«CKD-MBD: Was tun, wenn die Evidenz fehlt?»

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1 ÜBERSICHTSARTIKEL 848 Swiss Expert Meeting in Nephrology zu Chronic Kidney Disease Mineral and Bone Disorder «CKD-MBD: Was tun, wenn die Evidenz fehlt?» Andreas H. Bock a, Andreas W. Jehle b, Andreas Fischer c, Stefan Farese d, Andreas D. Kistler e, Georg Meffert f, Carlo Schönholzer g, Rebekka Müller h, David Spirk h, Patrice Ambühl i a Abteilung Nephrologie, Kantonsspital Aarau; b Klinik für Transplantationsimmunologie und Nephrologie, Universitätsspital Basel; c Abteilung Nephrologie, Luzerner Kantonsspital, Luzern, Sursee, Wolhusen; d Abteilung Nephrologie, Bürgerspital Solothurn; e Abteilung Nephrologie, Kantonsspital Frauenfeld; f Abteilung Nephrologie, Hirslanden Kliniken, Bern; g Servizio di Nefrologia, Ospedale Regionale di Lugano; h Medizinische Abteilung, Sanofi-Aventis (Schweiz) AG, Vernier; i Institut für Nephrologie, Stadtspital Waid, Zürich Einleitung Die Autoren dieses Artikels trafen sich am 23. Januar 2014 in Bern zum ersten Swiss Expert Meeting in Nephrology (SEMINER) mit dem Titel «CKD-MBD: Was tun, wenn die Evidenz fehlt?». Das SEMINER bezweckte den Austausch über Themen aus dem Gebiet der CKD- MBD (Chronic Kidney Disease Mineral and Bone Disorder), für die mangels Evidenz keine Empfehlungen in nephro logischen Guidelines vorliegen. Jeder Autor hatte vor dem SEMINER eine Frage von hoher praktischer Relevanz zur Bearbeitung erhalten und eine kurze Präsentation darüber vorbereitet. Die Präsentationen wurden als Impulsvorträge gehalten und dienten als Diskus sionsbasis. Nachfolgend ist die Meinung der Autoren zu den acht behandelten, von Guidelines nicht erfassten, Themenkreisen dargestellt. Frage 1: Geben Sie CKD-4-Patienten (Tab. 1) mit hochnormalen oder leicht erhöhten Phosphatwerten eine Diätempfehlung? Andreas H. Bock In der Literatur finden sich klare Hinweise für einen Zusammenhang zwischen Serumphosphatwerten und (kardiovaskulärer) Mortalität bei CKD [1, 2]. Allerdings stammen die meisten Daten lediglich von Kohortenstudien, so dass Beweise für einen kausalen Zusammenhang fehlen. Daher stellt sich die Frage, ob ein klinischer Nutzen von Massnahmen zur Senkung des Phosphatspiegels erwartet werden kann. Die Experten diskutierten die Relevanz des Serumphosphatwerts als Marker für CKD-MBD und beurteilten Parathormon (PTH) und Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23 (FGF23) als möglicherweise bessere, weil sensitivere Marker. Sie deuten bereits in frühen CKD-Stadien auf einen gestörten Mineralhaushalt hin, während verschiedene Regulationsmechanismen den Serumphosphatspiegel noch weit bis ins CKD- Stadium 4 im Normalbereich halten können. Die Autoren ziehen bei CKD-4-Patienten mit hochnormalen Phosphatwerten eine Beratung zur phosphatlimitierten Ernährung in Betracht, wenn der PTH-Wert nach Korrektur eines eventuellen Vitamin-D-Mangels über dem zwei- bis dreifachen des Normbereichs liegt. Dabei ist die Gefahr der Malnutrition bei zu stark phosphatreduzierter Diät besonders zu beachten. Wichtig für die Beratung ist daher vor allem die «Qualität» der Phosphatquellen. Insbesondere «minderwertige» Phosphate, z.b. Stabilisatoren (Natriumphosphat) in Tiefkühl- und Fertigprodukten sind zu meiden. Auf eine generelle Empfehlung für eine frühzeitige Phosphatbindertherapie mit phosphatlimitierter Ernährung legten sich die Autoren angesichts des Fehlens prospektiver, kontrollierter Studien mit harten Endpunkten nicht fest.

2 ÜBERSICHTSARTIKEL 849 Tabelle 1: Stadieneinteilung der chronischen Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease, CKD). Nach KDOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease. Stadium Glomeruläre Filtrationsrate GFR (ml/min/1,73 m 2 ) Frage 2: Welches sind die Indikationen und Konsequenzen einer 1,25-OH-Vitamin-D 3-Messung? 1,25-OH-Vitamin D 3 (Kalzitriol) ist die hormonell aktive Form des Vitamin D, deren Konzentration im Rahmen einer CKD bereits relativ früh erniedrigt ist. Eine der am häufigsten verordneten Therapien der CKD-MBD besteht in einer Substitution von 1,25-OH-Vitamin D 3. Insofern schiene es logisch, die Messung von 1,25-OH- Vitamin D 3 zur Frühdiagnose einer CKD-MBD und als therapeutische Entscheidungshilfe beizuziehen. Gegen die routinemässige Messung von 1,25-OH-Vitamin D 3 spricht allerdings, dass dieses (anders als das oft bestimmte 25-OH-Vitamin D 3) nur in sehr geringer Konzentration vorliegt, die Halbwertszeit sehr kurz und die Messung nicht standardisiert ist, so dass die Werte stark schwanken und «Normalwerte» für CKD-Patienten nicht existieren. Die Autoren diskutierten den Nutzen einer möglichen 1,25-OH-Vitamin D 3-Messung bei CKD- und Dialyse-Patienten anhand von Fallbeispielen und kamen zum Schluss, dass in keinem der besprochenen Fälle eine 1,25-OH-Vitamin-D 3-Messung die praktische Therapieentscheidung beeinflussen würde. Übereinstimmend mit der KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcome) CKD MBD Guideline von 2009 empfehlen die Autoren, 1,25-OH-Vitamin D 3 höchstens in speziellen Ausnahmefällen zu messen. Frage 3: Wer soll den Kalzium-Phosphat-Haushalt bei CKD-4/5 managen? Beschreibung 1 90 und Albuminurie Nierenschädigung Leichte Niereninsuffizienz Mittelschwere Niereninsuffizienz Schwere Niereninsuffizienz 5 <15 (oder Dialyse) Terminale Niereninsuffizienz Die für die kardiovaskuläre Mortalität mitverantwortlichen Verkalkungsprozesse in Gefässmedia, Herzklappen und anderen Geweben beginnen bereits im Prädialysestadium, wenn der Patient klinisch unauffällig und oft noch beim Hausarzt in Behandlung ist. Könnte der Hausarzt deshalb den Kalzium-Phosphat-Haushalt managen? Die Experten beurteilten die klinischen Zusammenhänge zwischen Kalzium-Phosphat-Haushalt und assoziierter Morbidität bei CKD-4/5-Patienten jedoch als hochkomplex. Die eingesetzten Medikamente wie zum Beispiel Kalzitriol sind nebenwirkungsreich und verlangen Erfahrung bei der Therapiesteuerung, die bei CKD-4/5 spezielle Kontrollen benötigt. Dies ist für Hausärzte ohne spezifische Erfahrung schwierig, zumal aktuelle Guidelines (KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of CKD) nur wenig Orientierungshilfe liefern. Die Autoren sind sich einig, dass die Therapie des Kalzium-Phosphat-Haushalts bei CKD-4/5 Patienten durch den Nephrologen oder zumindest in enger Zusammenarbeit mit diesem erfolgen sollte. Frage 4: Welches sind die Indikationen für kalziumfreie versus kalziumhaltige Phosphatbinder? Die Beweise für den klinischen Nutzen (bezüglich Morbidität und Mortalität) einer Phosphatbinder-gestützten Senkung des Serumphosphats bei nicht dialysebedürftigen CKD-Patienten sind lückenhaft. Erst zwei Studien von Russo et al. [3] und Di Iorio et al. [4] sind bisher für diese Patientenpopulation veröffentlicht. Bei Dialysepatienten gibt es mehrere Studien, welche die Wirkung von kalziumhaltigen im Vergleich zu kalziumfreien Phosphatbindern auf die Mortalität untersuchten. Diese Studien hatten fast ausschliesslich den kalziumfreien, polymerbasierten Phosphatbinder Sevelamer zum Gegenstand. Die erste Outcome-Studie von Block et al. zeigte eine grenzwertig signifikante Reduktion der Mortalität im Sevelamer-Arm, die nach multivariater Adjustierung signifikant war (p = 0,016) [5]. Die grösste Outcome-Studie von Suki et al. konnte keine signifikante Senkung der Mortalität in dem Gesamtkollektiv nachweisen [6]. Neuere Arbeiten von Di Iorio et al., die bei CKD-Patienten [4] und bei Dialysepatienten [7] eine Outcome-Verbesserung durch kalziumfreie Phosphatbinder nahelegen, sind ebenfalls nicht konklusiv: In [4] wurde keine «intention-totreat»-analyse durchgeführt und in [7] war der Effekt potentiell durch bessere Phosphatkontrolle und nicht durch die «Kalziumfreiheit» des Phosphatbinders erklärbar. Des Weiteren berücksichtigt keine der oben genannten Studien den potentiellen Kalzium-Influx in den ersten

3 ÜBERSICHTSARTIKEL 850 Stunden der Dialyse, der durch das normokalzämische Dialysat bei hypokalzämischen Patienten verursacht wird. Dies könnte potentiell einen günstigen Effekt von kalziumfreien Phosphatbindern vermindern. Es könnte hier sinnvoll sein, die Dialysat-Kalziumkonzentration anzupassen, obwohl die Grundlage für eine solche Empfehlung fehlt, da der Kalzium- Influx schwer zu messen ist und auch schützend gegen Blutdruckabfälle wirkt. Ferner unterscheiden die Studien nicht zwischen «Calcifiers» und «Non-Calcifiers» (Ausprägung der Verkalkung der Arterien zu Beginn der Dialyse), obwohl dies ein für das Überleben höchst relevanter Faktor sein könnte. Eine Identifikation der «Calcifiers» durch eine seitliche Abdomen-Leeraufnahme ist möglich. In einer Studie erhöhte Sevelamer die Konzentration des Kalzifizierungsinhibitors Fetuin A [8], was ein Grund für eine geringere Progression der Kalzifizierung sein könnte. In einer aktualisierten Metaanalyse von Jamal und Kollegen [9], die elf randomisierte Studien bei CKD- und Dialyse-Patienten zusammenfasst, war die kalziumfreie Phosphatbindertherapie bei ähnlicher Phosphatsenkung mit einem knapp signifikanten Überlebensvorteil von 22% und einer geringeren Koronararterien-Kalzifizierung assoziiert. Auch wenn diese Metaanalyse auf einen möglichen Vorteil von kalziumfreien Phosphatbindern hinweist, wurden Studien ohne einen Vorteil für kalziumfreie Phosphatbinder möglicherweise nicht publiziert und weitere Studien sind notwendig. Aufgrund der wenig