Fundament der Langzeittherapie

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2 HIV im Dialog Berlin First choice is the best- Fundament der Langzeittherapie Jörg Gölz G Praxiszentrum Kaiserdamm

3 Hauptziele der Ersttherapie Effektive, dauerhafte, verträgliche und nebenwirkungsarme Therapie mit Zuschnitt auf individuelle Faktoren EACS Therapierichtlinien Juni 2008 European guidelines, (accessed June 2008)

4 Lebenserwartung HIV-Infizierter Infizierter bei richtiger Therapie 124 Todesfälle auf 1000 Patientenjahre vor Todesfälle auf 1000 Patientenjahre heute Lebenserwartung gleicht der eines Diabetikers

5 Vermehrungszyklus von HIV und die zur Zeit verfügbaren therapeutischen Angriffsziele Hohe Replikationsrate: ~ Virionen / Tag Reverse- Transkriptase- Inhibitoren (NRTI / NNRTI) Hohe Mutationsrate: ~ 1 Substitution pro Genom pro Zyklus Hohe Rekombinationsrate RNA RNA DNA DNA DNA Entry-Inhibitoren (FI) REVERSE TRANSKRIPTASE RNA INTEGRASE RNA Provirus PROTEASE Proteine Protease- Inhibitoren (PI) Modifiziert nach

6 HIV Medikamente Retrovir Zerit Hivid Viramune Ziagen Epivir Videx Sustiva Combivir Trizivir Kivexa Rescriptor Viread Truvada Emtriva Celsentri Isentress NRTI NNRTI Co-Rezeptor Antagonist PI Fusions Inhibitor Integrase Inhibitor Invirase Norvir Crixivan Viracept Fortovase Agenerase Kaletra : noch nicht zugelassen Fuzeon Telzir Reyataz Aptivus (): generische Namen Prezista (Rilpivirin) Etravirin Atripla

7 Kontinuierliche Entwicklung einzelner Substanzen First NNRTI approved First once-daily ARV approved First boosted PI approved First fusion inhibitor approved First integrase inhibitor approved Number of new approved ARV agents ( ) First protease inhibitor (PI) approved First fixeddose (dual) combination approved First fixeddose (triple) combination approved First HAART fixed-dose combination approved First CCR5 antagonist approved ARV, antiretroviral; CCR, chemokine receptor (C C motif); NNRTI, non-nucleaoside reverse transcriptase inhibitor; PI, protease inhibitor

8 NRTI, NtRTI, NNRTI, PI, ICH, FI, (25 Substanzen) AZT Zidovudin SQV Saquinavir ddc ddi Zalcitabin Didanosine IDV Indinavir NLV Nelfinavir D4T Stavudine RTV Ritonavir 3TC Lamivudine APV Amprenavir ABC Abacavir fos APV Fosamprenavir FTC Emtricitabin LPV/r Lopinavir TDF Tenofovir ATV Atazanavir TPV Tipranavir DRV Darunavir NVP Nevirapine RGV Raltegravir EFV Efavirenz T20 Enfuvirtide DLV Delavirdine MVR Maraviroc ETV Etravirin

9 Neue Medikamente 8 NRTI 7 NNRTI 4 PI 2 Attachment-Inhibitoren 9 CCR5-Antagonisten 3 CXCR4-Antagonisten 4 Fusionsinhibitoren

10 Faktoren, die Auswahl und Erfolg beeinflussen Arzt-Patient-Verhältnis Primärresistenzen Effektivität Unerwünschte Nebenwirkungen Potential zur Adhärenz Bequemlichkeit

11 Faktoren, die Auswahl und Erfolg beeinflussen Begleiterkrankungen Interaktionen mit anderen Medikamenten Potentielle oder bestehende Schwangerschaft

12 Hauptgründe für den Therapieabbruch der HAART Andere 8% Fehlende Adhärenz 20% 14% 58% Toxizität Virologisches Versagen 312 Abbrüche unter 862 Patienten die HAART begonnen haben Adapted from d'arminio Monforte A, et al. AIDS 2000;14:

13 Veränderungen der initialen Therapie 100% Grund n CD4 VL Unbekannt % andere % 40% Wunsch Toxizität % 0% >=2002 Jahr des Beginns mit HAART N Median CD p=0.36 Median VL p=0.37 Versagen p=0.27 p< A Mocroft et al, Glasgow 2004

14 Guidelines für Erstregime: NNRTIs European 1 DHHS 2 IAS 3 EFV NVP Recommended/preferred; + Alternative 1. European guidelines, (accessed April 2008) 2. DHHS guidelines, Jan 2008, (accessed April 2008) 3. Hammer S, et al. JAMA 2006;296:

15 Guidelines für Ersttherapie: : PIs Boosted PIs European 1 DHHS 2 IAS 3 QD ATV/r FPV/r ++ + a LPV/r SQV/r ++ BID FPV/r LPV/r SQV/r IDV/r ++ Recommended/preferred; + Alternative; Not recommended a FPV/r, LPV/r, SQV/r are not approved for QD use in the EU 1. European guidelines, (accessed June 2008) 2. DHHS guidelines, Jan 2008, (accessed April 2008) 3. Hammer S, et al. JAMA 2008;300:

16 Erst-Regimes ( 11 von 25 Substanzen ) TDF+FTC 1x tägl. ( Truvada ) oder ABC+3TC 1x tägl. ( Kivexa ) bzw. AZT+3TC 2 x tägl. ( Combivir ) plus LPV/r 1 x oder 2x tägl. (Kaletra ) ATV/r 1x tägl. EFV 1 x tägl. (Reyataz /Norvir ) ( Sustiva 600 ) FPV/r 2 x tägl. oder (Telzir /Norvir ) NVP 2 x tägl. SQV/r 1x oder 2 x tägl. (Viramune ) ( Invirase 500 /Norvir ) EACS Therapierichtlinien Juni 2008 European guidelines, (accessed June 2008)

17 Arzt-Patientenverh Patientenverhältnis Drei Interaktionsformen zur Entscheidung - Paternalistisch bestimmender Arzt (Verantwortung beim Arzt) - informierter Patient bestimmt mit (Verantwortung bei beiden) - reines Anbieter-Kunden-Verhältnis zwischen Arzt und Patient (Verantwortung beim Patienten)

18 Wünsche und Verhalten der Ärzte Patienten 50% der Patienten wollen, daß der Arzt alleine entscheidet Ärzte 30% sind immer paternalistisch 37% wechseln je nach Situation zwischen parternalistisch oder partnerschaftlich 17% verhalten sich immer partnerschaftlich Falkum et al. Soc Sci Med 52:

19 Störende Therapiefaktoren Arzt-Patienten Patienten-Verhältnis ARZT: Zu starke Hierarchie Fachliche Unsicherheit Mangelnde Abgrenzung Keine Empathie/ emotionale Kälte Keine Aufrichtigkeit/ Überzeugung PATIENT: Autonomiestreben des Patienten Therapieanweisungen werden nicht ernst genommen. Kein innerer Bezug zur Behandlungsstrategie Keine Toleranz im Ertragen von Nebenwirkungen

20 Primärresistenzen rresistenzen

21 Aktuelle Primärresistenzen rresistenzen des HIV

22 Resistenzen bei Neuinfektionen 10 % Resistenz gegen NNRTI 7 % Resistenz gegen NRTI 3 % Resistenz gegen PI SPRED-Studie RKI 2005

23 Effektivität t der Regimes Prozentzahl der Patienten mit VL >50 nach einem bestimmten Zeitraum

24 Vergleich der Initialtherapie Prozent der Patienten mit Plasma HIV-1 1 RNA < 50 copies/ml nach 48 Wochen (ITT Analyse) Regimen (Trial) d4t+ddi+emv (MKC 302) ZDV+3TC+APV (PROAB 3001) ZDV+3TC+IDV (START II) ZDV+3TC+ABC (CNA3005) d4t+ddi+idv (STARTII) ZDV+3TC+IDV (DMP006) ZDV+3TC+IDV (AVANTI 2) ZDV+ddI+NVP (INCAS) ZDV+3TC+NFV (AVANTI 3) ZDV+3TC+IDV (CNA3005) ZDV+3TC+IDV (START I) d4t+3tc+emv (MKC 301) d4t+ddi+3tc (Atlantic) d4t+3tc+idv (STARTI) d4t+ddi+nvp (Atlantic) 2NRTI/SAQ SGC (NV15355) ZDV+3TC+ABC (CNA3003) d4t+ddi+ IDV (Atlantic) ZDV+3TC+EFV (DMP006) d4t+3tc+efv (DMP043) d4t+3tc+lpv/r (M97-720) Bartlett J et al, 7th CROI, 2000; San Francisco, Poster 519, G. Schrey; The HIV Trial Guide Prozent der Patienten mit Plasma HIV-1 RNA < 50 copies/ml nach 48 Wochen (ITT Analyse)

25 Effektivität von NNRTI- und PI-gest gestütztentzten Regimes zu Woche 48 Patients with HIV RNA<50 copies/ml (%) BPI NNRTI p=0.017: BPI vs NRTI p=0.001: NNRTI vs NRTI p=0.001: NRTI vs PI Virological responses 54 NRTI Drug class 433 PI Increase in CD4 + cell count per mm Immunological responses n=1002 n=6544 n=1277 n=4735 n=1002 n=6705 n=1166 n=4602 p<0.001: BPI vs PI p<0.001: NNRTI vs PI BPI NNRTI NRTI Drug class p<0.001: BPI vs NNRTI or NRTI p=0.004: BPI vs PI 179 PI Meta-analysis BPI, boosted PI Boosted PIs included in the study were LPV, IDV, FPV and APV Bartlett JA, et al. AIDS 2006;20:

26 Geboosterte PIs bei HAART-na naïve Patienten: Virologische Wirksamkeit zu Woche 48 KLEAN 1 (ITT-E, TLOVR) Noninferiority GEMINI 2 (ITT, M=NR) Noninferiority p< ARTEMIS 3 (ITT, TLOVR) Noninferiority M (ITT, NC=F) Noninferiority CASTLE 5 (ITT, NC=F) Noninferiority HIV RNA <50 copies/ml (%) mg LPV/r 400/100 BID 66 n=444 n=434 FPV/r 700/100 BID HIV RNA <50 copies/ml (%) LPV/r 400/100 BID 65 n=170 n=167 SQV/r 1000/100 BID HIV RNA <50 copies/ml (%) LPV/r 400/100 BID 71 LPV/r 800/200 QD 84 n=267 n=52 n=343 DRV/r 800/100 QD HIV RNA <50 copies/ml (%) n=331n=333 LPV/r 400/100 BID LPV/r 800/200 QD HIV RNA <50 copies/ml (%) n=443 n=440 LPV/r 400/100 BID ATV/r 300/100 QD Neither FPV/r nor LPV/r QD are licensed in the EU. The EU licensed dose of DRV/r is 600/100 mg BID Data in figures are from different studies and cannot be compared directly ITT-E, intent-to-treat exposed Adapted from: 1. Eron J, et al. Lancet 2006;368: ; 2. Walmsley S, et al. EACS 2007, Abstract PS1/4; 3. De Jesus E, et al. ICAAC 2007, Abstract LBA H-718b; 4. Gathe J, et al. CROI 2008, Abstract 775; 5. Molina J, et al. CROI 2008, Presentation 37

27 Virologisches Ansprechen (<50 copies/ml ml) nach 96 Wochen* Percent with<50 copies/ml Number of Patients EFV + 2 NRTIs LPV/r + 2 NRTIs EFV + LPV/r 0 EFV + 2 NRTIs LPV/r + 2 NRTIs EFV + LPV/r Weeks After Randomization Adapted from: Riddler SA, et al. N Engl J Med. 2008;358: Percent at 96 Weeks EFV + 2 NRTIs 89% LPV/r + 2 NRTIs 77% EFV + LPV/r 83% *ITT: Missing Values Ignored

28 Zeit bis zum virologischen Versagen Probability of no Virologic Failure (%) Number of Patients EFV + 2 NRTIs LPV/r + 2 NRTIs EFV + LPV/r Adapted from: Riddler SA, et al. N Engl J Med. 2008;358: EFV + 2 NRTIs vs LPV/r + 2 NRTIs : P=0.006 EFV + LPV/r vs EFV + 2 NRTIs : P=0.49 (NS) EFV + LPV/r vs LPV/r + 2 NRTIs: P=0.13 (NS) (threshold for significance P<0.014) Weeks After Randomization EFV + 2 NRTIs LPV/r + 2 NRTIs EFV + LPV/r

29 Percent of Patients with HIV RNA <400 copies/ml 96 Wochen RAL vs EFV (> 400 cop/ml ) * 84% 84% Using Observed Failure approach: RAL 94% and EFV 91% W eek Number of Contributing Patients Raltegravir 100 mg b.i.d. Raltegravir 200 mg b.i.d. Raltegravir 400 mg b.i.d. Raltegravir 600 mg b.i.d. Efavirenz 600 mg q.d *After Week 48 patients in all RAL groups continued at 400 mg b.i.d. All patients received TDF/3TC. Markowitzet al. TUABO 102, IAC Mexiko, 2008 Markowitz et al. TUAB0102, IAC Mexiko 2008

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31 ACTG 5142: Immunologisches Ansprechen (96 Wochen) Median CD4+ Cell Count (cells/mm 3 ) EFV + 2 NRTIs LPV/r + 2 NRTIs EFV + LPV/r Median Change From Baseline at 96 Weeks EFV + 2 NRTIs +230 # LPV/r + 2 NRTIs+287 # EFV + LPV/r +273 # P= Number of Patients EFV + 2 NRTIs LPV/r + 2 NRTIs EFV + LPV/r Weeks After Randomization Adapted from: Riddler SA, et al. N Engl J Med. 2008;358: and Supplementary Appendix. Available at: Accessed May 15,

32 Unterschiedliche Optionen nach virologischem Versagen ABC+3TC Selektion L74V + M184V Resistenz Option 3TC, FTC, ABC, ddi AZT, d4t, TDF AZT + 3TC Selektion TAMs +/- M184V Resistenz Option 3TC, FTC, AZT, d4t,?abc,?ddi,?tdf?abc,?ddi,?tdf TDF+3T C Selektion K65R +/- M184V Resistenz Option 3TC, FTC, ABC, ddi, d4t, TDF AZT

33 Unerwünschte nschte Nebenwirkungen

34 Caveat für r das Erstregime ABC : erhöhtes CVR, pos. HLAB 5701 NVP: Hepatitis B und/oder C Frauen mit CD4 über 250 Männer mit CD4 über 400 TDF: Nierenschädigung EFV: Schwangerschaft, Psychose AZT: Leukopenie LPV/FPV: Fettstoffwechselstörung ATV: erhöhtes Bilirubin, H2-Blocker

35 Die Behandlung von HIV ist assoziiert mit untereinander abhängigen Erkrankungen n=113, mean=21 months of PI therapy Dyslipidemia 50% 61% 74% Moderate /severe 41% 83% Overall Lipodystrophy* TG >177 mg/dl TC >212 mg/dl TG or TC Glucose abnormalities Metabolic syndrome 7% 16% Diabetes mellitus Impaired glucose tolerance PI=protease inhibitor; TG=triglyceride; TC=total cholesterol; *body composition changes 1. Carr et al. Lancet 1999; 353:

36 Nebenwirkungen: Metabolisches Syndrom Hypercholesterinämie D4T, NVP,EFV,all PI s Hypertriglyceridämie D4T,ABC,FTC,TDF, EFV, all PI s Diabetes mellitus D4T,3TC,ddI,TDF, NVP,EFV, all PI s Fett-Umverteilung all NRTI, all PI

37 Lipoatrophie nach NRTI ACTG TDF ZDV d4t % Lipoatrophie (>20% Verlust peripheres Fett) p-werte zu Woche 96 ZDV vs TDF: <0.001 d4t vs TDF: <0.001 d4t vs ZDV: % 16% 26% 9% 27% 42% 0 n=153 n=133 n=93 n=136 n=117 n=84 48 Wochen 96 Wochen Haubrich R et al. 14th CROI, Los Angeles, February 25-28, Abst. 38

38 ACTG 5142: Lipoatrophie Im NRTI-sparenden Arm ( EFV+LPV/r) die geringste Rate an Lipoatrophie ( NRTI also hauptverantwortlich für Lipoatrophie) Der NRTI/LPV/r- Arm mit deutlich geringerer Lipoatrophie als der NRTI/EFV-Arm, unabhängig von den eingesetzten NRTI. Lipoatrophie am häufigsten bei Regimes mit D4T ( stavudine ) Unstimmigkeit zwischen Selbsteinschätzung und DEXA-Messung Von 106 Patienten mit subjektiv empfundener Lipoatrophie, hatten nur 36% Lipoatrophie in der DEXA-Messung Von 348 Patienten ohne subjektives Empfinden von Lipoatrophie,hatten 64% Lipoatrophie in der DEXA-Messung Haubrich et al, abstr&poster. #935, Boston, CROI 2008

39 Komplexe Wechselwirkungen sozialer und biologischer Faktoren Psychopharmaka Soziale Umwelt Andere Medikamente Neurobiologisches Milieu interne Antivirale Substanzen Psychiatrische Komorbidität Partydrogen

40 HAART-Nebenwirkung Nebenwirkung: psychiatrische Symptome Depression, Nervosität, emot. Labilität AZT,D4T,3TC,ABC,FTC; EFV,alle PI`s Schlaflosigkeit D4T,3TC,ABC,FTC, EFV, alle PI s Selbstmordgedanken EFV, NFV Euphorie, manische Reaktion, Aggressivität EFV, RTV Angst,Verwirrung,Benommenheit AZT,D4T,ABC, EFV, SQV,NFV,RTV,LPV Depersonalisation, Halluzinationen, paranoide Reaktion,Psychose EFV, RTV Abnormales Denken und Träumen D4T, ABC,FTC,EFV, RTV,LPV,TPV,

41 Depression und Lebensqualität Variable PI (n=100) EFV (n=100) P value Depression: CES-D 20 score Mean score a a 0.3 % depressive scores % memory disorders % irritability % sleeping difficulties QOL % not bothered by adverse events Poupard M, et al. HIV Med :8:

42 Psychiatrische NW der beiden NNRTI Clifford et al 2006

43 Sexuelle Störungen (überwiegend durch PI) Medline-Metaanalyse der Literatur: - 51% sexuelle Dysfunktionen - 46% erektile Dysfunktion - 44% verminderte Libido - 39% Störungen der Ejakulation - 27% Orgasmusstörungen Collazos J. AIDS Rev. 2007;9:237-45

44 Potential zur Adhärenz

45 Once-daily Regimens Are Preferred by Patients: APPT-1 1 Study Once daily Twice daily as divided dose Patients preferring (%) >8 pills 8 pills 6 pills 4 pills 3 pills Moyle G. Int J STD AIDS 2003;14(Suppl.1):34 36

