Neue Epilepsiegene welche diagnostische & therapeutische Bedeutung haben sie?

Transkript

1 Neue Epilepsiegene welche diagnostische & therapeutische Bedeutung haben sie? Dr. med. Ingo Helbig & Dr. med. Sarah von Spiczak

2 Inhalt Welche Rolle spielt die Epilepsiegenetik in unserer täglichen klinischen Arbeit? Wann und wie können wir sie klinisch anwenden? Welche Bedeutung hat sie für unsere Patienten? Gibt es Neuigkeiten?

3 Wahrnehmung Eine genetische Diagnose kann eine Erklärung bieten und damit Erleichterung schaffen Schuldgefühle nehmen oder Schuldgefühle auslösen auch die weitere Verwandtschaft betreffen

4 Voraussetzungen Ein genetischer Test sollte eindeutig sein die Diagnose sichern die Ätiologie klären besondere Therapieoptionen ermöglichen der genetischen Beratung helfen prognostische Einschätzungen ermöglichen im Rahmen des GenDG durchgeführt werden

5 Centers for Disease Control and Prevention Voraussetzungen

6 Häufigkeit der Epilepsiesyndrome BFNS, BFIS Othahara Syndrom Early Infantile Epileptic Encephalopathy West Syndrom Dravet Syndrom Lennox-Gastaut Syndrom Doose Syndrom Early Onset Absence Epilepsy Rolando Epilepsie IGE Häufigkeit der Epilepsiesyndrome Säugling Kleinkind Kindergarten- und Schulkind Alter

7 Häufigkeit der Epilepsiesyndrome Kenntnis über genetische Ursachen + Epilepsien bei kortikalen Fehlbildungen + Epilepsien bei bek. chrom. Veränderungen + Epilepsien bei syndromalen Erkrankungen + Epilepsien bei metabol. Erkrankungen SCN2A CDKL5 KCNQ2 KCNQ3 MEF2C ALDH7A1 PLCB1 SCN1A STXBP1 ARX PCDH19 SLC25A22 SLC2A1 Mikrodeletionen Säugling Kleinkind Kindergarten- und Schulkind Alter

8 Neue Epilepsiegene

9 STXBP1

10 STXBP1 Gen: Syntaxin-bindendes Protein 1 Protein: Synaptisches Transmembran-Protein Klinik: Othahara-Syndrom

11 STXBP1 Bis jetzt: Othahara Syndrom Beginn in ersten 3 Lebensmonaten V.a. tonische Spasmen EEG: Suppression-Burst Hohe Sterblichkeit Übergang in West Syndrom, Lennox-Gastaut Syndrom

12 STXBP1 2010: Erweitertes phänotypisches Spektrum 10% aller Patienten mit EOEE Early Onset Epileptic Encephalopathy Beginn 3. Ltag 4.5 Lmon Variable Anfallstypen EEG: unspezifisch, fokale/bilateral synchrone ETPs Mentale Retardierung Deprez et al., Neurology 2010

13 STXBP1 Diagnostik: Sequenzierung + Deletions-/Duplikations- Screening bei unklaren, früh beginnenden Epilepsien

14 SLC2A1

15 SLC2A1 Gen: solute carrier family 2, member 1 Protein: GLUT1 = Hexosetransporter der Blut- Hirn-Schranke Klinik: GLUT1-Defizienz Syndrom

16 SLC2A1 Bis jetzt: GLUT1-Defizienz Syndrom Enzephalopathie mit Epilepsie, Entwicklungsverzögerung, Mikrozephalie, Bewegungsstörung Hypoglykorrhachie niedriger Quotient CSF/Blut Glukose Schlecht therapierbar Ketogene Diät effektiv

17 SLC2A1 2010: Paroxysmal exercise-induced dyskinesia + Epilepsie Frühkindliche Absence-Epilepsie (EOAE) Absence Epilepsien mit variablen Anfallsbeginn Suls et al., Brain 2008; Weber et al., J Clin Invest 2008; Schneider et al., Mov Disord 2009; Suls et al., Ann Neurol 2009; Mullen et al., Neurology 2010

18 SLC2A1

19 SLC2A1 Diagnostik: Bei Patienten mit autosomal-dominant vererbter IGE MAE und prominenten Absencen + SE therapierefraktärer Absence-Epilepsie therapierefraktärer Epilepsie und motorischen Symptomen grenzwertigen Liquor-Zucker Werten Verschlechterung der Symptome bei Nüchternheit

20 SLC2A1 Diagnostik: LP: nüchtern BZ-Messung VOR Beginn CAVE: niedrig normale Werte möglich invasiv Genetische Diagnostik vor/nach LP

21 ALDH7A1

22 ALDH7A1 Gen: Antiquitin Protein: Aminoadipat-Semialdehyd- Dehydrogenase Klinik: Vitamin B 6 -abhängige Epilepsien

23 ALDH7A1 Bis jetzt: Pyridoxine-abhängige Epilepsie Neonatale, therapieresistente Epilepsie Beginn in den ersten 2 Lwo Myoklonische + klonische Anfälle, Staten EEG: fokale sp-w, hochamplitudige δ-aktivität Promptes Ansprechen auf Vitamin B 6 Sofortige EEG-Verbesserung mit Vitamin B 6

24 ALDH7A1 Pyridoxin Pyridoxal-5-Phosphat = aktiviertes Vit B6 ALDH7A1 Antiquitin Mills et al. Nature Med 2006

25 ALDH7A1 2010: Erweitertes phänotypisches Spektrum Variabler später Beginn (bis 14 Monaten) Weiter Symptome: Multisystemerkrankung Hirnfehlbildungen möglich 40% mit partiellem Therapieansprechen auf AED 14% ohne EEG- Verbesserung, besonders bei gleichzeitiger AED Therapie Mills et al., Brain 2010

26 ALDH7A1 Diagnostik: Bei jeder schweren infantilen Epilepsie - da behandelbar! Pipecolin-Säure in Urin/Liquor α-aasa im Urin (vermutlich sensitiver) Sequenzierung von ALDH7A1

27 Genetische Testung bei häufigen Epilepsiesyndromen

28 Häufigkeit der Epilepsiesyndrome BFNS, BFIS Othahara Syndrom Early Infantile Epileptic Encephalopathy West Syndrom Dravet Syndrom Lennox-Gastaut Syndrom Doose Syndrom Early Onset Absence Epilepsy Rolando Epilepsie IGE Häufigkeit der Epilepsiesyndrome Säugling Kleinkind Kindergarten- und Schulkind Alter

29 Genetisches Testen bei Epilepsien des Rolando Epilepsie: Kindes- und Jugendalters keine Gene bekannt IGE: monogene Veränderungen nur in einzelnen Familien in der Mehrheit komplexe Vererbung Mikrodeletionen (15q13.3) als Risikofaktor BEIDE: genetische Untersuchungen NICHT sinnvoll!

30 Zusammenfassung

31 Zusammenfassung Voraussetzungen für genetische Testung: Analytische + klinische Validität Klinischer Nutzen Ethische/soziale Aspekte Ziele genetischer Testung: Klärung von Diagnose, Ätiologie, Therapieoptionen Vermeiden weitere Diagnostik Genetische Beratung

32 Zusammenfassung STXBP1 Othahara Syndrom Phänotypische Variabilität ~ 35% aller Patienten Bestätigt die Diagnose/klärt die Ätiologie/hat Einfluss auf genet. Beratung ILAE: Testung very useful ILAE Genetics Commission, Epilepsia 2010

33 Zusammenfassung SLC2A1 GLUT1-Defizienz, EOAE, +? Neue Krankheitsbilder ~ 10% aller Patienten mit EOAE Klärt die Ätiologie/ändert Therapie/hat Einfluss auf genetische Beratung LP: invasiv, Ergebnis unsicher ILAE: Testung very useful ILAE Genetics Commission, Epilepsia 2010

34 Zusammenfassung ALDH7A1 Pyrodoxin-abhängige Epilepsie Phänotypische Variabilität auch strukturelle Hirnanomalien! Bestätigt die Diagnose/klärt die Ätiologie/ändert Therapie/hat Einfluss auf genetische Beratung Testung: wenn α-aasa im Urin

35 Häufigkeit der Epilepsiesyndrome Genetische Diagnostik SCN2A CDKL5 KCNQ2 KCNQ3 MEF2C ALDH7A1 PLCB1 SCN1A STXBP1 ARX PCDH19 SLC25A22 SLC2A1 Mikrodeletionen Säugling Kleinkind Kindergarten- und Schulkind Alter

36 Oder über:

37 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!