Wirkmechanismen antitumoraler Substanzen mit spezieller Berücksichtigung der HNOrelevanten

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1 Wirkmechanismen antitumoraler Substanzen mit spezieller Berücksichtigung der HNOrelevanten Zytostatika Dr. med. Georgia Schilling Prof. Dr. Carsten Bokemeyer Hubertus Wald Tumorzentrum University Cancer Center Hamburg Klinik für Onkologie, Hämatologie, KMT mit Sektion Pneumologie 1

2 Rolle der Ctx bei HNO Tumoren 1. als Verstärkung der Radiotherapie (additiv / adjuvant) Verbesserung der lokalen Kontrolle 2. als Induktionschemotherapie im multimodalen Setting Remissionsinduktion und Metastasenvermeidung 3. als palliative Therapie bei Metastasierung 1 st line: Symptombesserung und Überlebenszeitverlängerung 4. als palliative Monotherapie bei Metastasierung 2 nd line: Symptomkontrolle und Progressionsstop Cave: deutliche Limitierungen der Therapiemöglichkeiten durch Patientenfaktoren wie Nikotin, C2-Abusus, Compliance, Komorbidität 2

3 Aktivität von Einzelsubstanzen Chemotherapy No of patients Response rate Methotrexate Bleomycine Cisplatin Carboplatin fluorouracil Ifosfamide Paclitaxel Docetaxel Vinorelbine Gemcitabine Topotecan Pemetrexed 35 27

4 Substanzklassen

5 Substanzklassen Einteilung nach Zellzykluseffekt Bleomycin Cyclophosphamid Etoposid Vincristin Vinorelbin Paclitaxel Docetaxel Methotrexat 5-Fluorouracil Cytosin Arabinosid 6-Mercaptopurin Mitomycin-C Gemcitabin Daunorubicin Platinderivate Hydroxyurea phasenunspezifisch: Adriamycin, Nitrosoharnstoffe 5

6 Substanzklassen Einteilung nach Wirkmechanismus Alkylantien Platinverbindungen Antimetabolite 5-FU, Methotrexat Topoisomerasehemmstoffe Antitumor Antibiotika (Bleomycin) Mitosehemmstoffe / Tubulus aktive Substanzen Taxane, Vincaalkaloide sonstige Alkylantien: älteste Klasse Platinverbindungen haben ähnl. Wirkmechanismus 6

7 Platinverbindungen

8 Platinverbindungen Cisplatin Oxaliplatin Satraplatin Carboplatin atraplatin ist der erste Platin(IV)-Komplex, der in der Tumortherapie Anwendung findet. Im Gegensatz zu den zugelassenen Platin(II)-Komplexen wie z.b. Cisplatin besitzt Satraplatin eine höhere Lipophilie, ist relativ reaktionsträge und wird in ausreichender Menge aus dem Magen-Darm- Trakt resorbiert, sodass es peroral appliziert werden kann. Angewendet wird Satraplatin bei hormonresistentem Prostatakarzinom, Eierstockkrebs und Bronchialkarzinomen, die mit Cisplatin nicht therapierbar sind. Die cytotoxische Wirkung beruht auf kovalenten Bindungen mit der DNA der Krebszellen, welche zu einem Verbleiben des Zellzyklus in der G 2 -Phase und evtl. zu Apoptose führen. Vor Interaktion mit der DNA wird der Platin(IV)- Komplex durch Reduktion in die aktive Platin(II)-Form überführt. Satraplatin ist somit ein Prodrug. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 12h. 8

9 Wirkmechanismus Platinverbindungen spontane Hydrolyse der Chlorid-Ionen in wässriger Lösung Strangbrüche protrahierte S Phase G2- Arrest Apoptose Intra-Strang-Vernetzungen, nur in 1 % Inter-Strang-Vernetzungen Platin-Ion reagiert mit Guanin und Adenosin Spontane Hydrolyse der Cl-Ionenin wässriger Lsg. 9

10 spezielle Toxizität Toxizität Cisplatin Carboplatin Oxaliplatin Hämatotoxizität (-) + (+) Nephrotoxizität Neurotoxizität Ototoxizität Nausea Neurotox bei Oxaliplatin ist DLT, ist nicht nephrotoxisch trotz renaler Elimination Ototoxizität durch Akkumulation in den inneren Haarzellen GFR-Grenze f. Cisplatin: 60 ml/min Oxaliplatin nicht bei Krea > 2,5 mg/l oder GFR< 30 ml/min, ggf. Beginn mit 50%, PnP kann zunehmen, für die Äquivalenzdosis zu Cisplatin gibt es keine Formel PnP-Prophylaxe mit Mg und Ca, cave: RR-Abfall! 10

11 antiemetische Leitlinien MASCC/ESMO 2009 Emetogenität hoch > 90% moderat 30-90% gering 10-30% minimal < 10% akute Emesis < 24h 5-HT 3 -RA + DEXA 12 mg mg Aprepitant 5-HT 3 -RA + 8 mg DEXA Monotherapie DEXA keine Behandlung verzögerte Emesis > 24h DEXA 8 mg d2-4 + Aprepitant 80 mg d 2+3 DEXA 8 mg oder 5-HT 3 -RA keine Behandlung keine Behandlung 5HT 3 -RA = 5HT 3 -Rezeptorantagonist MASC = multinational association of supportive care in cancer Substanz P löst Erbrechen aus Aprepitant verhindert, dass Substanz P an den NK1-Rezeptor bindet 11

12 Adaptation an die Nierenfunktion: Dosis Carboplatin [mg] = AUC* x (GFR** + 25) Carboplatin Dosierung und Nierenfunktion Calvert - Formel eingeschränkte Nierenfunktion nicht nephrotoxische Vorbehandlung: % der Solldosis = (0,82 x GFR**) + 18 eingeschränkte Nierenfunktion bei nephrotoxischer Vorbehandlung % der Solldosis = (0,65 x GFR**) + 18 * Area under the curve ** Glomeruläre Filtrationsrate (etwa gleich Kreatinin-Clearance) Cockroft-Gault-Formel zur Abschätzung der GFR heute besser: MDRD-Formel Eine andere Möglichkeit zur Bestimmung der Anfangsdosis von Carboplatin ist die Berechnung nach der Calvert-Formel, basierend auf der (Ausgangs- )Nierenfunktion und der Ziel-AUC (bei der eine Beherrschung der Thrombozytopenie möglich ist). Dosis (mg) = Ziel-AUC x (GFR + 25) Ziel-AUC geplante Chemotherapie Behandlungsstatus 5 7 mg/ml min Monotherapie mit Carboplatin nicht vorbehandelt 4 6 mg/ml min Monotherapie mit Carboplatin vorbehandelt 4 6 mg/ml min Carboplatin + Cyclophosphamid nicht vorbehandelt Achtung: Nach der Calvert-Formel wird die Dosis in mg und nicht in mg/m2 berechnet. Näherungsformeln, die auf der Bestimmung des Serum-Kreatinin beruhen [Bearbeiten]In der Praxis ist das Sammeln des Urins aufwändig und mit Fehlern behaftet. Zudem hängt die Konzentration des Kreatinin im Serum nicht nur ab von der Nierenfunktion, sondern auch von der Muskelmasse, und diese wiederum ist abhängig von Alter, Geschlecht und Hautfarbe. So entspricht ein Serum-Kreatinin von 1,3 mg/dl bei einem 20-jährigen Mann einer glomerulären Filtrationsrate von 75 ml/min, bei einer 80-jährigen Frau dagegen einer glomerulären Filtrationsrate von 50 ml/min. Um dennoch auf das Sammeln des Urins verzichten zu können, wurden Näherungsformeln entwickelt, die es erlauben, die glomeruläre Filtrationsrate aus dem Serumkreatinin zu bestimmen.[1]cockcroft-gault-formel [Bearbeiten]Die Cockcroft-Gault-Formel wurde 1973 entwickelt. Zu Grunde lagen die Daten von 249 Männern mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 130 ml/min.ccr: Kreatinin-ClearanceSCr: Serum-Kreatinin in mg/dlalter: Alter in 12

13 Antimetabolite

14 Antimetabolite Folatantagonisten - Methotrexat - Trimetrexat - Pemetrexat Pyrimidinantagonisten - 5-Fluorouracil - Capecitabin - Azacytidin Purinantagonisten - 6-Mercaptopurin - 6-Thioguanin - 2-CDA - Pentostatin Ribonukleotid-Reduktase Inhibitor - Hydroxyharnstoff Pyrimidinanaloga - Cytosin-Arabinosid (Ara-C) - Gemcitabine Purinanaloga - Fludarabin Antimetabolite sind Strukuranaloga der DNS Basen 14

15 Wirkmechanismen Antimetabolite interferieren mit der Nukleinsäuresynthese Inhibition von Schlüsselenzymen Dihydrofolat-Reduktase (MTX) Thymidilat-Synthetase (5FU, MTX) Einbau in DNS und RNS als falsche Base Replikationsfehler / Transkriptionfehler funktionslose Proteine Interferenz mit der Nukleinsäuresynthese 15

16 MTX-Wirkmechanismus Methotrexat hemmt direkt die Dihydrofolat- Reduktase und indirekt die Thymidilat-Synthetase FH 2 CH 2 -FH 4 TK FH 4 kompetitive Verdrängung der Dihydrofolsäure Tetrahydrofolat Methylgruppentransfer DNS Synthese Störung Cave: makrozytäre BB-Veränderungen da Folatstoffwechsel gestört 16

17 MTX-Toxizität die primären Toxizitäten sind Myelosuppression und gastrointestinale Mukositis Erythematöse Gingivitis Aphthenbildung Superinfektion mit C. albicans

18 MTX-Tozitäten bei falscher Anwendung droht Multiorganversagen cave: seröse Ergüsse im Körper Prophylaxe: Antidot Calciumfolinat (Leucovorin ) Nephrotoxizität t durch Auskristallisation in den Nierentubuli (cave Allopurinol) Hepatotoxizität t (akut und chronisch) Pneumonitiden cave MTX wird renal eleminiert, die Dosis ist von adäquater Nierenfunktion abhängig Nephrotoxizität i.s. einer obstruktiven Tubulopathie Keine Kombination mit Allopurinol oder verschiedenen Penicillinen da gleicher Ausscheidungscarrier Arachnoiditis bei i.th. Therapie ca 3-4 Wochen nach Applikation 18

19 intravenös: 5-FU Pyrimidinantagonisten Fluoropyrimidine oral: Capecitabine UFT Strangbrüche Hemmung der Thymidilatsynthetase kurze Halbwertszeit, Detoxifikation durch DPD innerhalb von 10 min Resistenzentwicklung: erhöhte DPD-Aktivität, Toleranzentwicklung, Thymidin- Salvage-Pathway, erhöhung kompetitiver Substanzen, erniedrigter Folatspiegel UFT und Capecitabine sind Pro-Drugs, die enzymatisch gespalten und damit aktiviert werden 19

20 Wirkmechanismus 5-FU 5-FU hemmt direkt die Thymidilat-Synthetase direkte Hemmung der Thymidylatsynthetase Thymidinsynthese DNS Synthese Störung FH 2 CH 2 -FH 4 TK FH 4 Der Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)-Mangel in heterozygoter Ausprägung ist ein pharmakogenetisches Syndrom, welches bei Fluorpyrimidinexposition im Rahmen einer Chemotherapie eine Prädisposition für verstärkte Toxizität darstellen kann. Die molekulargenetische Grundlage der DPD-Defizienz ist heterogen, wobei ein bestimmtes Mangelallel (DPYD*2A, Exon-14-Skipping-Variante) quantitativ im Vordergrund steht. Die in retrospektiven Untersuchungen gezeigten Zusammenhänge zwischen partieller DPD-Defizienz und verstärkter Toxizität bis zu Todesfällen bei Applikation von 5-Fluorpyrimidin-Antimetaboliten sind als Grundlage für die Empfehlung eines prätherapeutischen Screenings allerdings nicht ausreichend, da eine individuelle Risikoprädiktion mit der isolierten DPYD*2A-Analyse nicht gelingt. Diese sollte folglich derzeit Studien vorbehalten bleiben. 20

21 orale Fluopyrimidine Die Vorteile liegen in der Toxizität Capecitabin (n=596) 5-FU/Folins FU/Folinsäure (n=593) Patienten (%) * * * * * Diarrhoe Stomatitis Hand-Fuss Syndrom Nausea Emesis Alopezie Fatigue *p<0.001 P. Hoff et al., J. Clin. Oncol. 2001

22 orale Fluopyrimidine Hand-Fuss Syndrom II + III unter Capecitabine palmoplantare Erythrodysästhesie sthesie 50% Dosisreduktion!!! Management: Vit B6 100 mg/d p.o, Lanolin-Salbe, Hydroxyurea-Salbe Hand-Fuß-Syndrom (auch als Hand-Fuß-Hautreaktion oder palmoplantare Erythrodysästhesie oder durch Chemotherapie induziertes akrales Erythem bekannt). Grad 1 Hand-Fuß-Syndrom wird definiert durch Taubheitsgefuḧl, Dysästhesie/Parästhesie, Kribbeln, schmerzlose Schwellungen oder Erythem der Hände und/oder Fu ße und/oder Beschwerden, die den Alltag nicht beeinträchtigen. Grad 2 Hand- Fuß-Syndrom wird definiert durch schmerzhaftes Erythem und Schwellung der Hände und/oder Fu.e und/oder Beschwerden, die die Aktivitäten des Patienten im täglichen Leben beeinträchtigen. Grad 3 Hand-Fuß-Syndrom wird definiert durch feuchte Abschuppungen, Geschwu rbildung, Blasenbildung und starke Schmerzen an den Händen und/oder Fu.en und/oder starke Beschwerden, die es fu r den Patienten unmöglich machen zu arbeiten oder Aktivitäten des täglichen Lebens auszufuḧren. Falls ein Grad 2 oder 3 Hand-Fuß-Syndrom auftritt, soll die Verabreichung von Xeloda unterbrochen werden, bis die Beschwerden verschwinden oder die Intensität sich auf Grad 1 vermindert. Die Xeloda Dosis soll nach einem Grad 3 Hand-Fuß-Syndrom reduziert werden. Bei Anwendung von Xeloda in Kombination mit Cisplatin wird die Gabe von Vitamin B6 (Pyridoxin) zur symptomatischen oder sekundär-prophylaktischen Behandlung des Hand-Fuß-Syndroms nicht empfohlen, da eine Abnahme der Wirksamkeit von Cisplatin durch Vitamin B6 in der Literatur beschrieben ist. 22

23 Fluoropyrimidine Toxizität hochdosiertes 5-FU kann Coronarspasmen auslösen sen 2% der Patienten Therapiefortsetzung nur mit Calziumantagonisten, trotzdem Gefahr eines MI 23

24 Antitumorantibiotika

25 Antitumor Antibiotika DNA interkalierende Substanzen Anthrazyklin / Anthracenderivat Replikationshemmung

26 Toxizität Antitumor Antibiotika irreversible Hyperpigmentierungen nach Bleomycin Bleomycin: cave: Ausscheidung ist von der Nierenfunktion abhängig ggf. Dosisreduktion notwendig Recall-Phänomen: nach Radiatio Leuchten des ehemaligen Bestrahlungsfeldes, irreversibel 26

27 Toxizität Bleomycin Lungenfibrose Bleomycin: obligate Prämedikation mit Steroiden (Prednison 50 mg.i.v.) maximale Gesamtdosis 300 mg wegen Lungentoxizität Schneegestöberlunge Kann auch noch 6-12 Monate nach Therapieende auftreten Dyspnoe, trockener Reizhusten, Therapie: Steroide Kumulative Dosis: 300 mg/qm, aber auch schon nach der ersten Gabe mgl. Tox steigt ab dem 40. Lj. Iressa = gefitinib verursacht ebenfalls interstitielle Lungenerkrankungen in 0,4% (Japan 1,9%), Mechanismus unklar, Therapie Steroide, reversibel nach Absetzen Nie: 100% Sauerstoffbeatmung, führt zur Fibroseinduktion! 27

28 tubuluswirksame Substanzen

29 tubuluswirksame Zytostatika Mitosehemmstoffe Vincaalkaloide - Vinblastin - Vindesin - Vincristin - Vinorelbin Taxane - Paclitaxel - Docetaxel Epothilone - Ixabepilon - Patupilon Inhibition des Tubulusapparates Hyperstabilisation des Tubulusapparates Vincaalkaloide wirken wie Colchizin Prophase > Metaphase, Absterben in der M-Phase Taxane und Epothilone wirken in der Anaphase, bilden hyperstabile Mikrotubuli in der G2-Phase 29

30 Wirkmechanismen Metaphase Anaphase Ende Anaphase Taxane / Epothilone inhibieren die Depolymerisation der Tubuli Vinca-Alkaloide inhibieren die Polymerisation der Tubuli Ende Prophase Prophase Telophase Interphase G2/M Arrest M-Phasen Synchronisation

31 Toxizität Vincaalkaloide Das Nebenwirkungsprofil ist unterschiedlich Vincristin Vinblastin Vindesin Vinorelbin Neurotoxizität Neutropenie Neutropenie Neutropenie D O S I S L I M I T I E R E N D SIADH Obstipation Alopezie (Alopezie) (Alopezie) paralyt. Ileus Neurotoxizität Neurotoxizität RR-Alteration Alopezie Obstipation Mukositis Brustschmerz Hypertonie Vinblastin erfordert Prophylaxe gegen Obstipation 31

32 Toxizität Vincaalkaloide Paravasation kann zu Extremitätenverlust führen Therapieoptionen: - Wärmen - Hyaluronidase - chirurgische Sanierung

33 Toxizität Vincaalkaloide Phlebitis / Periphlebitis unter Vinorelbin Heilt schnell ab 33

34 Mitosehemmstoffe Taxane Paclitaxel wurde 1969 aus Taxus brevifolia isoliert die Affinität von Docetaxel zu β-tubulin ist etwa 2fach höher als von Paclitaxel

35 Toxizität Taxane Neutropenie ist die Hauptnebenwirkung der Taxane Neutropenie Hypersensitivitätsreaktionen Prämedikation: Steroid + H1 + H2 Antagonisten Neurotoxizität Periphere Polyneuropathie / Myalgien Kardiotoxizität Bradykardien / AV-Blockierungen Ergüsse / Ödeme / Flüssigkeitsretention (Membranpermeabilitätsstörung) Ergüsse durch Diuretika nicht mobilisierbar! Bullöse Hautveränderungen, Onycholyse Neutopenie ist DLT Kardiotox ca. 3% Ergüsse sind nicht durch Diuretika mobilisierbar, d.h. müssen abpunktiert werden Ausblick: Abraxane: Albumin-gebundenes Paclitaxel, gut verträglich ohne Steroidbegleitmedikation und ohne GCSF 35

36 zielgerichtete Therapien

37 molekulare Therapieoptionen Tumorzelle 1. Wachstumsfaktoren und 1 deren Rezeptoren HER Familie, c-kit extrazelluläre re Matrix/Angiogenese VEGFR, Integrine, MMP Nukleus Proteasom 3. Signal- Transduktionswege Ras, raf, MAPK, MEK, ERK, AKT Protein Kinase C, PI3K 4. zelluläre Überlebenswege Cyclin-abh abhängige Kinasen (CDK), mtor, cgmp, COX-2, p53, Bcl-2

38 molekulare Therapie Epidermal growth factor receptor (EGFR) EGF TGF-alpha Epi- und Amphiregulin Betacellulin HB-EGF EGF-like Growth Factor Membran EGF EGF-Rezeptor Cetuximab, Panitumomab Matuzumab extrazellulär intrazellulär Tyrosin-Kinase inase P P Gefitinib, Erlotinib Apoptose Signaltransduktion Proliferation Extrazellulär: Cetuximab oder Matuzumab (Ak gegen EGFR), Bevacizumab (Ak gg. VEGF) Intrazellulär: TKIs, small molecules 38

39 Kopf & Hals (SCC) Kolorektales Karzinom EGFR-Expression in soliden Tumoren EGFR Expression Kopf / Hals Tumore (SCC) % NSCLC % Prostatakarzinom % Mammakarzinom % Kolorektales Karzinom (25 ) - 80 % Magenkarzinom % Ovarialkarzinom % Pankreaskarzinom % NSCLC

40 Nomenklatur monoklonale Antikörper Fab Fc murine Ab momab momab chimeric Mouse-Human Ab ximab ximab Cetuximab humanized Ab zumab zumab EGFR Matuzumab Bevacizumab VEGF human Ab mumab mumab Panitumumab Cetuximab bei SCCHN: in Kombination mit Platin + 3 Monate OS Panitumumab: besser als best supportive care beim CRC, FDA-Zulassung in der 3rd line, geringe Tox, v.a. Haut und GI 40

41 Toxizität EGFR-Antikörper Akne/Follikulitis Akantholyse

42 Hauttoxizität anti-egf-substanzen Akne periunguale Granulationen Hauptgründe f. Therapieabbruch!!!! 42

43 OS und Schwere des Rash Herbst R et al. JCO 23: , 5587, 2005

44 Tyrosikinaseinhibitoren Gefitinib (Iressa TM, ZD 1839) Anti-EGF EGF-R TKI Erlotinib (Tarceva TM, OSI ) F Cl O N O NH N ZD 1839 OSI-774 O N Wirkmechanismus: Inhibition der Rezeptorphosphorylierung

45 Toxizität TKIs Gefitinib / Erlotinib Skin - Cracking Nail - Cracking Ranson et al., J Clin Oncol, 2002 Erlotinib vs. Placebo + bsc beim refraktären NSCLC brachte sig. Überlebensvorteil von 2 Monaten, der zur Zulassung führte 45

46 Angiogenese-Inhibition VEGF- Familie 1971 Folkman publiziert die Hypothese der Neo-Angiogenese 1983 Dvorak zeigt, dass Tumoren einen Faktor sezernieren, der Einfluß Gefäß äßpermeabilit permeabilität t hat 1989 Ferrara (Genentech) charakterisiert VEGF-A 1997 Erste Studien mit spezifischer antiangiogenetischer Therapie 2003 Phase III Daten mit Bevacizumab (Avastin ) ) + Irinotecan/5-FU beim kolorektalen Karzinom zeigen signifikanten Überlebensvorteil 2004 Neuer FDA Standard beim colorektalen Karzinom 2005 Europäische Zulassung beim colorektalen Karzinom 2007 Zulassung für f r NSCLC, Mammakarzinom und Hypernephrom auf die

47 VEGF Wirkmechanismus Bevacizumab Membran VEGF Tyrosin-Kinase VEGF-Rezeptor P P mab Bavacizumab extrazellulär intrazellulär SU 5416, SU 6668 Neoangiogenese Signaltransduktion Proliferation Migration

48 Toxizitäten Bevacizumab Bevacizumab erhöht nicht die chemotherpiebedingten Nebenwirkungen Bevacizumab hat spezifische Nebenwirkungen: Hypertension Proteinurie thromboembolische arterielle Ereignisse Blutungen: mukosal (Epistaxis) and tumorassoziert (Bronchial-Ca) gastrointestinale Perforationen Wundheilungsstörungen

49 Multi-Kinase Inhibitoren Sorafenib und Sunitinib Sorafenib Semaxanib Wilhelm et al. Cancer Res. 2004; 64: Sunitinib Sun et al. J Med Chem. 2003; 46: Semaxanib (proposed INN,[1] also semaxinib or SU5416) is a drug intended for use in the treatment of cancer. It is still at an experimental stage and as such has not yet received a licence for use on human patients (except in the setting of a clinical trial). Semaxanib is a potent and selective synthetic inhibitor of the Flk-1/KDR vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor tyrosine kinase. It targets the VEGF pathway, and both in vivo and in vitro studies have demonstrated antiangiogenic potential.on February 2002, Pharmacia, the developer of semaxanib, prematurely ended Phase III clinical trials it was conducting on the drug's effectiveness in the treatment of advanced colorectal cancer due to discouraging results.[2] Other studies, at earlier phases, have since been conducted.[3] [4] However, due to the prospect of nextgeneration tyrosine kinase inhibitors and the ineffaciousness of semaxanib in clinic trials, further development of the drug has been discontinued.[5][edit] 49

50 Multi-Kinase Inhibitoren Toxizität t Sunitinib: Veränderungen an Haut und Haaren Ergauung der Haare unter Therapie mit Sunitinib Die Behandlungszyklen sieht man an den Haaren Periunguale Granulationen und Desquaminationen Faivre et al., J Clin Oncol 2006

51 Ausblick Zukünftige Behandlungsoptionen Die molekulare Therapie ergänzt die klassische Chemotherapie, wird diese aber nicht vollständig ersetzen. Die zielgerichtete molekulare Therapie hat eigenständige Nebenwirkungen, die in der Regel different zu denen einer Chemotherapie sind. Auswahl der Therapie richtet sich nach der Behandlungssituation / - ziel möglichen Nebenwirkungen Patientcharakteristika inklusive Komorbidität Strategie: Intensivierung der Behandlung: mehr Heilung? Weniger toxische Behandlung: gleiche Heilungs- / Überlebensrate, aber weniger Toxizität - und mögliche Behandlung bei mehr Patienten Identifikation von Biomarkern, die Behandlungsentscheidungen leiten 51

52 Fragen?

53 Multi-Kinase Inhibitoren Toxizität 1-4/ 3+ 4 Sunitinib % Sorafenib % Pazopanib % Hand-Fuss Syndrom 29/ /6-11 6/0 Rash 24/1 40/6 16/<1 Fatigue 54/ /5 19/2 Asthenie 20/ /<1 14/3 Hypertonie 30/ /2-4 40/4 Übelkeit 52/ /1 26/<1 Erbrechen 31/ /1-2 21/2-3 Diarrhoe 61/ /2-6 52/3-4

54 Resistenzmechanismen Rot: Resistenzmechanismen Schwarz: Schritte der zellulären Pharmakokinetik Z = Zytostatikum, Zi = inaktives Zytostatikum, Za = aktives Zytostatikum Resistenzmechanismen: Primär: a priori: vorbestehende Resistenz gegenüber best. Verbindungen Sekundär: erworbene Resistenz nach Therapie MDR: Multi-Drug-Resistance durch P-Glykoprotein, 170 kd; ATP-abhängiger Transport von natürl. Toxinen aus der Zelle führt zur Hemmung der Wirkung von Anthrazyklinen, Vincaalkaloiden, Taxanen, Epipodophyllotoxinen; physiolog. Expression von P170 im GIT, Gallenwege, Niere,; Expressionsinduktion in malignen Zellen durch Zytostatika TopoII-Resistenz durch Veränderungen des Targetmoleküls TopoII dadurch reduzierte Wirkung von Epipodophyllotoxinen und Anthrazyklinen Antimetabolitenresistenz: veränderte Expression der Zielenzyme (TS, DHFR) dadurch reduzierte Wirkung von MTX, 5-FU Gluthation und Gluthation-S-Transferase: zelluläres reduziertes Gluthation und GST tragen zur Detoxifikation von Alkylantien und Platinverbindungen bei, d.h. reduzierte Wirkung bei erhöhten GST und GSH-Spiegeln O6-Alkyltransferase: DANN-Reparatursystem, korrigiert nitrosoharnstoffinduzierte Alkylierung in der O6-Position von Guanin und führt dadurch zu reduzierter Wirkung von Nitrosoharnstoffen 54

55 Monotherapie RR: Cisplatin (15-18%) 5FU (13-15%) MTX (10-12%) Hydroxyurea (15-20%) aktuelle Situation beim fortgeschrittenen SCCHN ÜLZ: 5-6 Monate für alle Substanzen Kombinationschemotherapie RR: Cis/5FU (30-35%) Carbo/5FU (20-30%) DCF (Docetaxel, Cisplatin, 5FU) (50-60%) Cis /Carbo/5FU/ Cetuximab (40 %) ÜLZ: 8-12 Monate; Patientenselektion! 55