Thrombozyten- Aggregationshemmung in der Kardiologie

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1 Thrombozyten- Aggregationshemmung in der Kardiologie Dr. Matthias Keim Gemeinschaftspraxis für Kardiologie und Angiologie Albstr Reutlingen

2 Sekundärprävention ASS-Therapie Metaanalyse; 287 Studien; Patienten Endpunkt: Herzinfarkt / Insult / vask. Tod Dosissteigerung des ASS bringt keinen zusätzlichen Nutzen Antithrombotic Trialists Collaboration BMJ 2002;324;71--86

3 ASS Dosiseffekte beim akuten Koronarsyndrom ASS beim akuten Koronarsyndrom Dosissteigerung ohne Vorteil CURRENT-OASIS 7 Investigators. NEJM 2010;363: Kombinationstherapie ASS + Clopidogrel bringt signifikantevorteile The CURE Trial Investigators. NEJM 2001;345:

4 Clopidogrel Dosissteigerung beim ACS Auch in der Kombinationstherapie ASS+ Clopidogrel kein Zugewinn durch Dosissteigerung von Clopidogrel CURRENT-OASIS 7 Investigators. NEJM 2010;363:

5 Thrombozytenaggregation Thromboxan A2 ASS Thrombinrezeptor-Antagonist Vorapaxar, Atopaxar α IIb β 3 α IIb β 3 COX 1 Thrombozyt PAR 1 PAR 4 Thrombin GPIIb/IIIa-Antagonist P2Y 12 Freies ADP Aktiver Metabolit Ticlopidin Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Cangrelor Elinogrel

6 Thrombozyten-Aggregationshemmung COX 1 Inhibitoren irreversibel: Aspirin reversibel: Indobufen, Triflusal P2Y12-Inhibitoren irreversibel: Ticlopidine, Clopidogrel, Prasugrel reversibel: Ticagrelor, Cangrelor, Elinogrel Phosphodiesterase Inhibitoren Dipyridamol, Cilostazol GPIIb/IIIa Inhibitoren Abciximab, Eptifibatid, Tirofiban Thromboxan Rezeptor Antagonisten Terutroban Thrombin Rezeptor (PAR 1) Antagonisten Vorapaxar, Atopaxar

7 Pharmakologie der ADP-(P2Y12)-Rezeptor Antagonisten Thienopyridine Inaktivierung Esterasen 85% Clopidogrel Prasugrel CYP450-abhängige Oxidation Nachteil: Verlust durch Inaktivierung 2-stufige Aktivierung CYP450 Interaktionen Intermediäre Metaboliten CYP450-abhängige Oxidation Aktiver Metabolit Aktivierung Hydrolyse durch Esterase Vorteil: Schnelle Hydrolyse 1-stufige Aktivierung weniger CYP450 Interaktionen ADP Freisetzung P2Y 12 Thrombozyt

8 Pharmakologie der ADP-(P2Y12)-Rezeptor Antagonisten Thienopyridine(Prasugrel) Cyclo-Pentyl-Triazolo-Pyrimidine(Ticagrelor) Ticagrelor Prasugrel Hydrolyse durch Esterase Vorteil: Keine Aktivierung durch CYP450 Interaktionen Intermediäre Metaboliten CYP450- abhängige Oxidation Aktiver Metabolit Aktivierung Vorteil: Schnelle Hydrolyse 1-stufige Aktivierung weniger CYP450 Interaktionen ADP Freisetzung P2Y 12 Thrombozyt

9 Orale P2Y12-Rezeptor-Antagonisten P2Y 12 -Hemmer Dosierung Metabolismus Art der Hemmung Thienopyridinderivate Ticlopidin (1. Generation) Clopidogrel (2. Generation) Prasugrel (3. Generation) 2x250mg/d mg LD 75 mg/d 60 mg LD 5 10 mg/d Cyclopentyl-Triazolo-Pyrimidine Ticagrelor 180 mg LD 2 x 90 mg Prodrug CYP 450; > 2 Schritte Prodrug CYP 450; 2 Schritte Prodrug CYP 450; 1 Schritt Aktiv keine Bioaktivierung irreversibel irreversibel irreversibel reversibel Wirkeintritt 3-5 Tage 2-6 h 1-2 h 1-2 h

10 Hemmung der Thrombozytenaggregation bei gesunden Probanden Clopidogrel / Prasugrel Payne C. D. et al. J Cardiovasc Pharmacol 2007;50(5):

11 Thrombozytenfunktion unter Ticagrelor Hemmung der Aggregation (in %) nach Gabe von 20 µm ADP GrubelPA et al.: Circulation2009; 120:

12 TRITON-TIMI 38 Prasugrel versus Clopidogrel bei akutem Koronarsyndrom ACS / STEMI oder NSTEMI / instabile AP (invasive Strategie) ASS-Therapie N = Clopidogrel: Loading-Dosis 300 mg Erhaltungsdosis 75mg / Tag Prasugrel: Loading-Dosis 60 mg Erhaltungsdosis 10 mg / Tag Behandlungszeitraum Median 12 Monate Primärer Endpunkt: kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Insult Sicherheits-Endpunkt: Maior Blutungen, lebensbedrohliche Blutungen WiviottSD et al.: N Engl J Med2007;357:

13 TRITON-TIMI 38 Prasugrel versus Clopidogrel bei akutem Koronarsyndrom Gesamtpopulation Diabetiker (ACS-PCI Pat; n=3146) Ergebnisse: Signifikante Senkung primärer kombinierter Endpunkt Überwiegend durch Reduktion von Myokardinfarkten 7,3% vs 9,5% p<0,001 Signifikante Senkung von Stentthrombosen 1,13% vs 2,35% p<0,0001 WiviottS. D. et al. New Engl J Med2007;357: Antman E. M. et al. American Heart Association Scientific Nov. 2007; USA

14 TRITON-TIMI 38 Prasugrel versus Clopidogrel bei akutem Koronarsyndrom Subgruppen: Alter, Gewicht, Z.n. TIA/Insult Endpunkt Prasugrel Clopidogrel Gesamtmortalität HR für Prasugrel (95% CI) PWert Z.n. Insult / TIA 57/262 (23%) 39/256 (16%) 1,54 (1,02-2,32) 0,04 KeineTIA / Insult Alter 75Jahre Gewicht < 60 kg ØTIA / Insult Alter < 75 Jahre Gewicht 60 kg ØTIA / Insult 727/6551 (11,8) 854/6539 (13,8) 0,84 (0,76-0,93) 0, /1320 (20,2) 239/1347 (19,0) 1,07 (0,90-1,28) 0,43 522/5421 (10,2) 641/5383 (12,5) 0,80 ( 0,71-0,89) < 0,001 WiviottSD et al.: N Engl J Med2007;357:

15 Warnhinweise: Alter: Im Allgemeinen bei Patienten 75 Jahre nicht empfohlen Gewicht < 60kg: Aufsa ttigungsdosis 60 mg Erhaltungsdosis von 5 mg einmal täglich Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einer 5 mg Dosis wurden nicht prospektiv untersucht Gegenanzeige: Schlaganfall oder transitorische ischa mischeattacke (TIA) in der Anamnese. Schwere Leberfunktionssto rung(child PughClass C). Fachinformation Efient

16 TRITON-TIMI 38 Prasugrel versus Clopidogrel bei akutem Koronarsyndrom Blutungskomplikationen Endpunkt Prasugrel (N=6741) Clopidogrel (6716) HR für Prasugrel (95% CI) PWert Nicht ACVB-bedingte Maior Blutungen 146 (2,4%) 111 (1,8%) 1,32 (1,03-1,68) 0,03 Spontan 92 (1,6%) 61 (1,1%) 1,51 (1,09-2,08) 0,01 Lebensbedrohend* 85 (1,4%) 56 (0,9%) 1,52(1,08-2,13 0,01 Intrakraniell 19 (0,3%) 17 (0,3%) 1,12 (0,58-2,15) 0,74 Transfusion 244 (4,0%) 182 (3,0%) 1,34 (1,11-1,63) < 0,001 ACVB-Op bedingt 24 (13,4%) 6 (3,2%) 4,73 (1,90-11,82) < 0,001 * Häufigste Blutungsquellen: gastrointestinal, intrakraniell, Punktionsstelle, retroperitoneal WiviottSD et al.: N Engl J Med2007;357:

17 TRITON-TIMI 38 Prasugrel versus Clopidogrel bei akutem Koronarsyndrom Klinischer Nutzen: Myokardinfarkte und nicht ACVB-bedingte schwere Blutungen Anzahl der Ereignisse Myokardinfarkt Schwere Blutung (nicht ACVB) WiviottSD et al.: N Engl J Med2007;357:

18 Prasugrel versus Clopidogrel TRILOGY ACS Akutes Koronarsysdrom- konservative Strategie NSTEMI / Instabile Angina ohne invasive Strategie N= 7243, doppelblind, randomisiert Follow up bis 30 Monate, Median 17 Monate Alter < 75 Jahre Prasugrel 10 mg versus Clopidogrel 75 mg Alter > 75 Jahre Prasugrel 5 mg versus Clopidogrel 75 mg Primärer Endpunkte Kardiovask. Tod, Infarkt, Insult Ergebnis Prasugrel hat keinen Vorteil bei konservativ behandeltem ACS Keine Zunahme der Blutungskomplikationen Roe MT et al.: N Engl J Med2012;367:

19 ACCOAST Studie Vorbehandlung mit Prasugrel bei NSTEMI NSTEMI / Trop+; N= 4033, invasive Strategie2-48h randomisiert, doppelblind Vorbehandlung Prasugrel 30 mg vor Intervention Prasugrel 30 mg Zeitpunkt PTCA Kontroll-Gruppe Placebo vor Intervention Prasugrel 60 mg Zeitpunkt PTCA Primärer Endpunkte Kardiovask. Tod, Infarkt, Insult, Revaskularisation, GP IIb/IIIa(bailout-Situation) 7 Tage Montalescot G et al.: N Engl J Med 2013;369:

20 ACCOAST Studie Vorbehandlung mit Prasugrel bei NSTEMI Kardiovask. Tod, MI, Insult Blutungen Ergebnisse: Prasugrel hat keinenvorteil bei Vorbehandlung Zunahme der Blutungskomplikationen Kein Preloading beim NSTEMI Gabe im Katheterlabor ausreichend Montalescot G et al.:n Engl J Med 2013;369:

21 PLATO Studie Ticagrelor versus Clopidogrel bei akutem Koronarsyndrom NSTEMI mäßig bis hohes Risiko / STEMI (invasive Strategie) Clopidogrel vorbehandelt / nicht vorbehandelt N = Randomisierung innerhalb 24h nach Ereignis Median 11,3 h Clopidogrel: Keine Vorbehandlung LD 300mg / 75mg Vorbehandlung: ø LD / 75mg Zusätzlich 300mg vor PTCA erlaubt Ticagrelor: Loading-Dosis (LD) 180mg 2 x 90mg /d Follow up: 6 12 Monate; Median 9 Monate Primärer Endpunkt: kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Insult Sicherheits-Endpunkt: Maior Blutungen WallentinL et al.: N Eng J Med2009;361:

22 PLATO Studie Ticagrelor versus Clopidogrel bei akutem Koronarsyndrom Kardiovask Tod, MI, Insult Blutungen Wallentin L et al.: N Eng J Med 2009;361:

23 Leitlinien Nicht-ST-Strecken-Hebungs-Myokardinfarkt (NSTEMI) Klasse Evidenz Acetylsalicylsäure; (unabhängig von Therapiestrategie) Initial mg p.o. oder mg intravenös; anschl mg/d p.o. Erhaltungsdosis + ADP-(P2Y 12 )-Rezeptor-Antagonist: Einsatz so früh wie möglich Therapie bis zu 12 Monaten (außer Kontraindikationen) entweder + Ticagrelor: Moderates/hohes Risiko für ischämische Ereignisse 180 mg p.o. Aufsättigungsdosis; 2 x 90 mg/d p.o. Erhaltungsdosis 1 A 1 A 1 B oder + Prasugrel (Koronarstatus bekannt, Intervention geplant) Nur für Clopidogrel naive Patienten, ohne TIA/Schlaganfall (anamnestisch); <75J 60 mg p.o. Aufsättigung 10 mg/d p.o. Erhaltungsdosis oder + Clopidogrel 600 mg p.o. Aufsättigung 75mg /d Erhaltungsdosis 1 B 1 1 C C ESC-Leitlinie

24 Leitlinien ST-Strecken-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI) Klasse Evidenz Acetylsalicylsäure; Initial mg p.o. oder mg intravenös; anschl mg/d p.o. Erhaltungsdosis entweder + Ticagrelor: 180 mg p.o. Aufsättigungsdosis; 2 x 90 mg/d p.o. Erhaltungsdosis oder + Prasugrel Nur für Clopidogrel naive Patienten, ohne TIA/Schlaganfall (anamnestisch); <75J 60 mg p.o. Aufsättigung 10 mg/d p.o. Erhaltungsdosis oder + Clopidogrel (wenn Ticagrelor/Prasugrel nicht verfügbar/kontraindiziert) 1 B 1 B 1 B 600 mg p.o. Aufsättigung 1 C 75mg /d Erhaltungsdosis 1 C ESC-Leitlinie

25 Empfehlungen ESC Stentimplantation; stabile KHK Klasse Evidenz Drug-Eluting-Stent 1 A ASS; elektive Stentimplantation 1 B Clopidogrel; elektive Stentimplantation 1 A Prasugrel / Ticagrelor Z.n. Stentthrombose unter Clopidogrel (keine Therapieunterbrechung) IIa C Hochrisiko-Situation(z.B. Hauptstamm, hohes Stentthrombose-Risiko, Diabetes IIb C Elektives Stenting, niedriges Risiko III A Thrombozytenfunktionstest Routine-Testung (Clopidogrel /ASS) vor oder nach elektivem Stenting III C ESC-Leitlinie Aug. 2013

26 Verlängerte Thrombozytenhemmung nach PTCA ,1 10 Duale Plättchenhemung 12 Monate Mortalität / Infarkt (%) HR 1,65CI 0,80-3,36 p=0,17 1,2 1,8 HR 0,98 CI 0,74-1,29 p=0,91 12 Monate HR 1,21 CI 0,6-2,47 p=0,58 2,4 1,9 0 REAL-LATE & ZEST LATE n=2701(>60% w/ ACS PRODIGY n=1970 (75% w/ ACS EXCELLENT n=1443 (52%w/ ACS 6 vs24 M duale Plättchenhemmung nach 1 Jahr 57% SES, 24%PES, 19% ZES 6 vs24 M duale Plättchenhemmung 50% EES/ZES, 25% PES, 25% ZBMS 6 vs12 M duale Plättchenhemmung 75% EES, 25% SES mod n. Giugliano RP Braunwald E: JACC 2012;60:

27 Duale antithrombozytäre Therapie 12 versus 3 Monate; Endeavor Zotarolimus-Eluting Stent Optimize- Studie Stabile / instabile AP Empfehlung: Pat mit ACS und positive Biomarker nicht einzuschließen Ausschluss: STEMI, Bypass-Stenose; Z.n. PTCA/DES doppelblind, randomisiert, 1 Läsion, 2,5mm Diameter Nicht Unterlegenheit, Intention to Treat N = Monate duale antithrombozytäre Therapie N = Monate duale antithrombozytäretherapie Primärer Endpunkt: Mortalität, Myokardinfarkt, Insult, Major-Blutung Sponsor: Medtronic Comercial Ltda, Sao Paulo, Brazil Fausto Feres: TCT San Francisco USA

28 Klinik stabil Zusammenfassung Konservativ KHK NSTEMI Instabil / ACS PCI STEMI Stent BMS DES BMS DES BMS DES Medikament ASS Clopidogrel Ticagrelor Ticagrelor/Pras ugrel Ticagrelor/ Prasugrel Clopidogrel Clopidogrel Clopidogrel Dauer 1 M 6-12 M (6) -12 (6) -12 (6) -12 Prasugrel: Kein Einsatz von Prasugrel außerhalb einer PTCA-Prozedur Kein routinema ßiger Einsatz im Rahmen einer elektiven PTCA Ticagrelor: Kein routinema ßiger Einsatz im Rahmen einer elektiven PTCA! Ticagrelor zeigte einen Vorteil u berdas gesamte Spektrum der akuten Koronarsyndrome. Dies war unabha ngigvom Vorhanden sein oder von der Abwesenheit von ST-Strecken-Hebungen und unabha ngigvon einer erfolgten PTCA.

29 One- drug - bzw. One-size-fits-all -Strategie Entscheidung für die eine antithrombozytäresubstanz in Abhängigkeit der individuellen Situation: Elektiv / ACS Alter / Komorbidität Ansprechen auf antithrombozytäre Substanzen

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31 Antithrombotische Therapie Stentimplantation und Vorhofflimmern Stabile Angina pectoris DES + Indikation OAK Blutungsrisiko erhöht nein Akutes Koronarsyndrom Nur BMS + Indikation OAK Blutungsrisiko erhöht nein Triple 3 Monate mit olimusdes 6 Monate mit Paclitaxel DES ja Triple 6Monate ja Triple 2 4 Wochen Triple 4 Wochen Clopidogrel oder ASS + Phenprocoumon Monat 4-12 Clopidogrel oder ASS + Phenprocoumon bis Monat 12 ESC-Leitlinie 2010

32 Antithrombotische Therapie Stentimplantation und Vorhofflimmern Stabile Angina pectoris DES + Indikation OAK Blutungsrisiko erhöht Akutes Koronarsyndrom DES + Indikation OAK Blutungsrisiko erhöht nein ja nein ja Triple ASS Clopidogrel Phenprocoumon 3 Monate Dual Clopidogrel Phenprocoumon 3 Monate Triple ASS Clopidogrel Phenprocoumon 3 Monate Dual Clopidogrel Phenprocoumon 3 Monate Plopidogrel + Phenprocoumon Monat 4-12 ASS / Phenprocoumon auf Dauer Sarafoff N, Hausleiter J: Kardiologie up2date 9/13

33 Duale antithrombozytäre Therapie 12 versus 3 Monate; Endeavor Zotarolimus-Eluting Stent Optimize- Studie Stabile / instabile AP Empfehlung: Pat mit ACS und positive Biomarker nicht einzuschließen Ausschluss: STEMI, Bypass-Stenose; Z.n. PTCA/DES doppelblind, randomisiert, 1 Läsion, 2,5mm Diameter Nicht Unterlegenheit, Intention to Treat N = Monate duale antithrombozytäre Therapie N = Monate duale antithrombozytäretherapie Primärer Endpunkt: Mortalität, Myokardinfarkt, Insult, Major-Blutung Sponsor: Medtronic Comercial Ltda, Sao Paulo, Brazil Fausto Feres: TCT San Francisco USA

34 Empfehlungen Elektive PTCA Klasse Evidenz Acetylsalicylsäure; Initial mg p.o. oder mg intravenös; anschl mg p.o. Erhaltungsdosis 1 B Clopidogrel 300 mg (> 6h vor PCI) bzw. 1 A 600 mg (> 2h vor PCI) p.o., Aufsättigung, anschl 75mg /d Erhaltungsdosis 1 C ESC-Leitlinie

35 Empfehlungen ESC Dauer der antithrombozytärentherapie STEMI Klasse Evidenz ASS mg/d dauerhaft 1 A ASS Unverträglichkeit: Clopidogrel dauerhaft 1 B Stentimplantation Duale Therapie; ASS + ADP-Rezeptor Antagonist für 1 Jahr 1 C Bare Metal Stent: Minimum: mindestens 1 Monat 1 C Drug Eluting Stent: Minimum mindestens 6 Monate IIb B Keine Stentimplantation ASS + ADP-Rezeptor Antagonist für 1 Jahr IIa C ESC-Leitlinie 2012

36 Plato Studie Alle Patienten Primärer Endpunkt Ticagrelor (n= 9333) N (%) Clopidogrel (n= 9291) N (%) Hazard Ratio mit Ticagrelor (95% CI) P Wert Kardiovask. Tod, Myokardinfarkt, Insult 864 (9,8) 1014 (11,7) 0,84 (0,77 0,92) < 0,001 Sekundärer Endpunkt Todesfälle gesamt, Myokardinfarkt, Insult 901 (10,2) 1065 (12,3) 0,84 ( 0,77 0,92) < 0,001 Myokardinfarkt 504 (5,8) 593 (6,9) 0,84 ( 0,75 0,95) < 0,005 Kardiovask. Tod 353 (4,0) 442 (5,1) 0,79 (0,69 0,91) < 0,001 Insult 125 (1,5) 106 (1,3) 1,17 (0,91 1,52) 0,22 Gesamtmortalität 399 (4,5) 506 (5,9) 0,78 (0,69 0,89) < 0,001 WallentinL et al.: N Eng J Med2009;361:

37 Plato Studie Alle Patienten Primärer Sicherheits-Endpunkt Ticagrelor (n= 9235) N (%) Clopidogrel (n= 9186) N (%) Hazard Ratio mit Ticagrelor (95% CI) P Wert Major Blutung (Studienkriterien) 961 (11,6) 929 (11,2) 1,04 (0,95-1,13) 0,43 Major Blutungen (TIMI-Kriterien) 657 (7,9) 638 (7,7) 1,03 (0,93-1,15) 0,57 Blutungen (Transfusion) 818(8,9) 809 (8,9) 1,00 (0,91-1,11) 0,96 Lebensbedrohliche / fatale Blutungen 491 (5,8) 480 (5,8) 1,03 (0,90-1,16) 0,70 Sekundärer Sicherheits-Endpunkt Nicht ACVB-assoziierte Major Blutung 362 (4,5) 306 (3,8) 1,19 (1,02-1,38) 0,03 ACVB-assoziierte Major Blutung 619 (7,4) 654 (7,9) 0,95 (0,85-1,06) 0,32 WallentinL et al.: N Eng J Med2009;361:

38 Preise Prasugrel -Ticagrelor Prasugrel 10 mg Ticagrelor Packung N3 (98 Tbl) TTK Packung N3 (100 Tbl) TTK (2 Tbl.) AVP 281,84 2,88 AVP 187,28 3,34 Hersteller-Rabatt 16 % - 0,35 GKV-Rabatt 19,4 % - 0,48 1,84 2,00 TTK = Tagestherapiekosten AVP = Apotheken-Verkaufspreis