konklusiven Daten verweisen die Experten für die Wahl des Phosphatbinders auf die Guidelines von K/DOQI (The National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) und KDIGO, die nahelegen, bei Hyperkalzämie, vaskulären Verkalkungen, adynamer Knochenkrankheit oder tiefem PTH die Dosis kalziumhaltiger Phosphatbinder zu limitieren. Die Autoren würden kalziumfreie Phosphatbinder häufiger einsetzen, wenn sie nicht erheblich teurer wären. Frage 5: Gibt es noch Platz für aluminiumhaltige Phosphatbinder? Aluminiumhaltige Phosphatbinder wurden aufgrund ihrer hohen Effizienz früher sehr häufig verwendet, bis ihr toxisches Potential erkannt wurde. Aluminium wird im Magen-Darm-Trakt in geringem Masse absorbiert, kann sich bei eingeschränkter Nierenfunktion aber in Organen und Geweben anreichern und zu Enzephalopathie, Osteomalazie und mikrozytärer Anämie führen. Die K/DOQI- und KDIGO-Guidelines raten deswegen übereinstimmend von der Langzeitanwendung von aluminiumhaltigen Phosphatbindern ab. Schwere Aluminiumintoxikationen wurden in der Vergangenheit vor allem nach Kontamination des Dialysates mit Aluminium beschrieben. Unter normalen Bedingungen führt die Absorption von Aluminium nicht oder nur selten zu einem toxischen Serumlevel von >1,5 µm/l; das kann bei Kindern oder bei gleichzeitiger Einnahme von zitrathaltigen Medikamenten jedoch anders sein. Argumente für den Einsatz aluminiumhaltiger Phosphatbinder sind gute, Adhärenz-fördernde Verträglichkeit, gute Wirksamkeit und der niedrige Preis. Allerdings bleibt die Frage nach einem «sicheren» Aluminiumlevel kontrovers. Hutchinson konnte keine «sichere» Aluminiumdosis empfehlen [10]. Zu berücksichtigen ist auch, dass die bei Aluminiumintoxikation eingesetzte Rescuetherapie mit einem Chelatbildner nebenwirkungsbelastet ist. Die Experten raten zu einer restriktiven Verschreibung aluminiumhaltiger Phosphatbinder. Werden sie verwendet, so müssen Knochenstoffwechsel und Blutspiegel überwacht werden, und die Patienten sind wiederholt über die Interaktion mit Zitrat zu informieren. Wegen dieser Probleme werden aluminiumhaltige Phosphatbinder nur noch von einem Teil der Autoren verschrieben. Frage 6: Was ist die Rolle des Magnesiumhaushalts? Verschiedene Studien in Mensch und Tier sprechen für einen protektiven Effekt einer hohen Serummagnesiumkonzentration vor Gefässverkalkungen. Beobachtende Kohortenstudien suggerieren zudem eine Verringerung der kardiovaskulären und Gesamtmortalität bei CKD- und auch Dialyse-Patienten (siehe Review [11]). Es gibt aber keine randomisierten kontrollierten Studien über den Einfluss des Magnesiumspiegels auf harte klinische Endpunkte. Wo der optimale Serummagnesiumspiegel beim Dialyse-Patienten liegen sollte, ist daher unklar, ebenso die optimale Verabreichungsform. Neben der oralen Magnesiumgabe bietet sich bei Dialyse-Patienten eine Zufuhr über das Dialysat an. Dabei sollten Dialysat-Magnesiumkonzentrationen von 0,5 0,75 mmol/l verwendet werden.

4 ÜBERSICHTSARTIKEL 851 Korrespondenz: Prof. Dr. med. Andreas Bock Chefarzt Nephrologie Kantonsspital Aarau Tellstrasse CH-5001 Aarau andreas.bock[at]ksa.ch Aktuell sind keine Empfehlungen zum optimalen Magnesiumspiegel möglich. Die Fragestellung muss in klinischen Studien geprüft werden. Frage 7: Welches sind die Indikationen für den selektiven Einsatz von Cinacalcet, VDR-Aktivatoren und deren Kombination? Zur Senkung des erhöhten PTH-Spiegels beim sekundären Hyperparathyreoidismus (shpt) stehen neben einer Phosphatrestriktion bzw. -elimination durch Dialyse drei Präparate zur Verfügung, welche die PTH- Sekretion hemmen: Der Vitamin-D-Rezeptor-(VDR-) Aktivator Kalzitriol (aktives Vitamin D) wird meist primär zur Therapie genutzt, kann aber aufgrund seiner Wirkung auf die intestinalen Vitamin-D-Rezeptoren zu erhöhter Kalziumabsorption und Hyperkalzämie führen. Der ebenfalls verfügbare VDR- Aktivator Paricalcitol zeichnet sich im Vergleich zu Kalzitriol durch eine geringere Stimulation der intestinalen Kalziumabsorption aus [12]. Das Kalzimimetikum Cinacalcet hemmt direkt die PTH-Sekretion und senkt dadurch auch den Serumkalziumspiegel. Cinacalcet ist nur für die Behandlung von Dialyse-Patienten zugelassen, bei prädialytischen Patienten führt Cinacalcet zu Hypokalzämie und Hyperphosphatämie. Da nur bei wenigen Patienten die PTH-Werte mit Mono therapien in den Zielbereich zu bringen sind, werden die Wirkprinzipien oft kombiniert. Auch in der EVOLVE-(Evaluation Of Cinacalcet Hydrochloride Therapy to Lower Cardiovascular Events-)Studie wurde im Verum-Arm etwas mehr als die Hälfte der Patienten gleichzeitig mit Cinacalcet und aktivem Vitamin D behandelt [13]. das PTH dadurch nicht ausreichend kontrolliert werden kann, ist Kalzitriol unter enger Kontrolle des Serumkalziums (möglichst des ionisierten Kalziums) einzusetzen. Falls die Kalziumwerte ansteigen, kann ein Wechsel von einem kalziumhaltigen auf einen kalziumfreien Phosphatbinder oder ein Wechsel von Kalzitriol auf Parikalzitol erfolgen. Als gleichwertige Alternative oder bei persistierend erhöhtem PTH kann bei Dialysepatienten Cinacalcet angewendet werden. Frage 8: Soll man die Hypophosphatämie nach Nierentransplantation behandeln? Mehr als 90% der Nierentransplantationspatienten zeigen in der frühen Post-Transplantationsphase eine Hypophosphatämie (Pi <0,6 mmol/l). Eine Substitution mit «neutralem» Phosphat (z.b. Phoscaps ) in dieser akuten Phase führt zu einer verbesserten Säure-/ Basen- Homöostase und einem höheren Anteil von ATP- und Phosphodiester am muskulären Phosphat [14]. Allerdings ist bei einer Verabreichung von Phosphat auch darauf zu achten, dass viel Phosphat die Nieren tubuli schädigen und einen bereits existierenden shpt exazerbieren kann. Aufgrund der positiven Effekte auf Muskulatur und Säure-/Basen-Homöostase empfehlen die Experten, eine Behandlung einer frühen Hypophosphatämie (Pi- Wert <0,6 mmol/l) mit «neutralem» Phosphat per os zu erwägen. Weitere klinische Studien wären hier wünschenswert. Im Gegensatz dazu sollen bei chronischer Hypophosphatämie in der späten Post-Transplantationsphase andere Ursachen, beispielsweise ein tertiärer HPT, gesucht und behandelt werden. Die Autoren empfehlen, den shpt bei CKD-4/5-Patienten primär mit Normalisierung des Phosphatwertes zu behandeln (Diät ± Phosphatbinder), da Phosphat ein wesentlicher Trigger für die PTH-Sekretion ist. Falls Rolle der Autoren A. Bock, A. Jehle, A. Fischer, St. Farese, A. Kistler, G. Meffert, C. Schönholzer und P. Ambühl präparierten die Diskussionsgrundlagen, formulierten die Stellungnahmen und redigierten das Manuskript. D. Spirk und R. Müller (Mitarbeiter von Sanofi-Aventis Schweiz, AG, Vernier) konzipierten und organisierten das Treffen und unterstützten die Redaktion des Manuskripts, ohne Einfluss auf den Inhalt zu nehmen. Das Wichtigste für die Praxis Zusammenfassend