Ganzzahlige Programmierung, angewandt bei der Planung der intensitätsmodulierten Strahlentherapie

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1 Ganzzahlige Programmierung, angewandt bei der Planung der intensitätsmodulierten Strahlentherapie Uwe Truetsch 19. Dezember 2007 Ausarbeitung in Bezug auf: E. K. Lee, T. Fox und I. Crocker. Integer Programming Applied to Intensity-Modulated Radiation Therapy Treatment Planning. Annals of Operation Research, 119, 2003.

2 Inhaltsverzeichnis 1 Rechenbetonte Ergebnisse Bedingungserzeugung und Spaltenerzeugung Spezialisiertes mengenbasiertes Verzweigungsschema Geometrisch heuristische Prozedur Disjunkte Schnitte Numerische Ergebnisse 5 3 Klinische Ergebnisse 6 i

3 1 Rechenbetonte Ergebnisse Dieser Ausarbeitung vorangegangen ist die Modellierung einer neuartigen Mixed Integer Programmierung für die intensitätsmodulierte Behandlungsmodelloptimierung. Das MIP-Modell erlaubt zeitgleiche Optimierung über den Raum der Beamletfluenz-Gewichtung und der Strahlen B max. Wir werden in dieser Ausarbeitung sehen, dass - basierend auf Experimenten mit klinischen Daten - das vorgestellte Modell eine gute Annäherung angibt, welche praktikabel und realisierbar ist. Die Lösung der MIP ist jedoch extrem rechenintensiv, daher behilft man sich speziell entwickelten Techniken, um die Effektivität zu steigern. Ich beginne nun mit der Erklärung einiger spezialisierter Techniken zum Verringern der Rechenintensität im Lösungsprozess. 1.1 Bedingungserzeugung und Spaltenerzeugung Um ein lenkbares (kontrollierbares) Programm beizubehalten erzeugt man ein Masterproblem an einem Knoten des branch-and-bound-tree (Verzweigungsund Schrankenbaum), welches lediglich aus cirka der Hälfte der Voxel besteht. Diese Teilmenge muss natürlich vorsichtig ausgewählt werden, um eine realitätsgetreue Darstellung des Problems beizubehalten. Während des Lösungsprozess wird das Programm durch Einfügen neuer Voxel ergänzt. Erzeugung von neuen Bedingungen und Spalten in dem Modell Mechanismus zum Kontrollieren der Größe des Masterproblems 1.2 Spezialisiertes mengenbasiertes Verzweigungsschema Für Bedingung (3) aus der Modellierung: x i B max i B folgt aus dem Verzweigungsmodell, dass die Menge der binären Variablen B in B 1 B 2 geteilt wird, so dass wobei x LP minimale Lösung ist. x LP i i B 1 x LP i i B 2 Es wird also versucht, jede Teilmenge so zu wählen, dass die betroffenen Beams in der Nachbarschaft voneinander liegen. Das heißt zwei neue Knoten im branch-and-bound-tree werden über die neuen 1

4 Bedingungen erzeugt. x i B max 2 i B 1 und x i B max 2 i B Geometrisch heuristische Prozedur Erklärung der jeweiligen Schritte der Prozedur: Bei jeder Iteration werden einige binären Variablen auf 1 gesetzt und das korrespondierende lineare Programm gelöst. Die Prozedur endet, wenn das lineare Programm eine ganzzahlige zulässige Lösung ausgibt oder falls es nicht lösbar ist. Für den ersten Fall (also Lösung existiert) durchläuft sie den branchand-bound-tree und führt am Wurzelknoten sowie jedem branch-andbound-knoten die reduzierte Kostenfixierung durch. Die Heuristik setzt den Akzent auf die binären Variablen aus der Modellierung (5)-(11), also auf q = (v p, y α k p, z α k p ). Für eine erhaltene minimal zulässige Lösung aus der LP-Relaxierung an einem branch-and-bound-knoten sei U = {j : x LP j = 1}, F = {j : 0 qj LP < 1} und q max = max{qj LP : j F }. Die Heuristik setzt nun: 1. alle binären Variablen aus U auf 1, 2. jede Variable aus F mit qi max q max 1 (jede Variable, bei der q nah genug an q max liegt) auf 1, 3. alle Nachbarvoxel eines Voxels i mit q i = 1 (aus 1. und 2.) ebenfalls auf 1. Begründung: Satz aus [Lee et al., 2003 ] Satz: Ein Voxel erfüllt eine bestimmte Dosierungsschranke alle Voxels in der Nachbarschaft sollen diese Bedingung auch erfüllen. Für q gilt, dass zu jedem q ein fester Punkt im 3D-Koordinatensystem bzgl. der geometrischen Lage gehört (Bijktion). 1.4 Disjunkte Schnitte Anreiz: Ähnlich zu Gomory- und dem Schnittebenenverfahren, beruht das Verfahren der Disjunkten Schnitte jedoch auf Balas, der Gomorys Ansatz über Disjunktion laufen läßt. Hierbei kann man für allgemeine ganzzahlige 2

5 Programme ohne jegliche Kenntnis der Struktur des zugrunde liegenden Polyeders Balas Verfahren anwenden. Implementierung: Betrachte das Polyeder P IP = conv{x R n 0 :  x ˆb, x j {0, 1}, j = 1,..., p} wobei  x ˆb, A x b und die Bedingung x j 1 beinhaltet. Sei x t eine zulässige Lösung von  x ˆb so dass 0 < x t i < 1, dann betrachte nun das Paar von Polyedern: P xi,0 = {x R n 0 :  x ˆb, x i = 0} P xi,1 = {x R n 0 :  x ˆb, x i = 1}. Es folgt P IP P xi conv(p xi,0 P xi,1). Falls nun P xi,0 und P xi,1 leer sind, gibt es für x i keine ganzzahlige Lösung. Dies führt zur Elimination von x i. Grundlage für die Schnitt-Erzeugungs-Prozedur: Aus dem ursprünglichen System  x ˆb folgt nun  y ˆb y 0 0 (1)  z ˆb z 0 0 (2) z i z 0 = 0 (3) y i = 0 (4) z 0 y 0 = 1 (5) z y = x t (6) y, z, z 0, y 0 0 (7) Dieses Ungleichungssystem ist genau dann nicht lösbar, wenn x t / P xi. Proposition 1.1. Obiges Ungleichungssystem ist ein künstlich aufgeblähtes System von  x ˆb, mit dem man die Lösbarkeit besser verdeutlichen kann. Beweis. Ich zeige zunächst  x ˆb (1) bis (7). Es gilt: z i = z 0 ; y i = 0; z 0 = 1 + y 0 ; z = x t + y, setzt man dies in (2) ein, so gilt:  (x t + y) ˆb (1 + y 0 ) 0 Âxt + Ây ˆb ˆby 0 0 Âxt ˆb + (Ây ˆby 0 ) 0 da nur die Implikation gezeigt, folgt für geltendes  x ˆb: (Ây ˆby 0 ) 0 3

6 Zur Verdeutlichung der Lösbarkeit zeige ich: Das Ungleichungssystem ist nicht lösbar x t / P xi, also wenn 0 < x t i < 1. nach (4) nach (3) nach (5) z i y i = x t i z i = x t i z 0 = x t i 1 + y 0 = x t i Dies ist ein Widerspruch zu x t (0, 1), d.h. das System ist also genau dann nicht lösbar, wenn x t / P xi. Theorem 1.2. Satz der Alternative Nur eine der beiden folgenden Aussagen kann gleichzeitig gelten: i) Das System  x ˆb besitzt eine Lösung ii) ein nichtnegativer Vektor u R mit nur endlich vielen positiven Komponenten derart, dass: u T A = 0 T und u T b < 0 Obiges Ungleichungssystem zusammen mit Gale s Theorem of Alternative bzw. mit Hilfe des Alternativsatz sagt aus, dass x t / P xi genau dann, wenn folgendes lineares System lösbar ist: α + β T x t < 0 (8) u T 1  + u 4 e i + β T I 0 (9) u T 2  + u 3 e i + β T I 0 (10) u T 1 b + α 0 (11) u T 2 b u 3 + α 0 (12) u 1, u 2 0 (13) wobei u 1, u 2 R m ; u 3, u 4, α R; β R n. Das heißt, dass nur eines der beiden Systeme gelten kann. Herleitung des Systems: Nach dem Alternativsatz ii) gilt: u T A = 0 T und u T b < 0 u T A + E 0 und y T b + α 0 wobei E 0 und α < 0. u besteht hier (bzw. bei Gale s Theorem) aus 2 Teilen u 1 und u 2, entsprechend [siehelee et al., 2003 ] gilt u 1 u 2. Man braucht also unterschiedliche Schlupfvariablen E i = u 3/4 e i + β T I und (α) bzw ( u 3 + α). 4

7 Nun ergibt sich bis auf die erste Ungleichung obiges gesuchtes System: u T 1 Â + u 4 e i + β T I 0 u T 2 Â + u 3 e i + β T I 0 u T 1 b + α 0 u T 2 b u 3 + α 0 u 1, u 2 0 Die letzte, fehlende Ungleichung α + β T x t < 0 erhält man durch geeignete Beschränkung von β. Aus dem letzten System kann ein lineares Programm gebildet werden: 1. Entfernen der 1. Ungleichung und Einbetten selbiger als Zielfunktion mit: min{α + β T x t } 2. Durchführen einer passenden einschränkenden Bedingung für β 3. Bezeichnung des linearen Programms als disjunktes LP Es gilt: Falls der optimale Lösungswert x t der Zielfunktion des disjunkten LP negativ ist, dann ist β T x t α eine gültige Ungleichung für P xi, welche die minimale Lösung x t abschneidet. Empirische Tests haben verdeutlicht, dass es nützlich ist, Schnitte zu erzeugen, die in erster Linie auf den minimalen Variablen q = (v p, y α p, z α p ) basieren. Für jede 0/1 Variable, die 0.01 < q i < 0.99 erfüllt, wird das zugehörige disjunkte Problem gelöst. Fazit: Die MIP-Annäherung ist leider eine sehr rechenintensive Prozedur, sie hat in etwa eine Laufzeit eines LP mit doppelter Größe. Diese Schnitt- Erzeugungs-Prozedur muss zudem im Wurzelknoten sowie in den einzelnen Baumniveaus durchgeführt werden, von denen es mehreren Dekaden gibt. Zur Verkürzung der Rechenzeit wählt man pseudo-wahllos nur 10% der minimalen Variablen für die Schnitterzeugung. 2 Numerische Ergebnisse Numerisches Arbeiten basiert auf einem spezialisiertem branch-and-bound MIP-solver, also einem Programm für welches die Fixierung der reduzierten Kosten, die Schnitt-Erzeugung und die fast heuristics einbezogen wurde, also die eben beschriebenen besonderen Techniken. Dies führt zu einer Steigerung der Effektivität im Lösen von vielen anwendungsnahen MIP-Fällen. 5

8 Das System wurde in einer Sammlung von Patientenfällen mit Tumorlagen in den verschiedensten Teilen des Körpers getestet. Für jeden der Fälle gibt es mehrere MIP s, die das Programm mit verschiedenen Werten für die maximale Anzahl von Strahlen (B max ) zulässig lösen, also die Bedingung (3) erfüllen. In allen Fällen jedoch gibt es insgesamt 16 nicht in der gleichen Ebene liegende Anwärterstrahlen mit jeweils 400 beamlets. Der Einfachheit halber nimmt man B max {8, 12, 16}. Durch die Konstruktion des Problems ist jede Lösung des 12-Strahlen oder 8-Strahlen MIP s auch gleichzeitig eine zulässige Lösung für das 16-Strahlen Problem. Wie erwartet wird ein Großteil der Berechnungszeit zum Erzeugen von Schnittebenen gebraucht. Insgesamt kann man sagen, dass die Gesamtstrahlendosis auf das normale, gesunde Gewebe und die organs-at-risk (OAR - Risikoorgane) und die Lösungszeiten abzufallen scheinen, bei einer steigenden Anzahl von verwendeten Strahlen, also bei größer werdendem B max. Bei einer zulässigen Lösung des MIP s hat jeder einzelne Strahl im Durchschnitt 45% beamlets mit positiver Gewichtung (das heißt beamlet ist an und hat eine bestimmte Stärke). Außerdem variiert die Gewichtung bzw. die Intensität deutlich, dies zeigt ein hohes Level der Anpassung an die Tumorstruktur im resultierenden Behandlungsmodell anzeigt. 3 Klinische Ergebnisse Zwei exemplarische Beispiele aus der Praxis: ein Hirntumor-Fall und ein Prostata-Fall. Das Ergebnis spiegelt die erste vom Algorithmus zurückgegebene zulässige Lösung wieder. Die Auswertung jedes Modells bezieht sich neben der isodose curve vor allem auf 4 Bewertungskriterien: Tumorvolumen innerhalb der vorgeschriebenen zu behandelnden Fläche totales Zielvolumen coverage index = entspricht dem Grad der Überdeckung coverage index = 1 entspricht einer optimalen Überdeckung Größe der vorgeschriebenen zu behandelnden Fläche wirkliche Zielfläche confirmity index = entspricht dem Grad der Angepasstheit confirmity index = 1 entspricht optimaler Anpassung an die wirkliche Tumorform maximale, vom Zielvolumen (Tumor) empfangene Strahlendosis vorgeschriebene Dosis homogeinity index = kann als Gleichwertigkeitsgrad zwischen tatsächlicher und vorgeschriebener Strahlendosis verstanden werden homogeinity index = 1 entspricht optimaler Angleichung von Sollund Istzustand. 6

