Abschlussarbeit. ÖÄK Diplomlehrgang Geriatrie. Prof. Dr. Franz Böhmer Prim. Univ. Prof. Dr. Monika Lechleitner. Wissenschaftliche Leitung:

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1 Abschlussarbeit ÖÄK Diplomlehrgang Geriatrie Wissenschaftliche Leitung: Prof. Dr. Franz Böhmer Prim. Univ. Prof. Dr. Monika Lechleitner Rückfragen: Österreichische Akademie der Ärzte GmbH Weihburggasse 2/5 A-1010 Wien Tel.:

2 Intravenöse Rekanalisationstherapie bei alten Patienten mit akutem Schlaganfall ein Update Abschlussarbeit für das Geriatrie-Diplom der ÖÄK eingereicht von: Priv.-Doz. Dr. Raffi Topakian Abteilung für Neurologie Landesnervenklinik Wagner-Jauregg Linz Wagner-Jauregg-Weg Linz T / F / E raffi.topakian@hotmail.com Wörter: 4494 Tabellen: 2 Referenzen: 35 Anmerkung: Aus Gründen der besseren Lesbarkeit wird auf eine gender-neutrale Ausdrucksweise mit gleichzeitiger Verwendung männlicher und weiblicher Sprachformen verzichtet. 1

3 Einleitung Der ischämische Schlaganfall ist in den Industriestaaten eine der häufigsten Ursachen für Morbidität und Mortalität [Heuschmann et al. 2004, Rothwell et al. 2005]. Alter gilt als der wichtigste nicht modifizierbare Schlaganfallrisikofaktor und ist zudem ein Prädiktor für das klinische Outcome nach ischämischem Schlaganfall [Vosko et al. 2008]. Etwa 30% aller Patienten mit akutem Schlaganfall sind älter als 80 Jahre [Bonita et al. 1994; Di Carlo et al. 2003; Marini et al. 2004]. Entsprechend der demographischen Entwicklung mit u.a. steigender Lebenserwartung der Bevölkerung ist in den nächsten Jahren mit einer weiteren stetigen Zunahme des Subgruppe der über 80-jährigen zu rechnen [Vosko et al. 2008]. Somit kommt neben der Schlaganfallprävention und Schlaganfallrehabilitation und nachsorge insbesondere der zeitgerechten und effektiven Akutbehandlung eine zunehmende volkswirtschaftliche und gesundheitsökonomische Bedeutung zu. Mehrere randomisierte, plazebokontrollierte Studien konnten zeigen, dass die intravenöse Gabe von rekombinantem Gewebsplasminogenaktivator (engl. recombinant tissue plasminogen activator, rtpa, Alteplase, Actilyse ) bei Beginn innerhalb eines Zeitfensters von 4.5 Stunden und unter Berücksichtigung von Kontraindikationen eine effektive und sichere Behandlung von Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall darstellt [NINDS rt-pa stroke study group 1995; Hacke et al. 2004; Hacke et al. 2008]. Allerdings waren in diesen Studien alte Patienten massiv unterrepräsentiert. So wurden in der 1995 publizierten Studie der National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) lediglich 42 Patienten >80 Jahre rekrutiert, während in den europäischen Thrombolyse-Studien das Alterslimit bei 80 Jahren lag. Nach wie vor stellt Alter >80 Jahre gemäß der Europäischen Zulassungsbehörde European Medicines Evaluation Agency (EMEA) und der Fachinformation von Boehringer-Ingelheim zu Actilyse [Fachinformation Actilyse ] eine Kontraindikation für die Thrombolyse-Therapie des akuten Schlaganfalls dar. In vielen Schlaganfallbehandlungszentren wurde dieses Alterslimit traditionell kritisch beurteilt und als argumentativ nicht haltbare, willkürliche Begrenzung aufgefasst. Im Laufe der letzten Jahre erschienen zahlreiche Publikationen zur Wirksamkeit und Sicherheit der intravenösen Thrombolyse-Therapie beim alten Schlaganfallpatienten (>80 Jahre), die Literatur ist mittlerweile um etliche mono- und multizentrische Register-Studien, Meta-Analysen und systematische Reviews reicher. Besondere 2

4 Beachtung verdient dabei die kürzlich publizierte, randomisierte Thrombolyse-Studie International Stroke Trial - 3 (IST-3), in der 53% der rekrutierten Patienten >80 Jahre alt waren. Die Ergebnisse von IST-3 sollten nach Ansicht einiger Experten in Bezug auf die intravenöse Gabe von rtpa beim akuten Schlaganfall einen Wegfall der Altersbegrenzung nach oben zur Folge haben. Zielsetzung und Methodik Ziel dieser Arbeit ist es, die mittlerweile beeindruckende Datenlage zur intravenösen Thrombolyse-Therapie beim akuten ischämischen Schlaganfall unter besonderer Berücksichtigung des alten Schlaganfallpatienten nach eingehender Literaturrecherche kurz zusammengefasst zu präsentieren, wobei auch Arbeiten aus Österreich bzw. des Autors die gegenwärtige Situation im klinischen Alltag beleuchten sollen. Intravenöse Thrombolyse beim akuten ischämischen Schlaganfall Historischer Hintergrund und Erfahrungen beim alten Patienten a) Historischer Hintergrund Die intravenöse Gabe von rtpa stellt mittlerweile eine in mehreren randomisierten, plazebokontrollierten Studien abgesicherte, hocheffektive Behandlung von Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall dar [NINDS rtp stroke study group 1995; Hacke et al. 2004; Hacke et al. 2008]. Gemäß der Maxime Zeit ist Hirn muss dabei die Therapie mit rtpa unter Beachtung von Kontraindikationen so früh wie möglich begonnen werden [Aichner und Topakian 2003]. Tabelle 1 gibt eine Übersicht über die number needed to treat for benefit in Relation zum Zeitpunkt des Beginns der Therapie an [Lansberg et al. 2009]. 3

5 Tab. 1 Number needed to treat (NNT) for benefit nach Lansberg et al Beginn der intravenösen Gabe von rtpa innerhalb des Zeitfensters NNT for benefit 0-90 min. 3, min. 4, min. 5, min. 19,3 In den USA wurde rtpa aufgrund der Ergebnisse der NINDS rtpa-studie bereits in den 90-er Jahren des vorigen Jahrhunderts zur Akuttherapie des Schlaganfalls zugelassen. Die Therapie musste dabei innerhalb 3 Stunden nach Beginn der ersten Schlaganfallsymptome begonnen werden ( 3-h-Zeitfenster ). Demgegenüber erfolgte die Zulassung von rtpa in den Staaten der Europäischen Union viel später und war an zwei Konditionen gebunden. Einerseits sollten der Nutzen und das Risiko von rtpa in der klinischen Routine außerhalb des Settings einer randomisierten klinischen Studie im groß angelegten, vom Karolinska-Institut in Stockholm koordinierten, multinationalen Thrombolyse-Register Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke MOnitoring STudy (SITS-MOST) belegt werden [Wahlgren et al. 2007]. Andererseits forderte die EMEA eine randomisierte plazebokontrollierte Studie, die European Cooperative Acute Stroke Study III (ECASS III) [Hacke et al. 2008], zur Belegung der Sicherheit und Wirksamkeit von rtpa innerhalb eines erweiterten Zeitfensters von (3-)4,5 Stunden. Erfreulicherweise spielte das hoch entwickelte Netzwerk der österreichischen Schlaganfallversorgung bei der Erfüllung beider Konditionen und somit für die endgültige Zulassung von rtpa zur Schlaganfalltherapie im EU-Raum eine herausragende Rolle. So lag im Rahmen des SITS-MOST-Registers Österreich auf dem hervorragenden dritten Platz der bestrekrutierenden Länder (Thrombolyse-Fälle pro Kopf Einwohner), wobei sich Österreich im Vergleich zum übrigen SITS-MOST-Patientenkollektiv durch eine signifikant kürzere Behandlungsverzögerung ( stroke onset to treatment time ) und niedrigere Mortalitätsrate auszeichnete [Topakian et al. 2011]. Neben der stroke onset to treatment time gehören Alter und initialer Schweregrad des Schlaganfalls zu den wichtigsten Prädiktoren des Outcomes nach Thrombolyse- 4

6 Therapie von Schlaganfallpatienten [Topakian, Haring und Aichner 2008]. Ein weiterer wesentlicher Outcome-Prädiktor scheint das Vorliegen eines Diabetes bzw. besonders hoher Blutzuckerwerte darzustellen [Kent et al. 2006, Sobesky et al. 2007, Zangerle et al. 2007, Topakian, Strasak et al. 2008], während die prädiktive Bedeutung von Biomarkern wie dem C-reaktiven Protein vor rtpa-beginn umstritten ist [Montaner et al. 2006, Topakian et al. 2006, Topakian, Strasak et al. 2008]. Seit der Publikation der Ergebnisse der ECASS III-Studie im Jahr 2008 [Hacke et al. 2008] werden Schlaganfallpatienten in vielen Schlaganfallbehandlungszentren bei fehlenden Gegenanzeigen gemäß den Empfehlungen der Europäischen Schlaganfallinitiative (European Stroke Organisation, ESO) [ESO writing committee 2008] innerhalb des 4.5-Stunden-Zeitfensters mit intravenös verabreichtem rt-pa behandelt, wenngleich die Behörden das Zeitfenster noch immer nicht von 3 auf 4,5 Stunden ausgeweitet haben. Zahlreiche derzeit noch formal gültige Kontraindikationen zur Behandlung von Schlaganfallpatienten mit rt-pa (Tab. 2) wurden in der jüngeren Vergangenheit zunehmend hinterfragt. Um den Rahmen der vorliegenden Arbeit nicht zu sprengen, wird im Folgenden lediglich auf die gemäß den Ein- und Ausschlusskriterien der randomisierten kontrollierten rtpa-studien willkürlich festgesetzte Alterslimitierung von 18 bis 80 Jahren eingegangen. 5

7 Tab. 2 Kontraindikationen zur Therapie des akuten Schlaganfalls mit rtpa [Actilyse Fachinformation] Allgemeine Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile schwerwiegende Blutungsstörungen (akut oder innerhalb der vergangenen 6 Monate) bekannte hämorrhagische Diathese orale Antikoagulanzientherapie manifeste oder kurz zurückliegende schwere oder lebensgefährliche Blutung bestehende, anamnestisch bekannte oder Verdacht auf eine intrakraniale Blutung Verdacht auf Subarachnoidalblutung oder Zustand nach aneurysmatischer Subarachnoidalblutung Schädigung des Zentralnervensystems in der Anamnese (z B. Neoplasma, Aneurysma, intrakraniale oder spinale Operation) kurz zurückliegende (weniger als 10 Tage) traumatische externe Herzmassage, Entbindung, kurz zurückliegende Punktion eines nicht komprimierbaren Blutgefäßes (z.b. Punktion der Vena subclavia oder der Vena jugularis) unkontrollierbare, schwere arterielle Hypertonie bakterielle Endokarditis, Perikarditis akute Pankreatitis oder nachgewiesene ulzerative Erkrankungen im Gastrointestinaltrakt innerhalb der vergangenen 3 Monate, Ösophagusvarizen, arterielle Aneurysmata, arteriovenöse Missbildungen Neoplasie mit erhöhtem Blutungsrisiko schwere Lebererkrankung einschließlich Leberversagen, Zirrhose, Pfortaderhochdruck (Ösophagusvarizen) und akuter Hepatitis größere Operationen oder schwere Traumen innerhalb der vergangenen 3 Monate Spezielle Gegenanzeigen für Schlaganfallpatienten Therapie des akuten Schlaganfalls bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren oder Erwachsenen, die älter als 80 Jahre sind Beginn der Symptome des ischämischen Insultes mehr als 3 Stunden vor der Verabreichung der Infusion, oder zeitlich unbekannter Beginn der Symptomatik geringfügige neurologische Defizite oder Symptome, die sich vor Infusionsbeginn rasch bessern klinisch (z.b. NIHSS >25) bzw. durch geeignete bildgebende Verfahren nachgewiesener schwerer Schlaganfall Krampfanfall zu Beginn des Schlaganfalls Nachweis für eine intrakraniale Blutung im Computertomogramm Symptome, die auf eine Subarachnoidalblutung hinweisen, selbst bei normalen Computertomogramm Heparingabe innerhalb der vergangenen 48 Stunden und Thromboplastinzeit oberhalb des Normalwertes Patienten mit Schlaganfall in der Anamnese und begleitendem Diabetes Schlaganfall innerhalb der letzten 3 Monate Thrombozytenzahl unter /mm3 systolischer Blutdruck über 185 mm Hg bzw. diastolischer Blutdruck über 110 mm Hg oder Erfordernis aggressiver Maßnahmen (intravenöse Gabe von Arzneimitteln), um den Blutdruck auf diese Grenzwerte zu senken Blutglukosespiegel unter 50 mg/100 ml oder über 400 mg/ 100 ml 6

8 b) Erfahrungen beim alten Patienten 2006 publizierten Engelter et al. ein systematisches Review hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit der intravenösen Thrombolyse-Therapie bei Schlaganfallpatienten <80 Jahre vs. 80 Jahre [Engelter et al. 2006]. Eingeschlossen wurden sechs Kohortenstudien (drei davon mit prospektiver Datenerhebung) mit insgesamt Patienten, von denen 477 (21%) 80 Jahre alt waren. Im Vergleich zu jüngeren Patienten war in der Altersgruppe 80 Jahre die 3-Monats-Mortalität um das Dreifache erhöht (OR 3.09, 95% CI , p<0.001) und die Wahrscheinlichkeit für ein günstiges Outcome definiert als modified Rankin Scale 1 deutlich niedriger (OR 0.53, 95% CI , p<0.001). Hingegen zeigte sich im Gruppenvergleich kein wesentlicher Unterschied bezüglich symptomatischer intrazerebraler Blutungen (OR 1.22, 95% CI , p= 0.34). Die Autoren identifizierten in allen inkludierten Studien signifikante Unterschiede in Baseline- Charakteristika zu Ungunsten der älteren Patientengruppe. Die Schlussfolgerung dieser wichtigen Publikation war, dass ältere Patienten trotz insgesamt schlechterer Aussichten auf ein günstiges Outcome kein wesentlich erhöhtes Risiko für symptomatische Blutungskomplikationen aufweisen, von einer intravenösen Thrombolyse-Therapie profitieren können veröffentlichten Bhatnagar et al. ein aktualisiertes systematisches Review und eine Meta-Analyse zur Wirksamkeit und Sicherheit der intravenösen Thrombolyse- Therapie bei Schlaganfallpatienten 80 Jahre [Bhatnagar et al. 2011]. 13 prospektive Kohortenstudien wurden eingeschlossen. Die Ergebnisse bekräftigten jene von Engelter et al. fünf Jahre zuvor. In der Altersgruppe 80 Jahre war gegenüber Patienten <80 Jahre die 3-Monats-Mortalität erhöht (OR 2.77, 95% CI ) und ein funktionell gutes Outcome (modified Rankin Scale 1) seltener (OR 0.49, 95% CI ), hingegen war das Risiko für symptomatische intrazerebrale Blutungen nicht statistisch signifikant erhöht (OR 1.31, 95% CI ). Die Diskussion um möglicherweise gehäufte intrakranielle Blutungskomplikationen bei älteren Patienten wurde 2011 neuerlich angeheizt. Eine prospektive Observationsstudie der Universitätsklinik Mannheim verglich anhand 237 eingeschlossener Patienten, die innerhalb des 3-Stunden-Zeitfensters einer intravenösen Thrombolyse-Therapie zugeführt wurden, Schlaganfall-Subtypen, Komplikationen und klinisches Outcome in Patienten <80 Jahre (mittleres Alter 85.1; 7

9 n= 178) vs. 80 Jahre (mittleres Alter 65.8; n= 59) [Förster et al. 2011]. Die Rate an symptomatischen intrakraniellen Blutungen war in der Patientengruppe 80 Jahre um das 10-fache erhöht (10.5% vs. 1.1%; OR 10.2, 95% CI 2 60, p= 0.001). Die Autoren diskutierten eine mögliche Assoziation der intrakraniellen Blutungskomplikationen mit mehreren Charakteristika der älteren Patientengruppe: häufigere zerebrale Vorschädigung im Sinne von ausgedehnteren Läsionen des weißen Marklagers mit präexistenter Behinderung, häufigere Vormedikation mit Plättchenhemmern sowie häufigeres Vorkommen von kardiogen-embolischen Territorialinfarkten bei initial höherem Schlaganfallschweregrad. Zum Thema der intravenösen Thrombolyse-Therapie bei alten Schlaganfallpatienten liegen mehrere Auswertungen aus nationalen und multinationalen Registern vor. Die Auswertung eines US-amerikanischen Registers stellte die Sicherheitsfrage der Thrombolyse-Therapie bei Schlaganfallpatienten in den Vordergrund und verglich Patienten >80 Jahre mit Patienten 80 Jahre [Alsheklee et al. 2010]. In der Patientengruppe >80 Jahre waren Krankenhausmortalität (16.9% vs. 11.5%; OR 1.56, 95% CI ) und intrazerebrale Blutungen (5.7% vs. 0.5%; OR 11.43, 95% CI ) signifikant häufiger. Im noch größeren, europäischen Thrombolyse-Register SITS-MOST wurde das Outcome von innerhalb des 3h-Zeitfensters behandelten Patienten >80 Jahre und Patienten 80 Jahre verglichen [Ford et al. 2010]. Patienten >80 Jahre hatten einen höheren Frauenanteil (59% vs. 39%), schwerere Insulte (medianer National Institute of Health Stroke Scale: 14 vs. 12), und häufiger einen präexistent höheren Behinderungsgrad (modified Rankin Scale >1: 18% vs. 7%). In der Altersgruppe >80 Jahre fanden sich nach 3 Monaten signifikant höhere Raten bezüglich Mortalität (30% vs. 12%, OR 1.53, 95% CI , p<0.005) und Unabhängigkeit (modified Rankin Scale <3: 35% vs. 57%, OR 0.73, 95% CI , p<0.005). Hingegen waren in der Altersgruppe >80 Jahre symptomatische intrazerebrale Blutungen per SITS-MOST-Definition (parenchymale Blutung plus klinische Verschlechterung um mindestens 4 Punkte auf der National Institute of Health Stroke Scale) nach Adjustierung für andere Risikofaktoren nicht erhöht (1.8% vs. 1.7%, p= 0.7). Schlussfolgerung dieser großen Registerauswertung war, dass Alter >80 Jahre kein signifikant erhöhtes Risiko für intrazerebrale Blutungen mit sich bringt und somit keinen Ausschlussgrund für eine etwaige Thrombolyse-Therapie 8

10 bedeuten sollte. Alter ist allerdings per se ein Prädiktor für schlechteres funktionelles Outcome bzw. höhere Mortalität nach Schlaganfall, unter anderem aufgrund der im Alter oft ausgeprägteren Komorbidität, höheren Schlaganfallschweregrade und häufigeren internistischen Komplikationen wie z.b. Pneumonien. Anhand der Daten von Patienten (davon mit Thrombolyse behandelt) untermauerte eine Auswertung aus dem Virtual International Stroke Trials Archive (VISTA) das Ergebnis von SITS-MOST, nämlich dass die signifikante Assoziation von Thrombolyse-Therapie und verbessertem Outcome auch im höherem Alter zu beobachten ist und Alter allein keine Barriere für eine aggressive Therapie darstellen sollte [Mishra, Ahmed et al. 2010]. In einer weiteren Arbeit wurden Daten aus SITS und VISTA gepoolt [Mishra, Diener et al. 2010] und bestätigten wie zu erwarten die Ergebnisse der Einzelauswertungen. Die Schlussfolgerungen dieser Registerauswertungen wurden von den Betreibern von IST-3 im Jahr 2011 noch als verfrüht kritisiert [Lindley et al. 2011], 2012 jedoch wurde IST-3 publiziert und bestätigte die großen Registerstudien. c) IST-3: International Stroke Trial - 3 IST-3 [IST-3 collaborative group 2012] war eine internationale, multizentrische, randomisierte Studie zum Einsatz von rtpa bei Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall. Nur die Pilotphase der Studie war doppelblind und plazebokontrolliert angelegt, danach wurde die pragmatische akademische Studie, die von Mai 2000 bis Juli 2011 Patienten rekrutierte, offen fortgeführt bis zu ihrer vorzeitigen Beendigung, d.h. vor dem Erreichen einer Patientenzahl von Prinzipiell sollten Patienten in die Studie randomisiert werden, bei denen die jeweiligen behandelnden Ärzte unsicher waren, ob sie von einer Thrombolyse-Therapie profitieren würden. Patienten mit klarer Thrombolyse-Indikation bzw. ohne formale Kontraindikation für eine Thrombolyse-Therapie durften nicht randomisiert werden, sondern sollten außerhalb der Studie rtpa erhalten. Hingegen wurden Patienten rekrutiert, die weiche formale Kontraindikationen aufwiesen wie z.b. Zeitfenster 3-6 Stunden oder Alter >80 Jahre. Insgesamt wurden Patienten (1.515 mit rtpa behandelt, ohne rtpa) in 156 Spitälern aus 12 Ländern rekrutiert (53%) dieser Patienten waren >80 Jahre alt. Unabhängigkeit nach 6 Monaten fand sich in der rt-pa-gruppe in 37% und 9

11 in der Kontrollgruppe in 35%, p= Eine Auswertung mit nicht dichotomisierten, ordinalen Funktionsscores zeigte signifikante Verbesserungen in der rtpa-gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe (OR 1.27, 95% CI , p= 0.001). Innerhalb der ersten 7 Tage fand sich in der rtpa-gruppe vs. Kontrollgruppe eine höhere Rate an symptomatischen intrakraniellen Blutungen (7% vs. 1%; OR 6.94, 95% CI , p< ) und eine höhere Mortalität (11% vs. 7%; OR 1.60, 95% CI , p= 0.001). Allerdings war innerhalb des nachfolgenden Zeitintervalls 7 Tage bis 6 Monate die Mortalität in der rtpa-gruppe signifikant niedriger, so dass nach 6 Monaten in beiden Gruppen ähnlich hohe Mortalitätsraten um 27% beobachtet wurden. Die Auswertung der großen Subgruppe der Patienten >80 Jahre zeigte einen im Vergleich zu jüngeren Patienten statistisch noch deutlicher zu Tage tretenden Benefit von einer Thrombolyse-Therapie, insofern als dass Patienten >80 Jahre ohne Thrombolyse-Therapie ein deutlich schlechteres Outcome aufwiesen. Im Rahmen einer zeitgleich mit den IST-3-Ergebnissen publizierten Aktualisierung der Meta- Analyse randomisierter Studien zur Thrombolyse-Therapie beim akuten Schlaganfall wurde erstmals die Wirksamkeit bei Patienten >80 Jahre bestätigt [Wardlaw et al. 2012] Trotz der erfreulichen Ergebnisse von IST-3 ist nicht abzusehen, ob und wann die europäische Zulassungsbehörde mit einer Aufhebung der Altersgrenze hinsichtlich der intravenösen Thrombolyse-Therapie bei Schlaganfallpatienten reagiert [Diener 2012]. Diskussion Alter ist ein nicht beeinflussbarer Schlaganfallrisikofaktor und zugleich auch ein negativer Prädiktor von funktionellem Outcome nach Schlaganfall und Mortalität. Die aktuelle Datenlage mit systematischen Reviews von Kohortenstudien, großen Registerauswertungen und der großen randomisierten Thrombolyse-Studie IST-3 spricht dafür, dass hohes Alter nicht per se als Kontraindikation für die Gabe von rtpa zu betrachten ist. Solange aber die europäische Zulassungsbehörde die formale Kontraindikation einer Altersgrenze von 80 Jahren nicht aufhebt, wird allen Ärzten, 10

12 die in der Akutbehandlung dieser Patienten involviert sind und Therapieentscheidungen treffen, dringend empfohlen, im Falle der Durchführung einer intravenösen Thrombolyse-Therapie die Einverständniserklärung des Patienten bzw. im Falle eines nicht entscheidungsfähigen Patienten (z.b. durch Aphasie, Bewusstseinsstörung etc.) die Argumentation und den Entscheidungsprozess (Stichwort therapeutisches Privileg ) genau zu dokumentieren. Eine wesentliche Einschränkung von Observationsstudien und der aus ihnen zusammen gestellten systematischen Reviews und Meta-Analysen ist der im Vergleich zu randomisierten kontrollierten Studien oft beträchtliche Bias, und hier speziell der Selektionsbias. So ist durchaus denkbar, dass im klinischen Alltag fern jeder Randomisierung und ohne rigides Festhalten an Ein- und Ausschlusskriterien vor allem relativ gesunde, ältere Patienten ohne ausgeprägte Komorbidität einer risikobehafteten Thrombolyse-Therapie zugeführt werden, während in einem jüngeren Patientenkollektiv weniger selektiv vorgegangen wird. Dementsprechend könnten durch einen besonders ausgeprägten Selektionsbias vor allem die Guten unter den Alten mit den Schlechten unter den Jungen verglichen werden, was die Generalisierbarkeit der Ergebnisse relativieren bis unmöglich machen würde. Bei systematischen Reviews von Kohortenstudien sind andere Bias-Formen ebenfalls zu berücksichtigen, insbesondere der Publikationsbias (durch Nichtreportage von negativen bzw. statistisch nicht signifikanten Ergebnissen) und der Bias, der durch Follow-up-Verluste zustande kommt. Zudem ist die aus statistischen Gründen häufig durchgeführte, biologische Grenzen vorgaukelnde Dichotomisation in zwei Altersgruppen (<80 Jahre vs. 80 Jahre) suboptimal: Es ist nicht nachvollziehbar, warum einem 80-jährigen Patienten eine Therapie vorenthalten wird, die er noch wenige Monate zuvor als 79-jähriger erhalten hätte. Trotz der Identifikation von zahlreichen Prädiktoren des Outcomes nach Thrombolyse-Therapie des Schlaganfallpatienten ist es noch immer nicht gelungen, ein für den in der Akutphase entscheidenden und handelnden Arzt funktionierendes Instrument zur präzisen Abschätzung des Nutzen-Risiko-Profils beim individuellen Patienten zu entwickeln. So gibt es Patienten, bei denen bereits bei Ankunft im Krankenhaus trotz eines scheinbar günstigen Zeitfensters aufgrund besonderer Merkmale wie z.b. einer sehr schlechten Kollateralisierung keine realistischen Chancen mehr auf ein gutes Outcome bestehen. Andererseits kann bei selektierten 11

13 Patienten mit guter Kollateralisierung noch jenseits des 6-h-Zeitfensters durch aggressive Maßnahmen ein gutes Outcome erreicht werden [Topakian et al. 2005]. Die vorgelegten Daten sollten nicht dazu verleiten, in Euphorie auszubrechen und unkritisch jeden Schlaganfallpatienten >80 Jahre einer Thrombolyse-Therapie zuzuführen. Es gilt, die Gesamtsituation sorgfältig einzuschätzen und abzuwägen. Eine beträchtliche Subgruppe der alten und sehr alten Patienten hat eine erhebliche Komorbidität wie z.b. ein Malignom oder eine massive vaskuläre Leukoenzephalopathie und möglicherweise auch ein damit verbunden ungünstiges Nutzen-Risiko-Profil im Falle einer rtpa-gabe. Weitere Forschung auf diesem Gebiet ist unbedingt notwendig, um die unter enormem Zeitdruck zu treffenden, potentiell folgenschweren Entscheidungen der behandelnden Ärzte zu erleichtern. Die intravenöse Thrombolyse-Therapie ist die mit Abstand am weitesten verbreitete und logistisch am wenigsten anspruchsvolle Rekanalisationsmaßnahme zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls. Alternative, zunehmend invasive Therapieansätze, die seit Jahren erprobt werden und in hochspezialisierten Schlaganfallbehandlungszentren zunehmende Bedeutung erlangen, sind die intraarterielle oder kombiniert intravenöse/intraarterielle Gabe von rtpa sowie die mechanische Thrombektomie durch Interventionalisten teils mit vorhergehender rtpa-gabe (sog. Bridging-Konzept ). Für viele Experten der Schlaganfallbehandlung haben die invasiveren Rekanalisationsansätze im Vergleich zur konventionellen intravenösen Thrombolyse-Therapie das größere Potential. Es gibt jedoch spezielle klinische Situationen, in denen die Erfolgsaussichten bei intravenöser rtpa-gabe vergleichsweise gering sind, z.b. bei langstreckigen frischen Carotis- oder T-Gabel- Verschlüssen, bei Hauptstammthrombosen der Mediaarterien auf dem Boden einer präexistenten Mediastenose oder bei Basilaristhrombose. Für die Therapie akuter ischämischer Schlaganfälle, die unter laufender Medikation von neuen Antikoagulantien wie Dabigatran, Rivaroxaban oder Apixaban aufgetreten sind, stehen derzeit keine allgemeingültigen Guidelines zur Verfügung. Problematisch ist hier die vor allem die schlechte Korrelation der antikoagulatorischen Effekte mit den in der klinischen Routine üblichen verfügbaren Gerinnungstests. Bei vielen dieser Patienten wird bei Vorliegen eines höheren Schlaganfallschweregrads in spezialisierten Zentren die Entscheidung pro mechanischer Thrombektomieversuch gehen. Ziel dieser Arbeit war jedoch nicht die Besprechung dieser aktuell noch als experimentell und umstritten zu betrachtenden Behandlungskonzepte. Ergänzend 12

14 wird lediglich angeführt, dass hohes Alter auch bei kombinierten intravenös/intraarteriellen Thrombolyse-Konzepten und bei der endovaskulären Akuttherapie des Schlaganfalls einen Prädiktor für schlechteres Outcome darstellt [Mazighi et al. 2011; Brinjikji et al. 2011]. Schlussfolgerung Die intravenöse Thrombolyse-Therapie ist eine auch beim älteren Schlaganfallpatienten effektive und sichere Behandlung. Alter per se sollte kein Grund für den Ausschluss von einer Thrombolyse-Therapie sein, wenngleich der natürliche Verlauf nach Schlaganfall beim alten Menschen ungünstiger ist als beim jungen und die Nutzen-Risiko-Abschätzung hier besonders sorgfältig zu treffen ist. 13

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