zeigen die hier wiedergegebenen Diskussionen zu relevanten, aber durch Guidelines nicht abgedeckten Therapieproblemen aus dem Gebiet der CKD-MBD deutlich den Mangel an gesicherter Evidenz. Bei den trotzdem unvermeidbaren Therapieentscheidungen ist es daher besonders wichtig, das Für und Wider zu kennen, die individuelle Patientensituation zu berücksichtigen und die Auswirkungen der Entscheide durch ein geeignetes Monitoring zu überprüfen. Disclosure statement Idee und Infrastruktur für diesen Artikel stammen von der Firma Sanofi, die aber keinerlei Einfluss auf die Diskussion genommen hat. Der Coautor PA ist Empfänger eines unrestricted educational grant von Sanofi-Aventis. Titelbild Sebastian Kaulitzki Dreamstime.com Literatur Die vollständige nummerierte Literaturliste finden Sie als Anhang des Online-Artikels unter

5 LITERATUR / RÉFÉRENCES Online-Appendix Literatur / Références 1 Mc Govern AP, de Lusignan S, van Vlymen J, Liyanage H, Tomson CR, Gallagher H, et al. Serum phosphate as a risk factor for cardiovascular events in people with and without chronic kidney disease: a large community based cohort study. PLoS ONE. 2013;8(9):e Palmer SC, Hayen A, Macaskill P, Pellegrini F, Craig JC, Elder GJ, et al. Serum levels of phosphorus, parathyroid hormone, and calcium and risks of death and cardiovascular disease in individuals with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2011;305(11): Russo D, Miranda I, Ruocco C, Battaglia Y, Buonanno E, Manzi S, et al. The progression of coronary artery calcification in predialysis patients on calcium carbonate or sevelamer. Kidney Int. 2007;72(10): Di lorio B, Bellasi A, Russo D; INDEPENDENT Study Investigators. Mortality in kidney disease patients treated with phosphate binders: a randomized study. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7(3): Block GA, Raggi P, Bellasi A, Kooienga L, Spiegel DM. Mortality effect of coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients. Kidney Int. 2007;71(5): Suki WN, Zabaneh R, Cangiano JL, Reed J, Fischer D, Garrett L, et al. Effects of sevelamer and calcium-based phosphate binders on mortality in hemodialysis patients. Kidney Int. 2007;72(9): Di lorio B, Molony D, Bell C, Cucciniello E, Bellizzi V, Russo A, et al. Sevelamer versus calcium carbonate in incident hemodialysis patients: results of an open-label 24-month randomized clinical trial. Am J Kidney Dis. 2013;62(4): Caglar K, Yilmaz MI, Saglam M, Cakir E, Acikel C, Eyileten T, et al. Short-term treatment with sevelamer increases serum fetuin-a concentration and improves endothelial dysfunction in chronic kidney disease stage 4 patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(1): Jamal SA, Vandermeer B, Raggi P, Mendelssohn DC, Chatterley T, Dorgan M, et al. Effect of calcium-based versus non-calcium-based phosphate binders on mortality in patients with chronic kidney disease: an updated systematic review and meta-analysis. Lancet. 2013;382(9900): Hutchison AJ. Oral phosphate binders. Kidney Int. 2009;75(9): Massy ZA, Drueke TB. Magnesium and outcomes in patients with chronic kidney disease: focus on vascular calcification, atherosclerosis and survival. Clin Kidney J. 2012;5(Suppl 1):i52 i Lund RJ, Andress DL, Amdahl M, Williams LA, Heaney RP. Differential effects of paricalcitol and calcitriol on intestinal calcium absorption in hemodialysis patients. Am J Nephrol. 2010;31(2): EVOLVE Trial Investigators, Chertow GM, Block GA, Correa- Rotter R, Drüeke TB, Floege J, et al. Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis. N Engl J Med. 2012;367(26): Ambühl PM, Meier D, Wolf B, Dydak U, Boesiger P, Binswanger U. Metabolic aspects of phosphate replacement therapy for hypophosphatemia after renal transplantation: impact on muscular phosphate content, mineral metabolism, and acid/base homeostasis. Am J Kidney Dis. 1999;34(5): SWISS MEDICAL FORUM