Grundlagen der Gerinnung Teil 1

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1 Grundlagen der Gerinnung Teil 1 Koagulopathien Primäre Hämostase Thrombozyten und vwf Thrombozyt Gp Ib Pathophysiologie Labordiagnostik Klinische Symptome Spezielle Krankheitsbilder Endothel Gp Ia/IIa Collagen Scherkräfte Prinzip der Multienzymkomplexe Enzym Cofaktor Thrombozyt Endothel Gp Ia/IIa Gp Ib Substrat vwf Phospholipide/Ca ++ Collagen 1

2 Ablauf der plasmatischen Gerinnung in vivo Endothelläsion Exposition von TF I a I a VIII a VII a TF = III Phospholipide/ Ca ++ Tenase a V a II Phospholipide/ Ca ++ Tissue Factor Complex Thrombin Phospholipide /Ca ++ Prothrombinase Fibrinogen Fibrin Monomer Fibrin Polymer III a Quervernetztes Fibrin Gerinnungsfunktionsprüfungen Thromboplastinzeit (Quick Test) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit Thrombinzeit Einzelfaktorbestimmungen 2

3 Das extrinsische System (Test: Thromboplastinzeit, TPZ = Quicktest) Thromboplastinzeit (TPZ) II I IIa Ia I Ia VIIIa II Va a Fibrinogen IIa VIIa TF Fibrin VII IIIa III quervernetztes Fibrin Zugabe: TF + PL + Ca ++ Modifiziert nach Hoffman et al., Blood Coagul Fibrinolysis, 1998, und nach von Depka Prondzinski et al., Blutgerinung-Aktuelle Aspekte, Uni-Med Verlag 2002 Quickwert wird in Prozent der Norm von einer Bezugskurve abgelesen Die Bestimmung der TPZ dient: Der Einstellung/Überwachung der oralen Antikoagulantien-Therapie vom Kumarintyp Der Erfassung eines Vitamin K-Mangels anderer Ursache, wie z.b. Antibiotikatherapie oder nach Darmresektion die klinisch am meisten relevante Ursache für die Erniedrigung des Quickwertes ist die Lebererkrankung (Alkoholhepathopathie und die Leberzirrhose) Das endogene System (Test: aktivierte partielle Thromboplastinzeit, aptt) Aktivator II IIa I Ia I Ia VIIIa a II Va Fibrinogen IIa VIIa TF Fibrin VII IIIa III Zugabe: Ca ++ + PL + Kaolin/Silika aptt ist verlängert bei: Mangel an allen Faktoren außer FVII. wie z.b.: Hämophilie A (FVIII-Mangel) Hämophilie B (FI-Mangel) Verbrauchskoagulopathie Antikoagulation mittels unfraktioniertem Heparin Präkallikrein- und HMWK-Mangel Schwerem FV- und Fibrinogen-Mangel Modifiziert nach Hoffman et al., Blood Coagul Fibrinolysis, 1998, und nach von Depka Prondzinski et al., Blutgerinung-Aktuelle Aspekte, Uni-Med Verlag 2002 quervernetztes Fibrin 3

4 Thrombinzeit Aktivator II IIa I TF Ia VII I VIIa Ia VIIIa a Zugabe: Thrombin (kein Kalzium) Plasmaprodukte bei Gerinnungsstörungen II Va IIa III Thrombin Inhibitoren Fibrinogen Fibrin IIIa Verlängert bei Antikoagulation mit Heparin, DIC, systemischer Fibrinolyse (nicht bei oral antikoagulierten Patienten!) quervernetztes Fibrin Modifiziert nach Hoffman et al., Blood Coagul Fibrinolysis, 1998, und nach von Depka Prondzinski et al., Blutgerinung-Aktuelle Aspekte, Uni-Med Verlag 2002 Themenübersicht I. Richtlinien zum Einsatz der wichtigsten Gerinnungspräparate 1. FFP 2. PPSB 3. AT-3 II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 1. Leberfunktionsstörungen 2. Vitamin K Mangel 3. DIC 4. Massivtransfusion III. Angeborene Gerinnungsstörungen 1. Hämophilie A und B 2. Willebrand Syndrom (Stand: , Download als PDF-Datei, 886 kb) 4

5 Publizierte Infektionsübertragungen durch Plasmapräparate seit 1990 (Auswahl) I. Richtlinien zum Einsatz der wichtigsten Gerinnungspräparate: 1. FFP FFP - Produktinformationen FFP kann aus dem Blutplasma eines Einzelspenders oder aus dem Plasmapool einiger hundert Blutspender bestehen: HIV HCV HBV HAV Berichtsjahr F VIII-SD , 93, 94 F VIII pasteurisiert , 93 Immunglobuline i.v. - > PPSB pasteurisiert PPSB-UV/PL > Einzelspenderplasma = Quarantäne-Plasma Poolplasma = virusinaktiviert (Solvent-Detergent-Verfahren), molekulargenetischer Nachweis nicht-lipidumhüllter Viren FFP enthält pro ml ca. 1 Einheit an allen Gerinnungsfaktoren und deren Inaktivatoren, Schwankungsbreite % (entspr. 0,6 1,4 E/ml). Poolplasma: besonders niedriger Gehalt an hochmolekularen vwf- Polymeren (Vorteil in der TTP-Therapie) I. Richtlinien zum Einsatz der wichtigsten Gerinnungspräparate: 1. FFP Indikationen für FFP Massivtransfusionen (> 10 Erythrozytenkonzentrate/ 24h) Ersatz von Gerinnungsfaktoren bei Lebererkrankungen mit Synthesestörung bei Blutung/Operation DIC + Blutung (in Ergänzung zur Gabe von AT-3, ohne studiengemäße Absicherung) Faktor V/I-Mangel (keine spezielle Faktorenkonz. vorhanden) TTP (M. Moschkowitz) I. Richtlinien zum Einsatz der wichtigsten Gerinnungspräparate: 2. PPSB PPSB - Prothrombinkomplex Prothrombin Proakzelerin Stuart-Prower-Faktor Antihämophiles Globulin B F II F VII PPSB-Konzentrate werden aus großen kryopräzipitatarmen Plasmapools isoliert und sind nur hinsichtlich ihres Faktor I-Gehaltes standardisiert! Die weiteren Bestandteile (Faktor II, VII,, Protein C, S und Z) unterliegen in ihrem Gehalt einer großen Schwankungsbreite. F I PPSB-Präparate enthalten Restmengen aktivierter Faktoren (z.b. Thrombin, Faktor a, VIIa, Ia, IIa, Plasmin, APC), weshalb manche Hersteller Heparin bzw. Heparin/AT-3 zusetzen. F 5

6 I. Richtlinien zum Einsatz der wichtigsten Gerinnungspräparate: 2. PPSB I. Richtlinien zum Einsatz der wichtigsten Gerinnungspräparate: 2. PPSB Indikationen für PPSB Thrombogenität F-I-haltiger Konzentrate und PPSB Prothrombinmangel Faktor--Mangel : 12 Fälle akuter Myokardischämie nach F-I-Substitution Bedrohliche Blutung bei Vit.-K-Mangel, Antikoagulantien Bedrohliche Blutung bei Leberinsuffizienz 1/87-12/90: 72 Fälle mit DIC, Thromboembolien bei Hämophilie-B-Patienten in USA, Kanada, Europa und Japan 1995/96: Mehr als 10 Todesfälle durch foudroyante DIC nach PPSB-Charge I. Richtlinien zum Einsatz der wichtigsten Gerinnungspräparate: 3. Antithrombin-3 Antithrombin Hemmt Thrombin und F a und in geringerem Ausmaß die Faktoren Ia, Ia, IIa, VIIa durch Komplexbildung Beschleunigung der Inaktivierung durch Heparin Wirkt antiinflammatorisch in supranormaler Aktivität ( %) Indikationen für Antithrombin AT < 70 % bei kongenitalen Defekten/ AT < 60 % bei erworbenen Defekten und klinisch manifester Thromboembolie bzw. erhöhtem Thromboserisiko DIC Sepsis I. Richtlinien zum Einsatz der wichtigsten Gerinnungspräparate: 3. Antithrombin-3 Heparinresistenz Substitution mit PPSB Multiorganversagen nach PBSCT Eklampsie/ HELLP-Syndrom 6

7 II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 1. Leberfunktionsstörungen Lebersynthesestörungen Verminderte Synthese von Faktoren und Inhibitoren Störung der Clearance aktivierter Faktoren Hypersplenismus Thrombopathie (GP Ib Defekt) häufig begleitend DIC/ latente Hyperfibrinolyse II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 1. Leberfunktionsstörungen Leberinsuffizienz UND BLUTUNG: Indikation zur Therapie mit Gerinnungspräparaten, bevorzugt FFP Vorher AT-3 Kontrolle: ggf. Substitution. Ziel: AT-3 80% Bei Thrombozyten < /µl: Thrombozytentransfusion Komplexe Gerinnungsstörung PT- und PTT-Verlängerung, Fibrinogen und AT-3 erniedrigt, D-Dimere erhöht II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 2. Vitamin K - Mangel Vitamin K - Mangel Echter Vitamin K Mangel bei parenteraler Ernährung, Malabsorption. Häufiger: Vitamin K Antagonisten (orale Antikoagulation) Vorgehen bei Überdosierung oraler Antikoagulantien INR < 6 INR 6-10 II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 2. Vitamin K - Mangel Therapiepause, Wiederbeginn mit niedrigerer Dosis, wenn wieder im therapeutischen Bereich Vitamin K 0,5-1 mg i.v., nach 24 h wiederholen, wenn INR immer noch erhöht Initial PT-Verlängerung (kurze Halbwertszeit von Faktor VII), später auch PTT-Verlängerung INR Vitamin K 3-5 mg i.v., alle 6-12 h wiederholen, wenn INR immer noch erhöht Differenzierung ggü. Lebersynthesestörung: Faktor V Bestimmung bei reinem Vitamin K- Mangel Faktor V = normal INR > 20 INR >6+Blutung Vitamin K 10 mg i.v., alle 12 h wiederholen, wenn INR immer noch erhöht Blutstillung, Vitamin K 10 mg i.v., Gabe von FFP oder PPSB Nach 1998 ACCP Recommendations 7

8 II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 3. DIC Thrombohaemorrhagisches Syndrom (DIC) Ursachen Bakterielle Infektion II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 3. DIC Ursachen und Pathophysiologie der DIC Pathophysiologie Gerinnungsaktivierung durch Endotoxin Zytokinvermittelte Hochregulation von Tissue factor Virämie, HIV, Hepatitis Immunologische Reaktion Fibrinbildung Fibrinolyse Maligne Erkrankungen Freisetzung von Enzymen durch maligne Zellen (Z.B. Faktor a-aktivator, Cancer procoagulant) Geburtshilfliche Komplikationen Thromboplastinähnliche Aktivität von Plazentamaterial Organversagen, Mikrozirkulationsstörung FSP, D-Dimere C Fibrinogen D Hämolyse, Transfusionsreaktion Freisetzung von ADP und Phospholipiden Lebererkrankung, Leberversagen Verminderte Clearance aktivierter Gerinnungsfaktoren II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 3. DIC KyberSept Trial Ergebnisse II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 3. DIC Digitalarterienverschluß bei DIC Ergebnisse: Die Mortalität an d28 betrug 38,9% in der Verum- und 38,7% in der Placebogruppe (p = 0,94). Fazit: Hochdosierte AT-3 Therapie hat keinen Effekt auf die 28-Tage Mortalität bei erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis oder im sept. Schock. INR > 10 Fibrinogen 120 mg/dl D-Dimere > 5 mg/l Thrombozyten /µl AT-3: IE (Loading Dose IE über 30 min., anschl IE Dauerinfusion über 4 Tage). Placebo: 1% Humanalbumin, gleiches Volumen. 8

9 II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 3. DIC II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 3. DIC Diagnose der DIC Therapie der DIC Quick, PTT, Fibrinogen Thrombozyten AT-3, D-Dimere Normalwerte bedeuten nicht Normalität! Serielle Kontrollen! Therapie der Ursache! Heparin wenn thromboembolische Komplikationen im Vordergrund stehen, IE/h abhängig von der Thrombozytenzahl AT-3 bei Pt. mit schwerem Schock (Ziel 80%) Thrombozyten bei manifester Blutung und Thrombozyten < /µl FFP bei manifester Blutung nach Korrektur des AT-3 Mangels II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 4. Massivtransfusion II. Die häufigsten erworbenen Gerinnungsstörungen: 4. Massivtransfusion Massivtransfusion Ersatz des Blutvolumens innerhalb von 24 Stunden Klinische Leitsymptome der mikrovaskulären Blutungsneigung bei Massivtransfusion Schleimhautblutungen (auch bronchial!) Blutersatz von 1,5 ml/kg KG*min über 20 min 150 % des Blutvolumens (Nach-) Blutungen aus Punktionsstellen Sickerblutungen aus verletzten Oberflächen Generalisierte Petechien Größenzunahme von Ekchymosen und Hämatomen Hämaturie 9

10 IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 1. Hämophilie Hämophilie Hämophilie A (Faktor VIII-Mangel) Hämophilie B (Faktor I-Mangel) Einteilung in Schweregrade: Restaktivität 2% Schwere Hämophilie > 2-5% Mittelschwere Hämophilie > 5-15% Milde Hämophilie > 15-50% Subhämophilie IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 1. Hämophilie IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 1. Hämophilie Hämarthros und Folgeschäden (hämophile( Arthropathie) bei Hämophilie A 10

11 IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 1. Hämophilie Therapie der Hämophilie nach Restaktivität Leichte Form der Hämophilie A (> 5% Restaktivitität) bei kleineren operativen Eingriffen: DDAVP Schwere Formen der Hämophilie: - Virusinaktivierte FVIII-Präparate aus Spenderpools (Restrisiko Infektion) - Rekombinante Faktorenpräparate (höhere Inzidenz der Hemmkörperbildung) Beachte: Aufklärungspflicht! Chargendokumentation! IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 2. Willebrand-Erkrankung IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 2. Willebrand-Erkrankung Scherkräfte Thrombozyt Gp Ib Thrombozyt Gp Ib Endothel Gp Ia/IIa Endothel Gp Ia/IIa vwf Collagen Collagen 11

12 IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 2. Willebrand-Erkrankung Multimer-Analyse bei Willebrand-Syndrom IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 2. Willebrand-Erkrankung Klassifikation des Willebrand-Syndromes Sadler, J.E. Thromb. Haemostas.. (1994) 71: Typ 1 Quantitativer Mangel an vwf mit normaler Struktur und Funktion Typ 2 Qualitative Anomalien des vwf Typ 2A Fehlen der Multimere mit hohem Molekulargewicht, verminderte Plättchen-abhängige Funktion Typ 2B Erhöhte Affinität des vwf für GP Ib-I Typ 2M Verminderte Plättchen-abhängige Funktion ohne Verminderung der Multimere mit hohem Molekulargewicht Typ 2N Verminderte Affinität des vwf für Faktor VIII Typ 3 Komplettes Fehlen von vwf IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 2. Willebrand-Erkrankung Diagnostik beim Willebrand-Syndrom 1. Ristocetin-Cofaktor Aktivität 2. Willebrand-Antigen, vwf:ag (quantitative Störung?) 3. Collagen-Bindungsaktivität, CBA (qualitative Störung?) 4. Multimer-Analyse (bei CBA/vWF:Ag Ratio < 0,8) 5. Ristocetin-induzierte Plättchenaggregation, RiPA (Typ 2A vermindert vs. Typ 2B gesteigert) 12

13 IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 2. Willebrand-Erkrankung IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 2. Willebrand-Erkrankung Erworbenes Willebrand-Syndrom Myeloproliferative Erkrankungen Thrombozytose > 1 Mio/μl DDAVP (1-Deamino Deamino-8-D-Arginin-Vasopressin) Vasopressin)- Minirin 0,3 µg/ kg KG in 250 ml 0,9% NaCl über 30 min. Valproinsäure, Hydroxyaethylstärke Lymphome Monoklonale Gammopathie Amyloidose Hypothyreose Herzvitien, v.a. Aortenklappenstenose Nebenwirkungen: Flush Hypotonie Hyponatriämie Wasserretention zerebrale Krampfanfälle Schlaganfall, Infarkt (Pat. > 60 Jahre) Müdigkeit Tachyphylaxie III. Angeborene Gerinnungsstörungen: 2. Willebrand-Erkrankung IV. Angeborene Gerinnungsstörungen: 2. Willebrand-Erkrankung Indikationen für Minirin von-willebrand-syndrom Typ 1 Leichte Haemophilie A Thrombopathie Blutungsneigung bei Nierenerkrankung Blutungsneigung bei Lebererkrankung 13

14 Thrombotisch-Thrombozytopenische Purpura (TTP) Die VWF Hypothese Wichtige klinische Zeichen: Mikroangiopathische hämolytisch Anämie (Coombs -) Thrombozytopenie Neurologische Störung Nierenfunktionsstörung LDH-Erhöhung Fieber Fragmentozyten Chronische TTP Endothel- Zelle Remission Rückfall Normales Plasma Ultralarge Multimers 10,000 kda Inzidenz 4/Millionen/Jahr Oft junge Erwachsene, meist weiblich Unbehandelt Mortalität >90% Behandlung mit Plasmapherese, Mortalität<20% 500 kda Fehlende Spaltung der Ultralarge VWF verursacht TTP? Moake et al, N Engl J Med 1982; 307: