Drohende Frühgeburt: Prävention, Diagnostik und Therapie Ekkehard Schleußner

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1 Drohende Frühgeburt: Prävention, Diagnostik und Therapie Ekkehard Schleußner 3 Punkte cme ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Die Zahl der Frühgeburten ist in Deutschland mit 9 % auf hohem Niveau stabil, jedoch tragen diese mit 77 % zur perinatalen Mortalität bei. Viele Strategien zu Primär- und Sekundärprävention und Diagnostik sowie zur medikamentösen Behandlung vorzeitiger Wehen waren Gegenstand intensiver Forschung. Methode: Selektive Literaturrecherche von 1966 bis 2012 unter Berücksichtigung der aktuellen Metaanalysen der Cochrane Database und der Leitlinien internationaler Fachgesellschaften Ergebnisse: Die drohende Frühgeburt ist ein multifaktorieller Prozess, der nur symptomatisch behandelt werden kann. Eine Prävention mit Progesteron kann die Frühgeburtlichkeit in Risikogruppen um über 30 % senken. Durch den Transport in ein entsprechend qualifiziertes Perinatalzentrum und die Durchführung der fetalen Lungenreife - induktion wird die perinatale Letalität reduziert. Tokolytika (Betamimetika, Oxytocin- und Calciumantagonisten, NO- Donoren, Prostaglandinsynthesehemmer) unterschiedlicher Wirkprinzipien erlauben eine Individualisierung der wehenhemmenden Therapie. Bei vorzeitigem Blasensprung ist eine Antibiotikatherapie sinnvoll. Schlussfolgerungen: Ziel jeglicher Therapie ist die Verbesserung der Chancen der Frühgeborenen für ein möglichst komplikationsfreies Überleben. Durch präventive und therapeutische Maßnahmen können Risikoschwangerschaften verlängert und so die perinatale Letalität und Morbidität gesenkt werden. Zitierweise Schleußner E: The prevention, diagnosis and treatment of premature labor. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(13): DOI: /arztebl Die Frühgeburt, definiert als eine Geburt vor der Schwangerschaftswoche (SSW) ist eines der zentralen Probleme der Geburtsmedizin. Die Frühgeburt ist der bedeutendste Risikofaktor für die peri - natale Mortalität und Morbidität (1). Es wurden in Deutschland % aller Kinder vor vollendeter 37. SSW geboren (2). Im europäischen Vergleich hat Deutschland damit eine der höchsten Frühgeburtsraten (3) (Grafik 1). Die Frühgeborenenrate ist in den letzen zehn Jahren stabil geblieben, jedoch nahm die Zahl der extremen Frühgeburten kleiner 28. SSW um 65 % zu (Grafik 2). Die Ursachen sind dafür bislang nicht analysiert, es kommen jedoch vor allem bekannte demographische Risikofaktoren in Betracht, wie der Anstieg des mütterlichen Alters bei Schwangerschaft und der Prävalenz von Diabetes mellitus (4). Im Jahr 2010 trug die Frühgeburtlichkeit mit 77 % zur perinatalen Sterblichkeit bei (2). Dies gilt insbesondere für die extremen Frühgeborenen unter der 28. SSW mit einer perinatalen Mortalität von 32 %, während späte Frühgeborene nach der 32. SSW mit 1,3 % noch immer ein mehr als 10-fach höheres Risiko als Reifgeborene aufweisen. Neben der hohen Letalität ist bei sehr kleinen Frühgeborenen das beträchtliche Risiko für die Entwicklung von schwerwiegenden Langzeitschäden beunruhigend (2). Im Zentrum jeglicher Bemühungen zur Prophylaxe und Therapie von Frühgeburtsbestrebungen steht somit die Verbesserung der Chancen des Frühgeborenen für ein möglichst komplikationsfreies Überleben. Lernziele Folgende Aspekte werden dargestellt: Pathophysiologie der drohenden Frühgeburt primäre und sekundäre Prävention der Frühgeburtlichkeit Diagnostik bei vorzeitiger Wehentätigkeit Medikamentöse Behandlung vorzeitiger Wehen Tokolyse. Teilnahme nur im Internet möglich: aerzteblatt.de/cme Abteilung Geburtshilfe, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Jena: Prof. Dr. med. Schleußner Frühchen Im Zentrum jeglicher Bemühungen zur Prophylaxe und Therapie von Frühgeburts - bestrebungen steht die Verbesserung der Chancen des Frühgeborenen für ein möglichst komplikationsfreies Überleben. Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft März

2 GRAFIK 1 < 7,4 % 6,6 7,4 % < 6,6 % keine Daten Frühgeburten < 37 SSW Häufigkeit von Frühgeburten vor der vollendeten 37. Schwangerschaftswoche (SSW) in Europa, modifiziert nach European Perinatal Health Report 2008 (3) Methode Es wurde eine selektive Literaturrecherche in PubMed zu den Begriffen preterm delivery, preterm birth, tocolysis und tocolytic therapy von 1966 bis 2012 durchgeführt um alle relevanten randomisiert-kontrollierten Studien, systematischen Übersichtsarbeiten und Metaanalysen zu erfassen. Die Suche wurde begrenzt auf Studien am Menschen und in deutscher und englischer Sprache. Des Weiteren wurden die aktuellen Leitlinien der europäischen, britischen und US-amerikanischen Fachgesellschaften in die Analyse einbezogen (5 7). Frühgeburt als multifaktorieller Prozess Die drohende Frühgeburt erscheint als gemeinsamer Endpunkt einer Reihe verschiedener Prozesse (Grafik 3). Häufigste Ursachen sind aszendierende Infektionen, hypoxisch-ischämische Beeinträchtigungen der utero-plazentaren Einheit, chronischer Stress sowie Fehlbildungen von Fetus und Uterus (8). Wesentliche Risikofaktoren sind eine belastete geburtshilfliche Anamnese (vorrangegangene Frühgeburten oder Spätaborte) (Odds Ratio [OR] 3,412; 95-%-Konfidenzintervall 1,342 8,676) ungünstige sozioökonomische Lebensbedingungen (niedrige Schulbildung und Ausbildung (OR 1,75; 95-%-Konfidenzintervall 1,65 1,86) Mutter alleinstehend (OR 1,61; 95-%-Konfidenzintervall 1,26 2,07) ungesunde Lebensweise (Rauchen [OR 1,7; 95-%-Konfidenzintervall 1,3 2,2], Mangelund Fehlernährung) Mehrlingsschwangerschaften (etwa 10 % aller Frühgeburten) Alter der Schwangeren < 18 Jahre (OR 1,70, 95-%-Konfidenzintervall 1,02 3,08) und > 35 Jahre (9). Prävention der Frühgeburt Es gibt eine Vielzahl von Studien zur Prävention der Frühgeburt und allein 17 Metaanalysen in der Cochrane Database (10). Das Ziel einer Primärprävention ist die Senkung des Frühgeburtsrisikos aller Frauen durch eine Verbesserung ihrer allgemeinen Gesundheit und die Vermeidung von Risikofaktoren vor oder während der Schwangerschaft (8). Allein die Beendigung des Rauchens senkt das Risiko für eine Frühgeburt signifikant (OR 0,84; 95-%-Konfidenzintervall 0,72 0,98) (8). Sowohl Untergewicht als auch Adipositas mit einem Body- Mass-Index (BMI) > 35 erhöhen dagegen das Frühgeburtsrisiko signifikant, so dass die im Rahmen der Schwangerenvorsorge verankerte Ernährungsberatung genutzt werden sollte. Bei belastender beruflicher Situation kann präventiv Schonarbeit bis hin zum Beschäftigungsverbot ausgesprochen werden. Ziel einer Sekundärprävention ist die frühzeitige Erkennung von Schwangeren mit einem erhöhten Risiko, um die Frühgeburt selbst zu verhindern. Häufigste Ursachen der Frühgeburt aszendierende Infektionen hypoxisch-ischämische Beeinträchtigung der uteroplazentaren Einheit chronischer Stress Fehlbildung von Fetus und Uterus Wesentliche Risikofaktoren Mangel- und Fehlernährung Mehrlingsschwangerschaften Alter der Mutter ungünstige Lebensbedingungen vorangegangene Frühgeburten oder Aborte 228 Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft März 2013

3 Maßnahmen der Sekundärprävention Selbstmessung des vaginalen ph-wertes In dem von E. Saling entwickelten Konzept dient der vaginale ph-wert als Marker einer bakteriellen Vaginose, die eine 2,4-fache Risikoerhöhung (95-%-Konfidenzintervall 1,63 3,54) bedeutet (11). Bei Nachweis einer ph-werterhöhung erfolgt eine antibiotische Lo kaltherapie. Nach erfolgversprechenden lokalen Studien (Thüringer Frühgeburtenvermeidungsaktion) konnte in einem Modellvorhaben der gesetzlichen Krankenkassen zwar eine signifikante Reduktion von Frühgeburten < g (OR = 0,79; 95-%-Konfidenzintervall 0,66 0,95), nicht jedoch eine generelle Effektivität dieser Methode aufgrund erheblicher methodischer Mängel nachgewiesen werden (11). Vaginalsonographische Zervixlängenmessung Der Nutzen einer transvaginalen Zervixlängenmessung zur Risikoabschätzung für eine Frühgeburt ist durch eine strukturierte Analyse von 14 Studien mit eingeschlossenen Schwangeren gut belegt (12). Als Cutoff gilt eine Zervixlänge 25 mm vor der 24. SSW (OR 2,76; 95-%-Konfidenzintervall 2,41 3,17) Bei einem hohen negativen Vorhersagewerts von 92 % können Schwangere ohne Zervixverkürzung beruhigt und unnötige Maßnahmen vermieden werden. Cerclage und vollständiger Muttermundsverschluss Eine Zervixcerclage ist eine häufig durchgeführte Operation zur Stabilisierung und zum mechanischen Verschluss des Zervikalkanals durch eine Tabaksbeutelnaht. Der prophylaktische frühe totale Muttermundsverschluss nach Saling soll dagegen aufsteigende Infektionen verhindern, der Nutzen ist jedoch bislang nicht durch prospektive randomisierte Studien belegt. Auch für die Cerclage gibt es weder national noch international verbindliche Empfehlungen zur Indikation und Durchführung. Eine Metaanalyse belegt zumindest für eine Hochrisikogruppe von Schwangeren nach vorangegangener Frühgeburt und aktueller Zervixverkürzung eine signifikante Senkung der perinatalen Mortalität und Morbidität (OR 0,64; 95-%-Konfidenzintervall 0,45 0,91) (13). Progesteronsubstitution Der größte Fortschritt in der Frühgeburtsprävention des letzten Jahrzehntes ist die Einführung der Progesteronsubstitution. Das Risiko für eine Frühgeburt GRAFIK 2 Anteil an allen Geburten (%) 0,7 Frühgeburten < SSW 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, Jahr Anteil extremer Frühgeburten < 28. SSW in Deutschland kann um mehr als 30 % sowohl bei Frauen mit belasteter Anamnese (OR 0,65; 95-%-Konfidenzintervall 0,54 0,79) (14) als auch bei aktueller Zervixverkürzung (OR 0,69; 95-%-Konfidenzintervall 0,55 0,88) signifikant gesenkt werden (15). Auch als Sekundärprophylaxe nach Tokolyse kann Progesteron erfolgreich eingesetzt werden. Bei Zwillingsschwangerschaften lies sich dagegen kein Nutzen belegen (15). Evidenzbasiert sollte jeder Schwangeren mit belasteter Anamnese oder mit asymptomatischer Zervixinsuffizienz eine Progesteronsubstitution bis zur vollendeten 34. SSW empfohlen werden. Diagnostik bei drohender Frühgeburt Ziele der diagnostischen Maßnahmen sind zum einen mögliche Ursachen der vorzeitigen Wehen (aszendierende Infektion, Plazentainsuffizienz, Fruchtwasserveränderungen und andere) zu erkennen und zum anderen den Grad der bereits eingetretenen Frühgeburtsbestrebungen (Wehencharakteristik, Zervixwirksamkeit der Wehen, vorzeitiger Blasensprung) zu objektivieren. Außerdem muss der fetale Zustand beurteilt werden, um zu entscheiden, ob nicht eine mögliche Schwangerschaftsbeendigung erforderlich ist. Maßnahmen einer rationellen Diagnostik sind in Tabelle 1 aufgeführt. Ziel der Sekundärprävention ist die frühzeitige Erkennung von Schwangeren mit einem erhöhten Risiko, um die Frühgeburt zu verhindern. Progesteronsubstitution Jeder Schwangeren mit belasteter Anamnese oder mit asymptomatischer Zervixinsuffizienz sollte eine Progesteronsubstitution bis zur vollendeten 34. SSW empfohlen werden. Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft März

4 Pathophysiologie der drohenden Frühgeburt (nach 24) GRAFIK 3 Infektion aszendierend oder systemisch vorzeitige Wehen vorzeitiger Blasensprung vorzeitig induzierte Schwangerschaftsbeendigung fetale Pathologie Fehlbildungen genetische Defekte Plazentationsstörung uteroplazentare Vaskulopathie Präeklampsie Plazenta praevia Mehrlingsschwangerschaften uterine Pathologie Fehlbildungen Myome Therapie der drohenden Frühgeburt Ziel jeglichen Handelns ist nicht eine Schwangerschaftsverlängerung an sich, sondern die Verbesserung der Chancen des Frühgeborenen für ein möglichst komplikationsfreies Überleben. Deshalb kann sowohl die Schwangerschaftsverlängerung als auch deren Beendigung in der konkreten klinischen Situation die Therapie der Wahl sein. Grundsätzlich sollte jedoch versucht werden, die Schwangerschaft um wenigstens 48 Stunden zu verlängern, um die Schwangere in ein Perinatalzentrum der entsprechenden Versorgungsstufe (Level I oder II) zu verlegen und eine Lungenreife des Feten mit Glukokortikoiden zu ermöglichen. Beide Maßnahmen erhöhen nachweislich die Überlebenschancen von Frühgeborenen vor der 34. Schwangerschaftswoche. Therapeutische Maßnahmen bei drohender Frühgeburt sind: medikamentöse Hemmung der uterinen Kontraktilität Tokolyse (Indikationen und Kontraindikationen zur Tokolyse siehe Kasten) Glukokortikoidgabe zur Induktion der fetalen Lungenreife Antibiotikatherapie bei lokaler oder systemischer Infektion körperliche Entlastung relative Bettruhe und Hospitalisierung. Medikamentöse Hemmung der uterinen Kontraktilität Tokolyse Eine Entscheidung zur Wehenhemmung an der Grenze der Lebensfähigkeit des Feten vor der 24. SSW sollte im Konsens mit der über die hohe neonatale Morbidität umfassend aufgeklärten Schwangeren in jedem Einzelfall getroffen und dokumentiert werden. Die Entscheidung für oder gegen ein therapeutisches Eingreifen muss immer den Interessen des Kindes dienen, aber nach den geltenden deutschen Empfehlungen auch die der Eltern berücksichtigen. Nach der 34. SSW besteht bei Abwägung von Nutzen zu den Risiken in der Regel keine Indikation für eine weitere medikamentöse Schwangerschaftsverlängerung. Die Dauer einer Tokolyse sollte so kurz wie möglich gehalten und bei erreichter Wehenfreiheit zügig beendet werden. Eine Dauertokolyse über 48 Stunden hinaus ist in der klinischen Routine nicht angezeigt und bei Wehenfreiheit nur in Ausnahmefällen indiziert (Plazenta-praevia-Blutung, Fruchtblasenprolaps). Aus den im Folgenden aufgezählten Tokolytika (Tabelle 2) ist im Sinne einer Individualisierung der Therapie das für die einzelne Patientin effektivste und vor allem nebenwirkungsärmste Präparat auszuwählen. Es gibt kein Medikament der ersten Wahl. Betamimetika Betamimetika sind die am besten untersuchten Substanzen zur Tokolyse und hemmen myometrane Kontraktionen durch eine intrazelluläre camp-erhöhung (Grafik 4). Nur in Deutschland und Österreich ist dafür Fenoterol zugelassen und in 95 % aller Kliniken angewendet. International kommen Ritodrine oder Terbutalin zur Anwendung. Die aktuelle Cochrane-Metaanalyse von elf placebokontrollierten Studien mit Ritodrine und Terbutalin weist eine signifikante Schwangerschaftsverlängerung um zwei und sieben Tage, nicht jedoch eine Senkung der perinatalen Mortalität nach (16). Aufgrund einer Sympathikusaktivierung leidet fast jede Patientin in den ersten Stunden an Tachykardie, Schwitzen, Muskelzittern, Übelkeit oder Kopfschmerz (17). Betamimetika weisen die höchste Nebenwirkungsrate aller Tokolytika und schwere maternale Nebenwirkungen auf; (vor allem maternale Herzrhythmusstörungen und Lungenödem), die zu mütterlichen Todesfällen führten, sind beschrieben (18). Auch wenn Fenoterol in 95 % aller deutschen Krankenhäuser seit Jahrzehnten das oft einzig ver- Therapeutische Maßnahmen medikamentöse Hemmung uteriner Kontraktilität Glukokortikoidgabe zur fetalen Lungenreifung Antibiose bei Infektion körperliche Entlastung Tokolyse Es gibt kein Medikament der ersten Wahl, sondern das effektivste und nebenwirkungsärmste Präparat ist individuell auszuwählen. 230 Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft März 2013

5 wendete Tokolytikum ist, wird international der Einsatz von Betamimetika nicht mehr empfohlen (5). Wenn überhaupt sollten Betamimetika nur in Form der nebenwirkungsärmeren Bolustokolyse verwendet werden (19). Oxytocinantagonisten (Atosiban) Das Prinzip der Wirkung ist eine kompetitive Bindung an den Oxytocinrezeptor und damit die Hemmung der durch Oxytocin vermittelten intrazellulären Calciumaktivierung (Grafik 4). Atosiban erweist sich in der aktuellen Metaanalyse von neun randomisierten Studien als gleich effektiv wie Betamimetika hinsichtlich Schwangerschaftsverlängerung und neonataler Entwicklung (20) mit einer Nebenwirkungsrate von weniger als 1 % (18). Es gibt keine bekannten fetalen und nur geringe maternale Nebenwirkungen (Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen). Eine Nachuntersuchung der Kinder bis zu zwei Jahren zeigte keine Effekte auf die psychomotorische und mentale Entwicklung (21). Calciumantagonisten In internationalen Leitlinien werden Calciumantagonisten vor allen anderen Tokolytika aufgrund ihrer Effektivität und guten Verträglichkeit präferiert (5) und auch in Deutschland zunehmend häufiger eingesetzt. Wirkprinzip ist die Hemmung sowohl direkt des Calciumeinstroms in die Muskelzelle als auch der Freisetzung intrazellulären Calciums (Grafik 4). Das am häufigsten verwendete Präparat Nifedipin ist in einer Cochrane-Metaanalyse von zwölf randomisiert-kontrollierten Studien Betamimetika überlegen in Bezug auf eine Schwangerschaftsverlängerung über sieben Tage sowie über die 34. SSW hinaus (22). Dessen Einsatz reduziert die Häufigkeit von neonatalen intraventrikulären Blutungen (OR 0,53; 95-%-Konfidenzintervall 0,34 0,84), eines Atemnotsyndroms (OR 0,63; 95-%-Konfi - denzintervall 0,46 0,86) und einer nekrotisierenden Enterokolitis (OR 0,21; 95-%-Konfidenzintervall 0,05 0,94) (23). Nebenwirkungen wie Übelkeit, Flush, Kopfschmerz und Palpitationen sowie häufig eine Reflextachykardie sind weniger schwer als die Nebenwirkungen von Betamimetika (18). NO-Donoren Stickstoffmonoxid (NO) ist der wichtigste Mediator bei der Relaxation der glatten Muskulatur. Die Ruhigstellung des Myometriums während der Schwangerschaft wird durch die NOvermittelte Erhöhung der intrazellulären cgmp-synthese und dem daraus folgenden Calciumausstrom hervorgerufen (Grafik 4). In elf randomisierten Stu- TABELLE 1 Diagnostik bei drohender Frühgeburt Diagnostik Kardiotokographie vaginale Untersuchung Entnahme eines mikrobiologischen Zervixabstriches Bestimmung des vaginalen ph-wertes gegebenenfalls Fruchtwassertest Fibronektintest palpatorische Zervixbeurteilung (Bishop-Score) vaginalsonographische Zervixlängenmessung fetale Sonographie abdominal Fruchtwassermenge fetale Wachstumsentwicklung Mehrlinge Doppler-Sonographie der uteroplazentaren und fetoplazentaren Gefäße KASTEN Ziel Objektivierung der uterinen Kontraktionen und deren Frequenz sowie des fetalen Zustandes Infektionsdiagnostik Indikationen und Kontraindikationen zur Tokolyse Infektionsdiagnostik biochemischer Test Fruchtwasserproteine biochemischer Marker der Zervixreifung subjektive Beurteilung der Zervixreifung Objektivierung der Zervixreifung Indikation in der Regel ab Schwangerschaftswoche bis spätestens Schwangerschaftswoche spontane vorzeitige Wehentätigkeit schmerzhafte, palpable, länger als 30 Sekunden dauernde schmerzhafte Kontraktionen mehr als 3/30 min und funktionelle Zervixlänge (transvaginale Messung) < 25 mm und/oder Muttermundserweiterung Kontraindikation kindliche Indikation zur Schwangerschaftsbeendigung mütterliche Indikation zur Schwangerschaftsbeendigung Amnioninfektionssyndrom Fehlbildungen des Feten, die sein Überleben unmöglich machen Oligo-/Polyhydramnion Wachstumsrestriktion/Makrosomie diskordantes Wachstum feto-fetales Transfusionssyndrom Beurteilung einer Plazentainsuffizienz und/oder fetalen Mangelversorgung Calciumantagonisten Nifedipin ist Betamimetika in der Effektivität überlegen und senkt die neonatale Morbidität. Kontraindikationen kindliche oder mütterliche Indikationen zur Schwangerschaftsbeendigung Amnioninfektionssyndrom nicht überlebensfähige Fehlbildung des Feten Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft März

6 TABELLE 2 In der Praxis eingesetzte tokolytisch wirksame Medikamente Substanzklasse Calciumantagonisten* Oxytocin-Rezeptorantagonisten Prostaglandinsynthesehemmer* NO-Donoren* Betasympathomimetika Magnesium* *Off-Label-Gebrauch Wirkstoffe Nifedipin Atosiban Indometacin Nitroglycerin Fenoterol, Terbutalin, Ritodrine dien zeigte eine transdermale Anwendung eine vergleichbare oder überlegene tokolytische Effek - tivität über 48 Stunden und sieben Tage im Vergleich zu Betamimetika bei signifikant geringeren mater - nalen Nebenwirkungen (24). Eine placebokontrollierte Studie wies eine signifikante Verringerung schwerer neonataler Komplikationen nach (OR 0,29; 95-%-Konfidenzintervall 0,09 1,00) (25). Aufgrund der in bis zu zwei Dritteln der Patientinnen auftretenden Kopfschmerzen stellen anamnestisch bekannte Migräne oder rezidivierende Kopfschmerzen eine Kontraindikation dar (17). Weitere Nebenwirkungen können Muskelschmerzen, eine Kontaktdermatitis im Bereich der Pflasterklebestellen und bei Therapiebeginn Hypotonie und/oder orthostatische Dysregulation sein. Fetale Nebenwirkungen oder teratologische Effekte sind bislang nicht beschrieben. In Nachuntersuchungen nach 18 Monaten zeigten Kinder nach Nitroglycerintokolyse eine unauffällige neurologische Entwicklung (26). Prostaglandinsynthesehemmer Die Wirkung beruht auf einer Hemmung der Prostaglandineffekte auf die Zahl der myometralen Gap-Junctions und der intrazellulären Calciumfreisetzung durch eine Enzymblockierung der induzierbaren Cyclooxigenase COX-2 (Grafik 4). Am besten untersucht ist Indometacin, aber es werden auch selektive COX- 2-Hemmer eingesetzt. Ein aktuelle Meta analyse sieht Prostaglandininhibitoren unter Berücksichtigung von tokolytischer Effektivität und Nebenwirkungsrate allen anderen Tokolytika überlegen und als Mittel der ersten Wahl bei drohender Frühgeburt < 32. SSW (27). Maternale Nebenwirkungen sind bei Beachtung der Kontraindikationen (gastrointestinale Ulzera, Asthma bronchiale, koronare Herzerkrankungen) und kurzer Behandlungsdauer gering. Da Indome - tacin plazenta gängig ist, sind bei einer Anwen - dung länger als 48 Stunden oder nach der 32. SSW schwerwiegende fetale Komplikationen wie Fruchtwasserreduktion bis hin zur persistierenden fetalen Anurie und in bis zu 50 % eine Konstriktion des Ductus Botallo möglich (28). Eine Metaanalyse zu neonatalen Komplikationen nach Indometacin - tokolyse fand keine Assoziation zum neonatalen Atemnotsyndrom und intraventrikulären Blutun - gen, jedoch ein erhöhtes Risiko für eine periven - trikuläre Leukomalazie (OR 2,0; 95-%-Konfi - denzintervall 1,3 3,1) und eine frühe nekrotisierende Enterokolitis (OR 2,2; 95-%-Konfidenzintervall 1,1 4,2) (29). Magnesiumsulfat Die Wirkung von Magnesiumsulfat beruht auf einer nichtspezifischen kompetitiven Verdrängung von Calcium an den spannungsabhängigen Calciumkanälen der myometralen Zellmembran (Grafik 4). Eine Cochrane-Metaanalyse von 23 Studien an Patientinnen konnte keine Wirksamkeit bei der Verlängerung der Schwangerschaft um 48 h, bis zur vollendeten 34. SSW oder bis zur vollendeten 37. SSW nachweisen (30). Allerdings zeigte sich ein 2,82-fach höheres perinatales Mortalitätsrisiko, wenn Magnesiumsulfat hochdosiert über mehr als 24 Stunden eingesetzt wurde. Bei fehlender tokolytischer Wirksamkeit, höherer perinataler Mortalität und erheblichen maternalen Nebenwirkungen kann deshalb hochdosiertes Magnesiumsulfat nicht bei drohender Frühgeburt empfohlen werden (1, 5). Jedoch wurde kürzlich eine Metaanalyse publiziert, die einen deutlichen neuroprotektiven Effekt von Magnesiumsulfat durch die Verminderung von schweren Hirnblutungen um 31 % beschreibt (31). Die Auswertung des deutschen Neonatologie-Netzwerkes GNN von Frühgeborenen unter g Geburtsgewicht weist für die Kombination Fenoterol und Magnesiumsulfat dagegen die höchste Hirnblutungsrate überhaupt auf (32). Off-label-Gebrauch Wie inzwischen in vielen Bereichen der kindbezogenen Medizin sind trotz wissenschaftlich gut belegter Effektivität und therapeutischer Sicherheit bis auf Betamimetika und den Oxytocinantagonisten Atosiban die übrigen Tokoly- Prostaglandinsynthesehemmer Prostaglandininhibitoren sind vor der 32. SSW tokolytisch effektiv, können aber bei längerer Anwendung schwerwiegende fetale Komplikationen verursachen. Off-label-Gebrauch Spezielle Aufklärungsbögen für die Patienten mit der Erläuterung des Off-label-Gebrauchs haben sich in der Praxis dafür bewährt. Klinikinterne Richtlinien der Behandlungsstrategie bei drohender Frühgeburt sind sinnvoll. 232 Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft März 2013

7 tika nicht für diese Indikation in Deutschland zugelassen. Da alle dargestellten Medikamente jedoch in Deutschland verkehrsfähig sind, kann deren Einsatz dennoch im Rahmen der ärztlichen Therapiefreiheit nach vorheriger Aufklärung und dem ausdrücklichen Einverständnis der Patientin erfolgen. Spezielle Aufklärungsbögen mit der Erläuterung dieses Sachverhaltes, aber auch der tokolytischen Effektivität und den Nebenwirkungen haben sich in der Praxis dafür bewährt. Klinikinterne Richtlinien der Behandlungsstrategie bei drohender Frühgeburt mit Angabe der zu verwendenden Medikamente sind sinnvoll und schaffen für den einzelnen Kollegen auch in schwierigen Situationen eine größere Entscheidungs- und Rechtssicherheit. Lungenreifeinduktion mit Glukokortikoiden Die pränatale Gabe von Glukokortikoiden bei drohender Frühgeburt vor der vollendeten 34. SSW ist die effektivste bekannte Therapie zur Verhinderung schwerer Komplikationen beim Frühgeborenen. Eine einmalige Gabe von 2 12 mg/24 Stunden Betamethason i.m. oder 4 6 mg Dexamethason alle 12 Stunden reduziert die neonatale Mortalität (OR 0,69; 95-%-Konfidenzintervall 0,58 0,81; 18 Studien mit Kindern), das Risiko eines neonatalen Atemnotsyndroms (OR 0,66; 95-%-Konfidenzintervall 0,59 0,73; 21 Studien mit Kindern), die Häufigkeit intraventrikulärer Hirnblutung (OR 0,54; 95-%-Konfidenzintervall 0,43 0,69; 13 Studien mit Kindern) und des Auftretens einer nekrotisierenden Enterokolitis (OR 0,46; 95-%-Konfidenzintervall 0,29 0,74; acht Studien mit Kindern) (33). Dieser klare Nutzen für die Frühgeborenen findet sich auch bei einem beginnenden Amnioninfektionssyndrom, so dass eine Schwangerschaftsverlängerung zur Lungenreifeinduktion auch für diese Gruppe sinnvoll erscheint. Jeder Schwangeren mit akut drohender Frühgeburt ist diese Therapie anzubieten. Antibiotikatherapie Vaginale Infektionen werden als Hauptursache vorzeitiger Wehentätigkeit und für den vorzeitigen Blasensprung angesehen. Dementsprechend erscheint es nahe liegend, mittels Antibiotika die wahrscheinliche Ursache der Frühgeburtsbestrebungen zu therapieren. Für Frauen mit vorzeitigem Blasensprung konnte in einer Metaanalyse von 22 Studien mit Frauen der Nutzen einer Antibiotikatherapie GRAFIK 4 β-mimetika β-adrenerger Rezeptor Prostaglandinrezeptor Prostaglandin COX-Inhibitoren Arachidonsäure Adenylat-Zyklase ATP G-Protein camp Ca 2+ -Calmodulin- Komplex Bettruhe Aufgrund klinischer Erfahrung ist eine Reduktion körperlicher Aktivität bei erhöhtem Risiko für vorzeitige Wehentätigkeit oder bei eingetretener vorzeitiger Wehentätigkeit sinnvoll, es gibt aber keine Evidenz dafür, dass diese auch die Frühgeburtenrate verringert (38). Es liegen keine randomisierten Untersuchungen zur Bedeutung der Bettruhe in der Präventi- Inosidol- Phosphat Oxytocinrezeptor NO-Donor cgmp Myosin-lightchain-Kinase Ca 2+ Oxytocinrezeptor- Antagonisten zur Reduktion einer Chorioamnionitis (OR 0,66; 95-%-Konfidenzintervall 0,46 0,96) wie auch zur Verhinderung einer Frühgeburt innerhalb von 48 Stunden (OR 0,71; 95-%-Konfidenzintervall 0,58 0,87) oder von sieben Tagen (OR 0,79; 95-%-Konfidenzintervall 0,71 0,89) nachgewiesen werden (35). Bei drohender Frühgeburt ohne vorzeitigem Blasensprung findet sich zwar auch eine Senkung der Rate mütterlicher Infektionen (OR 0,74; 95-%-Konfidenzintervall 0,64 0,87), jedoch keine Verlängerung der Schwangerschaft oder Verminderung neonataler Komplikationen (36). Deshalb wird ein routinemäßiger Einsatz von Antibiotika bei vorzeitiger Wehentätigkeit aktuell nicht empfohlen (37). Kontraktilität Ca 2+ Oxytocin Ca 2+ -Kanal Ca 2+ Calciumkanalblocker Magnesium Mechanismen der Kontraktionshemmung der tokolytisch wirksamen Medikamente Lungenreifeinduktion mit Glukokortikoiden Die pränatale Gabe von Glukokortikoiden bei drohender Frühgeburt vor der vollendeten 34. SSW ist die effektivste bekannte Therapie zur Verhinderung schwerer Komplikationen beim Frühgeborenen. Bettruhe Aufgrund klinischer Erfahrung ist eine Reduktion körperlicher Aktivität bei erhöhtem Risiko für vorzeitige Wehentätigkeit sinnvoll. Es gibt aber keine Evidenz dafür, dass diese auch die Frühgeburtenrate verringert. Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft März

8 on oder Therapie vorzeitiger Wehentätigkeit bei Einlingsschwangerschaften vor. Bei Zwillingsschwangerschaften konnte kein Nutzen von Bettruhe nachgewiesen werden (39). Insbesondere wenn eine vollständige Immobilisierung angestrebt wird, müssen auch mütterliche Komplikationen wie ein höheres Thromboserisiko und Muskelschwund berücksichtigt werden (38). Fazit Fortschritte in der Prävention und Therapie der drohenden Frühgeburt haben zwar zu einer Verbesserung der neonatalen Entwicklungschancen, nicht jedoch zur Verminderung der Frühgeburtenrate selbst geführt. Obwohl eine große Anzahl von Studien vorliegt, besteht doch für die Mehrzahl der eingesetzten diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen nur eine geringe Evidenz, so dass ein dringender Bedarf an qualifizierter klinischer Forschung in der Geburtshilfe besteht. Interessenkonflikt Prof. Schleußner erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: LITERATUR 1. Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe: Leitlinie 015/025 Medikamentöse Wehenhemmung bei drohender Frühgeburt. g_04_03_01_medikamentoese_wehenhemmung.pdf 2. AQUA Institut für angewandte Qualitätsförderung und Forschung im Gesundheitswesen GmbH. Bundesauswertung zum Verfahrensjahr /1 Geburtshilfe. nisse/leistungsbereiche/geburtshilfe.html 3. EURO-PERISTAT Project: European Perinatal Health Report tal-health-report.html 4. Dudenhausen JW, Friese K, Kirschner W: Präkonzeptionelle Gesundheitsberatung und Beratung zur Wahl der Geburtsklinik als weitere Instrumente zur Verringerung von Frühgeburten. Z Geburtsh Neonatol 2007; 211: RCOG Green-top Guideline No. 1b, February 2011, Tocolysis for women in preterm labour. GTG1b pdf 6. Di Renzo GC for the European Association of Perinatal Medicinestudy group preterm birth: Guidelines for the management of spontaneous preterm labor: identification of spontaneous preterm labor, diagnosis of preterm premature rupture of mem - branes, and preventive tools for preterm birth J Mat Fetal Neonat Med 2011; 24: Management of preterm labour. Practice Bulletin 127. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2012; 119: Flood K, Malone FD: Prevention of preterm birth. Seminars Fetal Neonat Med 2012; 17; 58e Murphy DJ: Epidemiology and environmental factors in preterm labour. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 2007; 21: Cochrane search prevention and preterm labour =im_field_terms_cochrane_library%3a51374&f[1]=im_field_ stage%3a3&f[2]=im_field_terms_cochrane_library%3a Last accessed on 26 Februrary Bitzer E, Schneider A, Wenzlaff P, Hoyme UB, Siegmund-Schultze E: Self-testing of vaginal ph to prevent preterm delivery: A controlled trial. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(6): Crane JM, Hutchens D: Transvaginal sonographic measurement of cervical length to predict preterm birth in asymptomatic women at increased risk: a systematic review. Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 31: Berghella V, Rafael T, Szychowski JM, Rust OA, Owen J: Cer - clage for short cervix on ultrasonography in women with singleton gestations and previous preterm birth. Obstet Gynecol 2011; 117: Dodd JM, Flenady V, Cincotta R, Crowther CA: Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD DOI: / CD pub2 15. Romero R, Nicolaides K, Conde-Agudelo A, et al.: Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Am J Obstet Gynecol 2012; 206: 124.e Anotayanonth S, Subhedar NV, Garner P, Neilson JP, Harigopal S: Betamimetics for inhibiting preterm labour. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2010; 2: CD DOI: / CD pub2 17. Schleussner E, Möller A, Groß W, et al.: Maternal and fetal side effects of tocolysis using transdermal nitroglycerin or intravenous fenoterol combined with magnesium sulfate. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003; 106: de Heus R, Mol BW, Erwich JJ, et al.: Adverse drug reactions to tocolytic treatment for preterm labour: prospective cohort study. BMJ 2009; 338: b Spätling L, Fallenstein F, Schneider H, Dancis J: Bolus tocolysis: treatment of preterm labor with pulsatile administration of a beta-adrenergic agonist. Am J Obstet Gynecol 1989:160: Papatsonis D, Flenady V, Cole S, Liley H: Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005; 3: CD DOI: / CD pub2 21. The Worldwide Atosiban Versus Beta-agonists Study group: Effectiveness and safety of the oxytocin antagonist atosiban versus beta-adrenergic agonists in the treatment of preterm labour. Br J Obstet Gynaecol 2001; 108: Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft März 2013

9 22. King JF, Flenady V, Papatsonis D, Dekker G, Carbonne B: Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 1. Art. No.: CD DOI: / CD Conde-Agudelo A, Romero R, Kusanovic JP: Nifedipine in the management of preterm labor: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2011; 204: 134.e Schleußner E: Medikamentöse Behandlung bei drohender Frühgeburt. Gynäkol Prax 2010; 34: Smith GN, Walker MC, Ohlsson A, et al.: Randomized doubleblind placebo-controlled trial of transdermal nitroglycerin for preterm labor. Am J Obstet Gynecol 2007; 196: 37.e Gill A, Madsen G, Knox M, et al.: Neonatal neurodevelopmental outcomes following tocolysis with glycerol trinitrate patches. Am J Obstet Gynecol 2006; 195: Haas DM, Imperiale TF, Kirkpatrick PR, Klein RW, Zollinger TW, Golichowski AM: Tocolytic therapy: a meta-analysis and decision analysis. Obstet Gynecol 2009; 113: Norton ME, Merill J, Cooper BA, et al.: Neonatal complications after the administration of indomethacin for preterm labor. N Engl J Med 1993; 329: Amin SB, Sinkin RA, Glantz JC: Meta-analysis of the effect of antenatal indomethacin on neonatal outcomes. Am J Obstet Gynecol 2007; 197: 486.e Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW: Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002; 4: CD DOI: / CD Doyle LW, Crowther CA, Middleton P, Marret S, Rouse D: Magnesium suphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009; 1: Art. No.: CD DOI: / CD pub Schleußner E, Göpel W: Magnesiumsulfat zur Neuroprotektion? Frauenarzt 2011; 52: Roberts D, Dalziel SR: Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.: CD DOI: / CD pub Been J, Degraeuwe P, Kramer B, Zimmermann L: Antenatal steroids and neonatal outcome after chorioamnionitis: a meta-analysis. BJOG 2011; 118: Kenyon S, Boulvain M, Neilson JP: Antibiotics for preterm rup - ture of membranes. Cochrane Database Syst Rev Aug 4;(8): CD DOI: / CD pub King JF, Flenady V: Prophylactic antibiotics for inhibiting preterm labour with intact membranes. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2002; 4: CD Subramaniam A, Abramovici A, Andrews A, Tita AT: Antimicrobials for preterm birth prevention: an overview. Infect Dis Obstet Gynecol 2012; DOI: /2012/ Maloni JA: Lack of evidence for prescription of antepartum bed rest. Expert Rev Obstet Gynecol. 2011; 6: DOI: /eog Crowther CA, Han S: Hospitalisation and bed rest for multiple pregnancy. Cochrane Database Syst. Rev. 2010; 7: CD Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Ekkehard Schleußner Abteilung Geburtshilfe, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Universitätsklinikum Jena Friedrich-Schiller-Universität Jena Bachstraße 18, Jena Ekkehard.Schleussner@med.uni-jena.de Zitierweise Schleußner E: The prevention, diagnosis and treatment of premature labor. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(13): DOI: The English version of this article is available online: Weitere Informationen zu cme Dieser Beitrag wurde von der Nordrheinischen Akademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung zertifiziert. Die erworbenen Fortbildungspunkte können mit Hilfe der Einheitlichen Fortbildungsnummer (EFN) verwaltet werden. Unter cme.aerzteblatt.de muss hierfür in der Rubrik Persönliche Daten oder nach der Registrierung die EFN in das entsprechende Feld eingegeben werden und durch Bestätigen der Einverständniserklärung aktiviert werden. Die 15-stellige EFN steht auf dem Fortbildungsausweis. Wichtiger Hinweis Die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung ist ausschließlich über das Internet möglich: cme.aerzteblatt.de Einsendeschluss ist der Einsendungen, die per Brief oder Fax erfolgen, können nicht berücksichtigt werden. Die cme-einheit Spezifische Immuntherapie (Heft 9/2013) kann noch bis zum bearbeitet werden. Für Heft 17/2013 ist das Thema Störungen in der Adoleszenz vorgesehen. Lösungen zur cme-einheit in Heft 5/2013 Rassaf T, et al.: Patienten nach koronarer Stentimplantation. Lösungen: 1a, 2b, 3e, 4a, 5e, 6c, 7e, 8d, 9a, 10e Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft März

10 Bitte beantworten Sie folgende Fragen für die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung. Pro Frage ist nur eine Antwort möglich. Bitte entscheiden Sie sich für die am ehesten zutreffende Antwort. Frage Nr. 1 Wie hoch ist die perinatale Mortalität später Frühgeborener nach der 32. SSW? a) 77 % b) 10-fach höher als bei Reifgeborenen c) 13 % d) 32 % e) 10-fach niedriger als bei extremen Frühgeburten Frage Nr. 2 Was ist eine häufige Ursache für eine drohende Frühgeburt? a) aszendierende Infektionen b) frühere Fehlgeburten c) Hyperemesis gravidarum d) Multiparität e) vaginale Blutung Frage Nr. 6 Was ist die Indikation für eine medikamentöse Wehenhemmung? a) Verkürzung der Zervixlänge unter 25 mm in der transvaginalen Ultraschallmessung nach der 34. SSW b) Verkürzung der Zervixlänge unter 30 mm in der transvaginalen Ultraschallmessung c) Wehentätigkeit mit weniger als 2 subjektiv schmerzhaften und palpablen, kürzer als 20 Sekunden dauernden Kontraktionen pro Stunde oder eine Verkürzung der Zervixlänge unter 25 mm in der transvaginalen Ultraschallmessung. d) Wehentätigkeit mit mehr als 3 subjektiv schmerzhaften und palpablen, länger als 30 Sekunden dauernden Kontraktionen pro 30 Minuten und eine Verkürzung der Zervixlänge unter 25 mm in der transvaginalen Ultraschallmessung. e) Wehentätigkeit mit mehr als 3 subjektiv schmerzhaften und palpablen, länger als 30 Sekunden dauernden Kontraktionen pro 30 Minuten Frage Nr. 3 Was ist ein gravierender Risikofaktor für eine Frühgeburt? a) Schwangerschaftsdiabetes b) Ausdauersport während der Schwangerschaft c) mütterliche Berufstätigkeit d) anamnestische Frühgeburten e) vorangegangene Kaiserschnittentbindung Frage Nr. 7 Welche Tokolytika sind in Deutschland unter der Indikation Wehenhemmung zugelassen? a) Indometacin und Nifedipin b) Fenoterol und Atosiban c) Nifedipin und Nitrogycerin d) Atosiban und Magnesiumsulfat e) Fenoterol und Indometacin Frage Nr. 4 Wie beraten Sie eine Schwangere, bei der in einer Routinekontrolle in der 25. SSW mittels Vaginalultraschall eine geschlossene Zervixlänge von 29 mm gemessen wurde? a) Die Zervixlänge ist verkürzt und regelmäßige Kontrollen der Zervixlänge sind notwendig. b) Die Zervixlänge ist verkürzt und eine medikamentöse Therapie zur Wehenhemmung ist erforderlich. c) Die Zervixlänge ist verkürzt und eine stationäre Überwachung ist erforderlich. d) Bei unauffälliger Zervixlänge ist eine Frühgeburt mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen, und Sie können die Schwangere beruhigen. e) Die Zervixlängenmessung ist nicht geeignet, das Risiko für eine drohende Frühgeburt zu erfassen, deswegen müssen weitere Untersuchungen durchgeführt werden. Frage Nr. 8 Was ist die nachgewiesene Wirkung von Nifedipin? a) Es hat mehr Nebenwirkungen als Betamimetika. b) Es tritt nicht über die Plazentaschranke. c) Es ist effektiver wehenhemmend als Betamimetika. d) Es verringert die perinatale Mortalität. e) Sein Wirkprinzip besteht in der Aktivierung des Calciumeinstroms in die Muskelzelle. Frage Nr. 9 Was ist eine Kontraindikation zur Tokolyse? a) Morbus Crohn b) Schwangerschaftsdiabetes c) Amnioninfektsyndrom d) Mehrlingsschwangerschaft e) Hypertonie Frage Nr. 5 Bei welcher Indikation ist eine Dauertokolyse über 48 Stunden bei Wehenfreiheit indiziert? a) maternale Endokarditis b) aszendierende Infektion c) Plazenta-praevia-Blutung d) fetale Fehlbildung e) Hypertonie Frage Nr. 10 Was empfehlen Sie einer Frau nach erlittener Frühgeburt bei einer geplanten nächsten Schwangerschaft? a) eine prophykatische Zervixcerclage b) körperliche Schonung von Schwangerschaftsbeginn an c) Ultraschallmessung der Zervixlänge alle vier Wochen d) Progesteronsubstitution ab Schwangerschaftsbeginn e) eine prophylaktische Tokolyse 236 Deutsches Ärzteblatt Jg. 110 Heft März 2013