Chiralität und Arzneistoff. E. Urban

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1 Chiralität und Arzneistoff 339

2 Chiralität und Arzneistoff Die Antipoden chiraler Arzneistoffe zeigen in biologischen Systemen häufig unterschiedliche Wirkungen, sodaß man folgende Bezeichnungen eingeführt hat: Eutomer: Enantiomer mit der erwünschten Wirkung Dystomer: Antipode des Eutomer Das Phänomen der chiralen Erkennung tritt vorallem dann auf, wenn die Wirkung des Arzneistoffes durch Interaktion mit Rezeptoren zustandekommt. Rezeptoren können aus folgenden Gründen zwischen den Antipoden chiraler Arzneistoffe unterscheiden: Am Aufbau von Rezeptoren sind Proteine stets maßgeblich beteiligt. Proteine sind aus chiralen Aminosäuren aufgebaut daher besitzen Rezeptoren immer asymmetrische Geometrie es bilden sich mit den Enantiomeren diastereomere Wirkstoff-Rezeptor-Komplexe 340

3 Aspartam 2 2 Me Me L-Asp-L-Phe-methylester Süßkraft 180 D-Asp-D-Phe-methylester bitter 341

4 Menthol (-)-Menthol, (1R,3R,4S) erfrischend, stark kühlend, süß-minzig (+)-Menthol, (1S,3S,4R) dumpf, muffig, krautig Mundpflegeprodukte 342

5 Androsta-4,16-dien-3-on (+)-Enantiomer durchdringender Uringeruch Entdeckungsschwellwert 1 ppb (-)-Enantiomer geruchlos 343

6 Chiralität und Arzneistoff Fall 1: Eutomer ist Träger der erwünschten Wirkung Dystomer ist inaktiv 344

7 Ibuprofen (S)-(+)-Enantiomer Eutomer : Dystomer = 200:1 (R)-(-)- Enantiomer in vitro inaktiv Dexibuprofen: Actfen, Monactil, Seractil Racemat: (Avallone, Brufen, Dismenol, Dolgit,...) 345

8 (S)-(+)- Ibuprofen (R)-(-)- Ibuprofen Acyl-CoA- Synthetase Acyl-CoA- Synthetase SCoA SCoA (S)-(+)- Ibuprofen-CoA Epimerase (R)-(-)- Ibuprofen-CoA 346

9 yoscyamin (-)-yoscyamin Enol-Form (+)-yoscyamin Eutomer:Dystomer = 40:1 Racemat = Atropin 347

10 Ketamin Ketavet, Ketaminol, Ketamidor,Ketasol, arketan Cl Cl (S)-(+)-Enantiomer Injektionsnarkotikum bessere Bindung an saure Glycoproteine schnellere hepatische Elimination signifikant kürzere Aufwachzeit größere Therapeutische Breite Esketamin (I): Ketanest S (R)-(-)-Enantiomer behindert Metabolisierung des (S)-(+)-Enantiomer Eutomer : Dystomer = 3:1 348

11 Chiralität und Arzneistoff Fall 2: Eutomer ist Träger der erwünschtenwirkung Dystomer verursacht toxische ebenwirkungen 349

12 Ethambutol (S,S)-Enantiomer Antituberculoticum Eutomer : Dystomer = 16:1 (R,R)-Enantiomer hoch toxisch, verursacht pticusneuritis 350

13 Levodopa 2 2 (S)-(-)-Enantiomer Basistherapeuticum bei Morbus Parkinson wird aktiv resorbiert (R)-(+)- Enantiomer verursacht Granulocytopenie Resorption durch passive Diffusion 351

14 floxacin F F (S)-(-)-Enantiomer besser ZS-gängig (R)-(-)-Enantiomer neurotoxisch Levofloxacin: Tavanic Racemat: Tarivid, Floxel Eutomer : Dystomer = 128:1 352

15 D-Penicillamin 2 2 S S (S)-(-)-Penicillamin Basistherapeuticum bei rheumatischer Arthritis Antidot bei Schwermetall- Vergiftung (g,cu,pb,zn,co) (R)-(+)- Penicillamin stört Proteinsynthese (Einbau statt L-Val und L-Ile) Vitamin-B6-Antagonist Mutagen, Muskelspasmen, Gewichtsverlust, allergische Reaktionen 353

16 Chiralität und Arzneistoff Fall 3: Enantiomer ist Träger einer erwünschten Wirkung Antipode ist Träger einer anderen erwünschtenwirkung 354

17 (S)-Propranolol (R)-Propranolol β-adrenorezeptoren-blocker keine Wirkung an β- Rezeptoren hemmt Deiodase zur Konversion von L-T4 in L-T3 Anwendung bei Thyreoiditis 355

18 Levothyroxin Dextrothyroxin I I I I I 2 I 2 I I Schilddrüsenhormon L-T4 Lipidsenker 356

19 Dexfenfluramin Levofenfluramin CF 3 (S)-(+)-Enantiomer Appetitzügler serotoninerg durch 5-T-Freisetzung und 5-T-reuptake-emmung CF 3 (R)-(-)-Enantiomer eurolepticum Dopamin-Antagonist Anwendung bei Stereotypien Dexfenfluoramin: Isomeride 357

20 Levamisol Dexamisol S S Anthelminticum Phagocytose und Lymphocytenaktivität stimulierend Antidepresivum Emetikum Levamisol: Virbac, Ripercol 358

21 Chiralität und Arzneistoff Fall 4: ein Enantiomer ist Träger einer erwünschten Wirkung (mit hohe Enantioselektivität) beide Antipode sind Träger einer anderen erwünschtenwirkung (mit niedriger Enantioselektivität) 359

22 Carvedilol Me β-blocker α 1 -Blocker β-blocker-wirkung: (-)-(S)-Enantiomer 100x wirksamer α-blocker-wirkung: beide Enantiomere gleich aktiv Racemat: Dilatrend 360

23 Propafenon β-blocker-wirkung: (+)-(S)-Enantiomer 100x wirksamer a-kanal-blocker-wirkung: beide Enantiomere gleich aktiv MDR-modulierende-Wirkung: beide Enantiomere gleich aktiv Racemat: Asonacor, Metronom, Rhythmocord, Rhythmonorm 361

24 Verapamil Me Me C Me Cl Me Ca-Kanal-Blocker-Wirkung: (-)-(S)-Enantiomer 20x wirksamer MDR-modulierende-Wirkung: beide Enantiomere gleich aktiv Racemat: Isoptin, Verapabene, Verexamil 362

25 (-)-(S)-Timolol (+)-(R)-Timolol S S Eutomer zur Behandlung von ypertonie und Angina Pectoris Eutomer zur Glaukom-Behandlung β-blocker-wirkung: (-)-(S)-Enantiomer 100x wirksamer Verminderung der Kammerwasserproduktion: beide Enantiomere gleich aktiv Racemat: Blocadren, Timoptic 363

26 Chiralität und Arzneistoff Fall 5: Enantiomer ist Träger einer erwünschten Wirkung Antipode ist Träger einer anderen erwünschtenwirkung Wirkungen sind synergistisch im Sinne des Therapiezieles 364

27 (1R,2R)-Tramadol (1S,2S)-Tramadol Me Me Cl Cl µ-pioidrezeptor-agonist Serotonin-reuptake-Inhibitor keine Wirkung an pioidrezeptoren oradrenalin-reuptake-inhibitor 1/5-1/10 der Morphinwirkung emmung der Schmerzleitung in den noradrenergen Bahnen Racemat: (Tramal, Tramabene, ycodol,...) 365

28 Entwicklung eines Enantiomers zum Arzneistoff Konfiguration stabil nein Entwicklung nicht sinnvoll ja Wirkung stereoselektiv nein Entwicklung nicht sinnvoll ja Entwicklung sinnvoll ja erwünschte Wirkung stereoselektiv nein Entwicklung sinnvoll ja unerwünschte Wirkung stereoselektiv nein Entwicklung sinnvoll ja Metabolismus stereoselektiv nein Entwicklung nicht sinnvoll 366

29 Ende Danke für Ihre Aufmerksamkeit! 367