46 Beziehung zwischen virologischem Ansprechen und Adhärenz an die HIV- Therapie Percent of participants with pvl <500 copies/ml at least twice Mantel-Haenszel trend test p= <70% 70%-<80% 80%-<90% 90%-<95% 95%-100% N Adherence Level Beer-Low S et al. JAIDS 2000;23(4):

47 Höhere Adhärenz zu PI- oder NNRTI-basierter HAART führt f zu besserer viraler Suppression <400 Kopien HIV-RNA (% Patienten) 100% 80% 60% 40% 20% 0% PI-basiertes Therapieregime n = 99 < <500 Kopien HIV-RNA (% Patienten) 2 NRTIs + PI oder NNRTI n = % 80% 60% 40% 20% 0% < Adhärenz (%) Adhärenz (%) Paterson et al. Ann Intern Med 2000; 133: Low-Beer et al. JAIDS 2000; 23:

48 Adhärenz und Sterblichkeit Pro 10% Abfall der Adhärenz stieg die HIV-assoziierte Sterblichkeit um 16%. Prospektive Studie bei 950 therapie-naiven Patienten Hoggs RS et al. 7.CROI,2000. Abstr. Nr. 73

49 Depression und Adhärenz Depression ist der Hauptgrund für mangelhafte Adhärenz Depression wird zu wenig diagnostiziert Depression wird zu wenig behandelt ( 4% von 37% mit Depression ) Katz MH et al. AIDS Care 1996;8:

50 Bequemlichkeit

51 Antiretrovirale Therapie 1996

52 Dreifachtherapie mit 2 mal 1 Tablette 2001

53 Antiretrovirale Therapie mit 2 Tabl 1xtäglich 2006

54 Dreifachtherapie mit 1x1 Tabl. täglich 2008

55 Once-daily daily-regimes Truvada + Sustiva 600 ( bald als 1 x1 täglich ) Truvada+Reyataz+Norvir Kivexa + Sustiva 600 Kivexa + Reyataz + Norvir Viread + Videx 250 +Sustiva

56 Begleiterkrankungen/ Interaktionen

57 Drogen / HAART-Interaktionen RTV: Amphetamine, Crystal PI: Cannabis, GHB (liquid ecstasy) PI / EFV: Ketamin,Halluzinogene Benzodiazepine, Tilidin PI/NNRTI: Opiate, Ecstasy NNRTI: Kokain-abbauprodukte Alkohol: PI / NNRTI

58 Kohorte Kaiserdamm ( n 1079 ) Faktor Komedikation CYP P450 ( n 387 ) Methadon 11% Opiathaltige Schmerztherapie 2% Neuroleptika 6% Tranquillantien/Anxiolytika 8% Antidepressiva 9% Andere (Antiepileptika, Antihistaminika) 5%

59 Schwangerschaft

60 Schwangerschaften HIV-infizierter Frauen Praxiszentrum Kaiserdamm gebärfähige HIV-infizierte Frauen 38 Frauen mit 55 Schwangerschaften ( 2 x Zwillinge, 1 x Drillinge ) 38 Kinder geboren 9 Interruptio 5 spontaner Abort 5 Schwangere

61 Befruchtung ( n 55 ) Natürliche Befruchtung 3 Kondom geplatzt Kondom umgestülpt assistierte Insemination ICSI 43

62 Zusammenfassung I Die Ersttherapie soll 6-10 Jahre oder länger dauern. Zur Zeit stehen 25 Substanzen zur Verfügung und circa 37 Substanzen sind in Erprobung Es gibt mehrere gleichwertige Therapieoptionen für die Ersttherapie Regimes mit 2 Nukes und EFV oder LPV/r sind der Goldstandard

63 Zusammenfassung II Primärresistenzen, Komorbidität und Komedikation bestimmen die Auswahl der Dreifachtherapie Toxizität und fehlende Adhärenz sind die wesentlichen Ursachen für den Therapieabbruch Dauerhafter Therapieerfolg entsteht nur, wenn Arzt und Patient zusammenpassen

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