Racematspaltung durch Bildung diastereomerer Lactole

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1 Racematspaltung durch Bildung diastereomerer Lactole "endo"-lactol "exo"-lactol R 1 R 2 R 1 L* R L* R 1 R 2 + L* R 1 R 2 R 1 L* R L* R 1 R 2 Racemat diasteteomere Acetale enantiomerenreine Antipoden

2 Eigenschaften eines idealen chiralen Lactols zur Racematspaltung: a) hohe Diastereoselektivität (anomere Selektivität) bei der Acetalisierung b) geringe Neigung zur Ringöffnung c) starke konformationelle Fixierung d) wenig funktionelle Gruppen e) einfache Synthese aus preisgünstigen chiralen Edukten f) gute präparative andhabbarkeit + genügend hohe Stabilität der Acetale + leichte Abspaltbarkeit der Schutzgruppe + deutlich unterschiedliches Verhalten der aus racemischen Alkoholen, Thiolen oder Aminen gebildetender Diastereomeren bei Trennoperationen zur Racematspaltung g) Rückgewinnbarkeit der Schutzgruppe h) Übersichtlichkeit in den entscheidenden Bereichen der Spektren ( 1 -, 13 C-NMR)

3 Diastereoselektivität der Acetalisierungreaktion: Me Me mit primären und secundären Alkoholen erfolgt die Acetalbildung glatt mit tbu erfolgt keine Acetalisierung; es wird ausschließlich L*L* gebildet mit überschüssigem Alkohol erfolgt keine Ringöffnung der Furanring liegt bevorzugt in der envelope-konformation vor es wird ausschließlich jenes Diastereomer gebildet, das durch den anomeren Effekt stabilisiert ist.

4 Fixierung der Konformation des Alkoxyrestes: der exocyclische Alkoxyrest wird stets so ausgerichtet, daß die C--Bindung von -1 nachc-2 und das Elektromenpaar am exocyclischen antiperiplanar angeordnet sind = exo-anomerer Effekt (Dipol-Dipol-Effekt).

5 Acetalisierung von 1-Phenylethanol mit endo-lactol: Ph Me Ph Me A-Form: B-Form: die diastereomeren Acetale lassen sich leicht trennen (SC, DC) der exo-anomere Effekt stabilisiert die gestaffelte Konformation des Alkoxyrestes der bulky-rest (Methylgruppe) ist stets antiperiplanar zur exocyclischen C--Bindung der planar-rest und der Wasserstoff nehmen die verbleibenden Positionen ein

6 Ph Me Ph Me A-Form: ppm -7a 4.32 ppm -1' 4.78 ppm B-Form: ppm -7a 3.95 ppm -1' 4.73 ppm A-Form: (stabiler als B-Form) bulky-planar-wasserstoff im Uhrzeigersinn planar-rest und -2 stehen in Nahbeziehung durch Ringstromeffekt des Phenylrestes ochfeldshift des -2 im 1 -NMR durch γ-gauche-effekt ochfeldshift des C-2 im 13 C-NMR Elektronenpaar des -1 und -1' stehen in Nahbeziehung Tieffeldshift des -1'

7 Ph Me Ph Me A-Form: ppm -7a 4.32 ppm -1' 4.78 ppm B-Form: ppm -7a 3.95 ppm -1' 4.73 ppm B-Form: (instabiler als A-Form da WW des planar-restes mit dem Elektronenpaar am -1) bulky-planar-wasserstoff im Gegenuhrzeigersinn planar-rest und -7a stehen in Nahbeziehung durch Ringstromeffekt des Phenylrestes ochfeldshift des -7a im 1 -NMR -2 und -1' stehen in Nahbeziehung; NE-Effekt im 1 -NMR

8 Acetalisierung von 1-Phenylethanol mit exo-lactol: Ph Ph Me Me B-Form: A-Form: die diastereomeren Acetale lassen sich leicht trennen (SC, DC) der exo-anomere Effekt stabilisiert die gestaffelte Konformation des Alkoxyrestes der bulky-rest (Methylgruppe) ist stets antiperiplanar zur exocyclischen C--Bindung der planar-rest und der Wasserstoff nehmen die verbleibenden Positionen ein

9 Ph Ph Me Me B-Form: ppm -7a 3.97 ppm -1' 4.78 ppm A-Form: ppm -7a 3.65 ppm -1' 4.74 ppm B-Form: (stabiler als A-Form) bulky-planar-wasserstoff im Gegenuhrzeigersinn planar-rest und -2 stehen in Nahbeziehung durch Ringstromeffekt des Phenylrestes ochfeldshift des -2 im 1 -NMR durch γ-gauche-effekt ochfeldshift des C-2 im 13 C-NMR Elektronenpaar des -1 und -1' stehen in Nahbeziehung Tieffeldshift des -1'

10 Ph Ph Me Me B-Form: ppm -7a 3.97 ppm -1' 4.78 ppm A-Form: ppm -7a 3.65 ppm -1' 4.74 ppm A-Form: (instabiler als B-Form da WW des planar-restes mit dem Elektronenpaar am -1) bulky-planar-wasserstoff im Uhrzeigersinn planar-rest und -7a stehen in Nahbeziehung durch Ringstromeffekt des Phenylrestes ochfeldshift des -7a im 1 -NMR -2 und -1' stehen in Nahbeziehung; NE-Effekt im 1 -NMR

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12 bulky-planar-wasserstoff-regel: (Noe 1985) pl b pl b A-A-Form: A-B-Form: pl pl B-B-Form: b b B-A-Form:

13 Synthese des endo-dilactol: Na / Xylol Et Et 4 h / r.f. - Na + 95% CEt Zn / Cl NaB 4 / Na / Et 1 h / 0 C 96% C 16 h / 50 C 55%

14 DIBAL 1 h / -20 C + 77% "endo"-lactol "endo"-dilactol

15 Synthese des exo-dilactol: Na / Xylol Et Et 4 h / r.f. - Na + 95% CEt K / Et C NaB 4 / Na / Et 3 h / 20 C 90% 5 h / r.f. 59%

16 C 2 / Pd / C / Na 3 h / 4 bar dann + 60% DIBAL / exan 1 h / -20 C 80% + "exo"-lactol "exo"-dilactol

17 "endo"-dilactol (A-A-Form) "exo"-dilactol (B-B-Form)

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20 Anwendwendungsbereiche der Lactol-Derivate: Ar R Ar R Alkohole S Ar R S Ar R Mercaptane N Ar R N Ar R Amine

21 C N R N C R Cyanhydrine R N Ph N R α-ydroxy-carbonsäureanilide

22 Strukturelle Abwandlungsprodukte der Lactol-Derivate: "endo"-lactol "exo"-lactol S S "endo"-thiolactol "exo"-thiolactol "Pyran"-Analogon X substituierte "exo"-lactole

23 Synthese von substituierten Lactol-Derivaten: X Br 2, red P 6 conc. 2 S 4, Ac 2 PCl : X= 6: X=Br 7: X=S 3 8: X=S 2 Cl 6 DiBAL, C 2 Cl 2, toluene 12,13 DiBAL, C 2 Cl 2, toluene 8 14 X Y 12,13,14 12: X=Br, Y= 13: X=Br, Y= 14: X=S 2 Cl X 8 NR 2, Et 2,C 2 Cl 2 DiBAL, C 2 Cl 2, toluene S 2 NR 2 9,15: R=Me S 2 NR ,16: R=Et 11,17: R=Bn N Me Na,, Et 2,C 2 Cl 2 Et Y= X S 2 N Y Me 18 S 2 N Y 19

24 Kinetische Racematspaltung mit substituierten Lactol-Derivaten: twisted 3 C S N C cat. 3 C S N C 3 3 C S N C steric interactions steric interactions

25 Kinetische Racematspaltung mit substituierten Lactol-Derivaten: X b pl X pl b BB-Form BA-Form X b/pl t-bu/ph (20) Me/Ph (21) Ratio BB/BA 26 5,00 : 1 2,40 : 1 Br (12) 3,20 : 1 = 22/23 S2NMe2 (15) 4,20 : 1 = 28/29 3,10 : 1 = 26/27 S2NEt2 (16) 6,27 : 1 = 32/33 3,60 : 1 = 30/31 S2NBn2 (17) 7,80 : 1 = 36/37 3,50 : 1 = 34/35 S2(D-ProlineMe) (18) 9,00 : 1 = 40/41 3,00 : 1 = 38/39 S2(D-Proline) (19) 14,00 : 1 = 44/45 3,50 : 1 = 42/43