9 maximal empfangene Bestrahlungsdosis bei vorgegebenem Gewebe/OAR toxicity index = vorgeschriebene Dosis könnte als Belastungsgrad für gesundes Gewebe bzw. organs-at-risk angesehen werden, da das Bestrahlungsverhältnis an den OAR bzw. gesunden Gewebe bemessen wird Ein geringer toxicity index bedeutet, dass das normale Gewebe keine überhöhte Bestrahlungsmenge empfängt. Bei den 4 Definitionen der Bewertungskriterien kann man schnell erkennen, dass diese Kriterien nicht in vollkommender Unabhängigkeit zueinander stehen. Beispiel. Es ist erstrebenswert, eine Bestrahlungsfläche groß genug zu wählen, um den Tumor mit höchstmöglicher Sicherheit vollkommen abzudecken (coverage index 1). Gleichzeitig wünschenswert ist, diese Bestrahlungsoberfläche klein zu halten, um den Anpassungsgrad zu optimieren (also confimity index 1). Man kann ebenfalls leicht nachvollziehen, dass durch die Variation von confirmity und coverage, die Stärke/Intensität der Bestrahlung benachbarter Organe (OAR) beeinflusst wird. confirmity und coverage haben auch Einfluss auf das toxicity-level dieser Organe/Gewebe. Eine Minimierung der überschüssigen Dosis beim Tumor trägt also dazu bei, dass man Modelle mit guter confirmity und homogeinity erhält. Die Dosierungsbegrenzung an kritischen Strukturen (OAR, gesundes Gewebe) führt zu einem geringeren toxicity index. In diesen klinischen Beispielen kann man zur Optimierung wieder auch bis zu 16 Strahlen verwenden. Im Vergleich von B max {4, 6, 8, 12, 16} fällt auf, dass bei gewähltem B max = 16 bessere homogeinity erzielt wird. Des Weiteren erhält man ein besser angepasstes Modell bei 16 beams, wenn die OAR bei einem geringen toxicity-level gehalten werden. Auch wenn diese Unterschiede optisch nur marginal und kaum zu erkennen sind, so führt das MIP-Model zweifelsfrei zu einer Verbesserung in der Behandlung. Verglichen mit herkömmlichen, gewerblichen Behandlungssystemen stellen sich folgende Eigenschaften des MIP-Modells heraus: Bessere Dosierungshomogenität (homogeinity) über dem Tumor, Reduktion der Bestrahlung bzgl. OAR und benachbartem Gewebe, Optimierung der confirmity unter Beibehaltung der Abdeckung des Tumors (coverage). Klinische Tests haben gezeigt, dass der Rechner gute zulässige Lösungen innerhalb von 30 Minuten zurückgeben kann und die zugehörigen Modelle dieser Lösungen bieten gute, klinisch akzeptable Bewertungskriterien. Obwohl das MIP schwierig optimal zu lösen ist, zeigen die Ergebnisse der 7

10 als erstes ausgegebenen zulässigen Lösung eine solch hohe Qualität im praktischen Bereich (homogeinity, confirmity, toxicity, coverage), dass die MIP- Approximation brauchbar zum Erzeugen besserer Behandlungsmodelle ist: die MIP-Approximation ist verglichen mit gegenwärtig angewandten Systemen nicht nur über eine kleine Teilmenge von Beam-Parametern optimierbar, sondern erlaubt, eine wesentlich höhere Menge von Parametern zu berücksichtigen. Dies kann möglicherweise zu einem bedeutsamen Fortschritt bei der Tumor- Kontrollierung und der Reduzierung der Komplikationen im normalen Gewebe und der organs-at-risk führen. 8