prasugrel Shape change Alpha granule Coagulation factors Inflammatory mediators Amplification α IIb β 3 α IIb β 3 Fibrinogen x Aggregation α IIb β 3 GP IIb/IIIa Antagonisten Storey Curr Pharm Des 2006;12:

4 Antithrombozytäre Therapie beim ACS mit Stentimplantation (PCI) Ziel: Vermeidung eines erneuten thrombotischen Verschlusses (Stentthrombose) Vorgehen: Aufsättigungs-Dosis: effektive Thrombozytenhemmung zum Zeitpunkt der Intervention Erhaltungs-Dosis: dauerhafte Thrombozytenhemmung Adaptation nach Ambrose Circulation 2002;105:

5 Bisherige Nachbehandlung des ACS mit PCI im HerzZentrum ASS-Aufsättigungsdosis 500 mg i.v. Clopidogrel-Aufsättigungsdosis 600 mg p.o. (8 Tabletten) Prozedur 1. Monat Monat Konventioneller Stent Antiproliferativer Stent ASS 300 mg + Clopidogrel 75 mg ASS 100 mg ASS 100 mg + Clopidogrel 75 mg

6 Auftreten des primären Endpunktes [%] PCI-Cure-Studie Primärer Endpunkt: kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, erneute Revaskularisation 6.4% 30% RRR P = % Placebo + ASS Verlauf [Tage] Clopidogrel + ASS 12.6% 8.8% 31% RRR P = N=2.658 Mehta Lancet 2001;358:

7 Wirkmechanismus ASS Thrombin generation Coagulation Thrombin PAR1 Thromboxane A 2 PAR4 TP a Plaqueruptur, PCI Collagen GPVI 5-HT 5-HT 2A ADP P2Y 1 PLATELET ACTIVATIN ATP P2X 1 5-HT ADP ATP Dense granule ADP P2Y 12 Thienopyridine Ticlopidin Clopidogrel Prasugrel Shape change Alpha granule Coagulation factors Inflammatory mediators Amplification α IIb β 3 α IIb β 3 Fibrinogen x Aggregation α IIb β 3 GP IIb/IIIa Antagonisten Storey Curr Pharm Des 2006;12:

8 TED-Frage Wie häufig ist das Auftreten einer Clopidogrelresistenz? (1) <5% (2) 25-30% (3) 50-60% (4) Gibt es nicht

9 Nachteile von Clopidogrel Verzögerter Wirkeintritt (da Umwandlung in einen aktiven Metaboliten erforderlich) Individuell unterschiedliches Ansprechen auf die Therapie "Clopidogrelresistenz" (durch Interaktionen mit anderen Medikamenten, genetische Polymorphismen)

10 Clopidogrelresistenz Normales Low Reactivity Ansprechen Group Probability of Freedom from Event* Clopidogrelresistenz High Reactivity Group Time (Days) * Composite MI, UR, Revascularization Kabbani Am J Cardiol. 2003;91:

11 Was haben dysseus und ein Kardiologe gemeinsam? Skylla Charybdis Ischämische Komplikationen Tod Myokardinfarkt Stentthrombose dysseus Kardiologe Blutungskomplikationen

12 Neue Substanz Prasugrel (Efient ) Daiichi Sankyo & Lilly

13 Thienopyridine: Prasugrel S N Cl Ticlopidin (1 st generation) S C N Cl CH3 Clopidogrel (2 nd generation) Irreversible Hemmung des P2Y12-Rezeptors CH 3 S N F Prasugrel (3 rd generation)

14 Vergleich Clopidogrel/Prasugrel N=201 Thrombozytenhemmung [%, 20 μm ADP] P< für jeden Meßpunkt 100 P< Prasugrel 60 mg ,9 Clopidogrel 600 mg 40 45,4 20 Stunden 0 Clopidogrel 150 mg 14 Tage Prasugrel 10 mg Wiviott Circulation 2007;116:

15 Hepatische Metabolisierung S N Cl Clopidogrel 85% Inactive Metabolites 1 x CYP CCH 3 S N C Cl CH 3 CYPs (2C19, 1A2, 2B6) Pro-drug Pre-hepatic metabolism Esterases in blood (? Small Intestine) C H C 3 S Prasugrel N S N F F 2 x CYP S N C Cl CH 3 (2C19,3A, 2B6,) Hepatic Metabolism Cytochrome P450 (3A, 2B6, 2C9, 2C19) 1 x CYP HC * HS N Cl CH 3 Active metabolite HC * HS N F

16 TRITN-TIMI-38-Studie ACS (STEMI oder IA/NSTEMI) & geplante PCI ASS Doppel-blind N= Clopidogrel 300 mg LD/ 75 mg ED Prasugrel 60 mg LD/ 10 mg ED Mittlere Therapiedauer: 14,5 Monate (6-15 Monate) Primärer rer Endpunkt: Kardiovaskulärer rer Tod, Myokard- infarkt, Schlaganfall Sekundärer Endpunkt: Stentthrombose Sicherheitsendpunkte: Blutungen nach der TIMI- Klassifikation (Major/Minor) Wiviott New Engl J Med 2007;357:

17 TRITN-TIMI-38: primärer Endpunkt Endpoint (%) Primary Efficacy: CV Death, Nonfatal MI, Nonfatal Stroke P = 0.03 Clopidogrel Prasugrel 12.1% Days P < Prasugrel Clopidogrel 9.9% Wiviott New Engl J Med 2007;357:

18 TRITN-TIMI TIMI 38: Stentthrombosen % of Subjects Frühe Stentthrombosen Pras N=6.422; Clop N=6.422 Clopidogrel Prasugrel 1.56% HR 0.41 ( ) p< RRR 59% 0.64% Days Späte Stentthrombosen Pras N=6.271; Clop N=6.250 Clopidogrel Prasugrel HR 0.60 ( ) p=0.03 RRR 40% % 0.49% Wiviott Lancet 2008;371;

19 TRITN-TIMI 38: primärer Endpunkt Endpunkt Prasugrel Clopidogrel p Primär 9,9 12,1 <0,001 Tod kardiovaskulärer Ursache 2,1 2,4 0,31 Reinfarkt 7,3 9,5 <0,001 Apoplex 1,0 1,0 0,93 Primär nach 30 Tagen Tag 30 bis Studienende 5,7 7,4 <0,001 4,1 4,7 0,089

20 TRITN-TIMI-38: Studienendpunkte Endpoint (%) Primary Efficacy: CV Death, Nonfatal MI, Nonfatal Stroke Key Safety: Non-CABG TIMI Major Bleed P = 0.03 Clopidogrel Prasugrel P < Prasugrel Clopidogrel Days Wiviott New Engl J Med 2007;357:

21 Zusammenfassung: Prasugrel hemmt Thrombozyten stärker und schneller als Clopidogrel Dies führt in den ersten 30 Tagen bei Patienten mit ACS und PCI zu einer signifikanten Reduktion der Stentthrombosen Das Blutungsrisiko ist innerhalb dieser 30 Tage nicht erhöht Patienten mit einer neurologischen Vorgeschichte (TIA/Apoplex) haben bei langdauernder Gabe (>30 Tage) ein erhöhtes Blutungsrisiko

22 Bisherige Nachbehandlung des ACS mit PCI im HerzZentrum ASS-Aufsättigungsdosis 500 mg i.v. Clopidogrel-Aufsättigungsdosis 600 mg p.o. (8 Tabletten) Prozedur 1. Monat Monat Konventioneller Stent Antiproliferativer Stent ASS 300 mg + Clopidogrel 75 mg ASS 100 mg ASS 100 mg + Clopidogrel 75mg

23 Nachbehandlung ab im HerzZentrum Gruppe I: Patienten mit (1) STEMI (2) Troponin (+) ACS (NSTEMI) (3) Diabetes mellitus (4) Hauptstammintervention Gruppe II: Alle übrigen Patienten AMI

24 Nachbehandlung der Gruppe I im HerzZentrum ASS-Aufsättigungsdosis 500 mg i.v. Prasugrel-Aufsättigungsdosis 60 mg p.o. (6 Tabletten) Prozedur 1. Monat Monat Konventioneller Stent Antiproliferativer Stent ASS 300 mg + Prasugrel 10 mg ASS 100 mg ASS 100 mg + Clopidogrel 75 mg

25 Nachbehandlung der Gruppe II im HerzZentrum ASS-Aufsättigungsdosis 500 mg i.v. Clopidogrel-Aufsättigungsdosis 600 mg p.o. (8 Tabletten) Prozedur 1. Monat Monat Konventioneller Stent Antiproliferativer Stent ASS 300 mg + Clopidogrel 75 mg ASS 100 mg ASS 100 mg + Clopidogrel 75 mg Resistenzbestimmung auf Clopidogrel nach jeder Stentthrombose unter einer Clopidogreltherapie oder nach individueller Entscheidung

26 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit