Skelettmetastasen Bildgebung und Therapie. Prof. Dr. med. Markus Essler, Nuklearmedizinische Klinik und Poliklinik, Uniklinikum Bonn

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1 Skelettmetastasen Bildgebung und Therapie Prof. Dr. med. Markus Essler, Nuklearmedizinische Klinik und Poliklinik, Uniklinikum Bonn

2 Lernziele 1. Bedeutung von ossären Metastasen in der Onkologie 2. Prinzipien nuklearmedizinischer Skelettdiagnostik ( Wie erkenne ich eine Knochenmetastase in der Szintigrafie? ) 3. Nuklearmedizinische Therapie von Skelettmetastasen

3 Ossäre Metastasen ein häufiges Problem in der Onkologie Primärtumor Häufigkeit von Knochenmetastasen Art Mamma CA % lytisch/blastisch Prostata CA % blastisch Bronchial CA % lytisch Nierenzell CA 30 50% lytisch Schilddrüsen CA 39% lytisch/blastisch Pankreas CA 5 10% lytisch Koloretales CA 5 10% lytisch Magen CA 5 10 % lytisch Leberzell CA 8 % lytisch Ovarial CA 2 6% lytisch

4 Komplikationen ossärer Metastasen beeinflussen das Überleben Komplikationen Pathologische Fraktur Spinalkanaleinengung Schmerzen Hyperkalziämie Anämie Panzytopenie

5 Hormonrefraktäres Prostatakarzinom - Überlebensdauer Intensivierte Hormontherapie CTX Schmerztherapie (z. B. enossale Radionuklidtherapie) Quelle: Manual Urogenitale Tumore des Tumorzentrum München

6 Diagnostik von Skelett-Erkrankungen Röntgendiagnostik Computertomographie (CT) Magnetresonanztomographie (MRT) Pathologische Veränderung der Knochenstruktur Nuklearmedizinische Untersuchungen Stoffwechselveränderungen des Knochens (Tumors)

7 Nuklide / Radiopharmaka für die konventionelle und die PET-Diagnostik des Skeletts Osteotrope Substanzen = Darstellung vermehrten Knochenstoffwechsels Kalziumradionuklide ( 45 Ca) ( 89 Sr, 85m Sr, 223 Ra) 99m Tc-markierte Phosphatkomplexe Methylendiphosphonat (MDP) Dicarboxydiphosphonat (DPD) 18 F-Natriumfluorid Tumor-affine Substanzen = Darstellung der metastatischen Aktivität 18 F-Fluordesoxyglucose, 11 C-Cholin

8 Tc-99m-HDP- Prinzip der Traceranreicherung Lokalisationsprinzip oberflächliche Adsorption am Knochen (Chemisorption) Anreicherung in Abhängigkeit vom regionalen Knochenstoffwechsel regionale Durchblutung Dicke des Knochens

9 Osteolytische und osteoblastische Metastasen In der Skelettszintigrafie wird die Aktivität der Osteoblasten visualisiert

10 Tc99m-HDP/Tc99m-MDP: Anreicherung in Zonen der Knochenneubildung Mäßige Speicherung Starke Speicherung

11 Tc-99m-HDP- Prinzip der Traceranreicherung 50% Anreicherung im Skelett 50% renale Ausscheidung unspezifische Anreicherung in mikroverkalkten Prozessen: Myositis ossificans alte Operationsnarben Karzinome Myokardinfarkt

12 Konventionelle Szintigrafie -Gamma-Kamera planare Untersuchungstechnik

13 SPECT Kamera - Schnittbildtechnik Möglichkeit zur Bildfusion mit einer CT

14 Untersuchungsablauf Vorbereitung: keine Nebenreaktionen / Allergien: keine applizierte Aktivität MBq (10 MBq/kg KG) Strahlenexposition: 5 msv statische Skelettszintigraphie Beginn 2-3 h nach Applikation

15 Skelett-Szintigraphie ( 99m Tc-MDP) 20 min 60 min 180 min 20 min 60 min 180 min

16 Disseminierte ossäre Metastasierung ( 99m Tc-MDP)

17 Degenerative Veränderungen

18 Degenerative Veränderungen

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20 Frakturen

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22 3-Phasen-Szintigrafie: entzündliche Veränderungen Perfusion Blutpool Knochenphase

23 3-Phasen-Szintigrafie: entzündliche Veränderungen Perfusion Blutpool Knochenphase

24 Fraktur der Os navikulare fehlendes morphologisches Korrelat

25 Differentialdiagnostik in der Skelettszintigrafie Metastasen degenerativ Fraktur entzündlich Intensität +/++/+++ +/++/+++ -/+/++/ Form herdförmig herdförmig herdförmig herdförmig Anatomie zufällig gelenkbezogen gruppiert Eintrittspforte Anamnese Tumor Sport, Beruf, Alter Trauma OP, Trauma Korrelat Lytischer oder blastischer Herd Gelenkspalt, Geröllzysten, etc. Frakturlinie, Kallus, kein Korrelat Knochenmarksveränderungen

26 Skelettszintigrafie - Strahlenbelastung Röntgen Nuklearmedizin CT Abdomen msv 20 Urogramm LWS 2 Ebenen Becken - Übersicht Schädel 2 Ebenen Thorax 2 Ebenen 10 5 natürliche jährliche Strahlen - exposition 1 0,5 0,1 Myokard - Szintigraphie Skelett Szintigraphie Lungen - Szintigraphie Schilddrüsen - Szintigraphie Lymphszintigraphie: 60 MBq 0,2 msv

27 2-[ 18 F]Fluoro-2-Deoxy-Glucose: [ 18 F]FDG HOCH 2 OH O OH 18 F OH FDG Aufnahme korreliert mit: GLUT-Expression Hexokinase-Aktivität und ist in den meisten Tumorzellen deutlich erhöht! GLUT - 1 GLUT - 2,4,7 GLUT - 3,5 Hexokinase (II) X 2 - CH 2 OPO 3 OH OH O G6 - Phosphat - Isomerase (II) X OH 18 F

28 PET Kamera Koinzidenzprinzip - Schnittbilder s. Seminar PET/CT

29 Osteolytische Metastasen FDG-PET ist sensitiver als die Skelettszintigrafie

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31 PET- Strahlenbelastung Röntgen Nuklearmedizin CT Abdomen Urogramm LWS 2 Ebenen Becken - Übersicht Schädel 2 Ebenen Thorax 2 Ebenen msv natürliche jährliche Strahlen - exposition 1 0,5 0,1 PET/CT low dose Myokard - Szintigraphie Skelett Szintigraphie Lungen - Szintigraphie Schilddrüsen - Szintigraphie Lymphszintigraphie: 60 MBq 0,2 msv

32 Frage Welche Aussagen sind richtig? 1. Ca. 10% aller Patienten sind gegen 99m Tc-HDP allergisch 2. Die Strahlenbelastung bei einer Skelettszintigrafie ist höher als bei einer CT-Abdomen 3. PET und SPECT-Untersuchung können mit der selben Kamera erfolgen 4. Bei einer konventionellen Skelettszintigrafie werden planare Aufnahmen angefertigt 5. Knochenmetastasen haben einen intensiveren Knochenstoffwechsel als degenerative Veränderungen A) Alle Aussagen sind richtig B) Nur Aussage 1 ist richtig C) Aussagen 4 und 5 sind richtig D) Nur Aussage 4 ist richtig E) Nur Aussage 1 ist richtig

33 Frage Welche Aussagen sind richtig? 1. Die PET ist beim Nachweis von Skelettmetastasen immer sensitiver als die Skelettszintigrafie 2. Osteolytische Metastasen zeigen einen intensiveren Knochenstoffwechsel als osteoblastische 3. Osteolysen können in der Skelettszintigrafie übersehen werden 4. Beim Prostata CA sind osteolytische Metastasen am häufigsten 5. Osteolysen führen nie zu Knochenfrakturen A) Alle Aussagen sind richtig B) Nur Aussage 1 ist richtig C) Aussage 3 ist richtig D) Aussagen 1 und 5 sind richtig E) Nur Aussage 1 ist richtig

34 Knochenstoffwechselsteigerung korreliert mit Schmerzen Therapiemöglichkeit mit osteotropen Substanzen?

35 Etablierte Isotope für die enossale Schmerztherapie: ß-Strahler Quadramet = 153 Sm Mestranon = 89 Sr ß-Strahler: relativ große Reichweite, geringer linearer Energietransfer somit myelotoxische Wirkung Widerholte Gabe ist möglich Gute Schmerzreduktion (z. B. weniger Morphin), keine Überlebensverlängerung

36 Therapeutische Radionuklide im Vergleich ZA t ½ (Tagen) Max ZE (MeV) Reichweite Gewebe (mm) Relative Masse d. Partikel Strontium-89 b 50,5 1,46 5,5 1 Samarium- 153 b 1,9 0,81 2,5 1 Rhenium-186 b 3,8 1,07 4,5 1 Radium-223 a 11,4 27,78* <0,1 7300

37 153 Sm 153 Sm 99m Tc-HDP 99m Tc-HDP

38 Cancer Therapy with alpha-particle emitting isotopes short range high toxicity targeted delivery strong anti tumor effect low effect on surrounding tissue Bismuth-213 a 4 cell diameters Tumor cells: 20 µm diameter 45 cell diameters Iod-131 b 400 cell diameters Seidl et al. 2008

39 Radionuklidtherapy: Differences between alpha- and beta-emitters

40 High Cytotoxicity due to induction of DNA double strand brakes (DSB) DNA double-strand-brake One single unrepaired double strand brake is lethal Each a-particle traversing the nucleus induces 10 DSBs per 10µm Effect is indenpendent of Oxygenation Independent of cell cycle (G0-phase cells) Quelle: Seidl et al. High Toxicity Compared to ß- or Photon-Irradiation

41 Alpha-Partikel Spuren in EJ28 Zellkernen Behandlung mit 213 Bi-anti-EGFR (1,48 MBq/ml) Nachweis über DNA-DSBs (γh2ax)

42 223 RaCl 2 - Chemische Eigenschaften Radium-223 wirkt als Kalziummimetikum Emittiert überwiegend α-partikel 1 Ca Sr Ba Ra 1. Bruland et al. Clin Cancer Res. 2006;12:6250s-6257s.

43 Radium-223: Alkalisches Erdmetall Knochensucher (Kalziumanalogon) Alpharadin ( 223 RaCl 2 ) α-emitter, 28 MeV emittierte Gesamtenergie pro Zerfall (einschließlich radioaktiver Tochterkerne) t ½ = 11,4 Tage Hoher linearer Energietransfer Weglänge <100 μm 2 10 Zelldurchmesser Reichweite Starker zelltötender Effekt Ausscheidung über den Dünndarm α Partikel McDevitt MR, et al. Eur J Nucl Med. 1998;25(9): Radium-223 Dichlorid ( 223 RaCl 2 ) in Lösung

44 Wirkmechanismus Einbau in neugebildete Knochensubstanz Eradiziert benachbarte Tumorzellen hoch lokalisierte Tumorzellabtötung Osteoblast Tumorzellen Knochenmark Osteoklast Radium-223 Ablagerung Neu gebildeter Knochen α-partikel Strahlung Bruland OS, et al. Clin Cancer Res. 2006;12(20):6250s 57s

45 Radium-223: Alkalisches Erdmetall Knochensucher (Kalziumanalogon) Alpharadin ( 223 RaCl 2 ) α-emitter, 28 MeV emittierte Gesamtenergie pro Zerfall (einschließlich radioaktiver Tochterkerne) t ½ = 11,4 Tage Hoher linearer Energietransfer Weglänge <100 μm 2 10 Zelldurchmesser Reichweite Starker zelltötender Effekt Ausscheidung über den Dünndarm α Partikel McDevitt MR, et al. Eur J Nucl Med. 1998;25(9): Radium-223 Dichlorid ( 223 RaCl 2 ) in Lösung

46 ALSYMPCA Studie -Design Behandlung Patienten Gesichertes symptomatisches CRPC 2 Knochenmetastasen Keine bekannten Viszeralmetastasen Post-Docetaxel oder nicht gegeignet für Docetaxel oder Docetaxel abgelehnt Stratifizierung Gesamt ALP: < 220 U/L vs 220 U/L Verwendung von Bisphosphonaten Vorbehandlung mit Docetaxel R A N D O M I S I E R U N G 6 Injektionen im 4-Wochen Intervall Radium-223 (50 kbq/kg) + Bester Therapiestandard Placebo (Natriumchloridlösung) + Bester Therapiestandard 2:1 N = 921 Geplante Nachbeobachtungszeit: 3 Jahre

47 % Patienten HR = 0,695; 95% CI, 0,581-0,832 P = 0, Placebo, N = 307 Medianes OS: 11,3 Monate Radium-223, N = 614 Medianes OS: 14,9 Monate Monate Radium Placebo Parker C, et al. ASCO 2012 LBA4512. ALSMPCA Gesamtüberleben

48 Patienten (%) Patienten (%) Knochenschmerzen und Opiodgebrauch Knochenschmerz (Alle Grade) Opioidgebrauch zur Schmerzlinderung* In der ALSYMPCA-Studie verminderte Radium-223 Dichlorid Grad 3/4 Knochenschmerzen und den Gebrauch von Opioiden im Vergleich zu Placebo (21% vs 26%) *Post hoc Analyse Nilsson S, et al. Presented at ASCO GU 2013 #19

49 Frage Welche Aussagen sind richtig? 1. Therapie mit 153 Sm verlängert das Überleben von Patienten mit Skelettmetastasen 2. Eine Reduktion der Morphindosis nach Therapie mit 153 Sm ist klinisch nicht relevant 3. Eine enossale Schmerztherapie mit 153 Sm kann wiederholt werden RaCl 2 kann das Überleben von Prostata CA Patienten verlängern 5. Jeder Prostata CA Patient sollte prophylaktisch mit 223 RaCl 2 behandelt werden A) Alle Aussagen sind richtig B) Nur Aussage 1 ist richtig C) Aussagen 3 und 4 sind richtig D) Aussagen 1 und 5 sind richtig E) Nur Aussage 1 ist richtig

50 Lernziele 1. Bedeutung von ossären Metastasen in der Onkologie 2. Prinzipien nuklearmedizinischer Skelettdiagnostik ( Wie erkenne ich eine Knochenmetastase in der Szintigrafie? ) 3. Nuklearmedizinische Therapie von Skelettmetastasen

51 Prof. Dr. med. Markus Essler Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Tel.: