Neue Diabetestechnologie, Transplantation, Bioreaktor Vom Hilfsmittel zur Heilung?

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1 3. Patiententag Diabetes Nürnberg, 20. Juli 2015 Neue Diabetestechnologie, Transplantation, Bioreaktor Vom Hilfsmittel zur Heilung? PD Dr. med. Barbara Ludwig Medizinischen Klinik III Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden Direktor: Prof. Dr. med. Stefan Bornstein

2 Diabetestherapie Wo stehen wir heute?... begann vor 93 Jahren... rettete Millionen von Leben Extract aus boviner Bauchspeicheldrüse; 11. Januar wird niemals ein normales Blutzuckerprofil ermöglichen

3 Biorhythmus Stress Emotionen Sport Essen Trinken Fette Kohlenhydrate Proteine Blutzucker Katecholamine Cortisol Wachstumshormone Sexualhormone Bauchspeicheldrüse Insulin Glukagon Tag-Nacht-Rhythmus Menstruation Schwangerschaft

4 Biorhythmus Stress Emotionen Sport Essen Trinken Fette Kohlenhydrate Proteine Blutzucker Katecholamine Cortisol Wachstumshormone Sexualhormone Bauchspeicheldrüse Insulin Glukagon Tag-Nacht-Rhythmus Menstruation Schwangerschaft

5 Biorhythmus Stress Emotionen Sport Essen Trinken Fette Kohlenhydrate Proteine Blutzucker BZ-Messung Katecholamine Cortisol Wachstumshormone Sexualhormone Insulinresorption Insulinwirkung Insulingabe Tag-Nacht-Rhythmus Menstruation Schwangerschaft

6 Diabetestherapie Blutzuckermessung - Messfrequenz - Messgenauigkeit - Komfort - KONSEQUENZ

7 Serum Insulin Diabetestherapie Basis-Bolus Prinzip Physiologische Insulinsekretion so nah dran als möglich mit Analoginsulinen Physiologic Profile Insulin glulisin Insulin glargin Daytime

8 Diabetestherapie Insulinpumpentherapie (CSII)

9 Diabetestherapie Erreichen der Therapieziele: Normnahe Glykämiekontrolle Vermeidung von Spätkomplikationen Akzeptable Lebensqualität Goldstandard: Exogene Insulintherapie Intensivierte Insulintherapie (ICT) Insulinpumpentherapie (CSII)

10 Diabetestherapie Erreichen der Therapieziele: Normnahe Glykämiekontrolle Vermeidung von Spätkomplikationen Akzeptable Lebensqualität Goldstandard: Exogene Insulintherapie Intensivierte Insulintherapie (ICT) Insulinpumpentherapie (CSII) Verfehlen der Therapieziele: Unbefriedigende Glykämiekontrolle Häufige Hypoglykämien Entwicklung/Progress von Spätkomplikationen Schwer eingeschränkte Lebensqualität

11 Diabetestherapie Erreichen der Therapieziele: Normnahe Glykämiekontrolle Vermeidung von Spätkomplikationen Akzeptable Lebensqualität Goldstandard: Exogene Insulintherapie Intensivierte Insulintherapie (ICT) Insulinpumpentherapie (CSII) Lange Diabetesdauer Unzureichende bis fehlende Gegenregulationsmechanismen Hypoglykämiewahrnehmungsstörung Autonomen Neuropathie Niedriger Insulinbedarf

12 Diabetestherapie Erreichen der Therapieziele: Normnahe Glykämiekontrolle Vermeidung von Spätkomplikationen Akzeptable Lebensqualität Goldstandard: Exogene Insulintherapie Intensivierte Insulintherapie (ICT) Insulinpumpentherapie (CSII) Lange Diabetesdauer Unzureichende bis fehlende Gegenregulationsmechanismen Hypoglykämiewahrnehmungsstörung Autonomen Neuropathie Niedriger Insulinbedarf

13 Diabetestherapie Goldstandard: Exogene Insulintherapie Intensivierte Insulintherapie (ICT) Insulinpumpentherapie (CSII) Konservative Therapie-Eskalierung: Anpassung Insulintherapie, Schulung, CSII, CGMS?

14 Alternative Diabetestherapie Klinisch Experimentell Pankreas-Tx Insel-Tx Diabetes-Technologie Closed Loop Neuartige Betazell- Ersatztherapie Insel- Verkapselung/Bioreaktor

15 Alternative Diabetestherapie Klinisch Experimentell Pankreas-Tx Insel-Tx Diabetes-Technologie Artificial Pancreas Neuartige Betazell- Ersatztherapie Insel-Verkapselung

16 Geschichte des Organersatzes 1966 erste Pankreastransplantation, University of Minnesota Kelly WD, Lillehei RC, Merkel FK, Idezuki Y, Goetz FC. Allotransplantation of the pancreas and duodenum along with the kidney in diabetic nephropathy. Surgery.1967Jun;61(6): erste Pankreaslebendspende, University of Minnesota Sutherland DER, Goetz FC, Najarian JS Living-related donor segmental pancreatectomy for transplantation. Transplant Proc (Suppl 2) 12:19, David Sutherland M.D., Ph.D. Head, Division of Transplantation, Department of Surgery, University of Minnesota; April 1995-present

17 Standardtechnik der kombinierten Pankreas- /Nierentransplantation (SPK)

18 Indikationen Richtlinien in Deutschland Simultane Pankreastransplantation (SPK) Diabetes mellitus Typ 1 mit negativem stimulierten C- Peptid bei dialysepflichtigen oder in Kürze dialysepflichtig werdenden Patienten Pankreastransplantation alleine (PTA) Brittle Diabetes

19 Diabetes und Transplantation - ein relevantes Thema? Ca. 7 Millionen Diabetiker in Deutschland DM Typ 2 24% DM Typ 1 4% Ca Typ 1 Diabetiker in Deutschland insgesamt. Ca Typ 1 Diabetiker leben mit der Dialyse. DM Typ 2 32% DM Typ 1 2% Ca. 150 Typ 1 Diabetiker kommen jedes Jahr neu an die Dialyse.

20 Überleben an der Dialyse in Deutschland Frauen Männer Nicht-Diabetes Diabetes Hoffmann et al., NDT 2011

21 % Überleben Warum Typ-1 Diabetiker transplantieren? Simultane Pankreas- Nieren-Transplantation Warteliste Zeit (Monate) White et al. Lancet 2009

22 Effekte der Pankreas-/Nieren-Transplantation auf diabetische Spätschäden (Kontrollgruppe: nur nierentransplantierte Typ 1 Diabetiker) Verhütung Besserung Stabilisierung widersprüchl. Effekte Wiederauftreten der diabetischen Nephropathie in der Tx-Niere Periphere Polyneuropathie Periphere Mikrozirkulation Lebensqualität Retinopathie Polyneuropathie des autonomen Nervensystems Makroangiopathie Gruessner AC, Sutherland DE, Gruessner RW. Pancreas transplantation in the United States: a review. Curr Opin Organ Transplant. 2010;15:93 101

24 North America: 840 Tx in 340 Europe: 1,380 in 775 China: >16 Tx in 12 Japan: 34 Tx in 18?? Iran: 2 Tx in 2 Korea: >11 Tx in 6 Brazil: 11 Tx in 5 Australia: 55 Tx in 20 Worldwide clinical islet transplant activity since 1999 Berney T, IPITA 2013

25 Islet transplant activity in Europe : 2013 Edinburgh Uppsala/Nordic Network Oxford-London /UK consortium Leiden Brussels Louvain Lille Dresden Warsaw Geneva/GRAGIL Zurich Milano Prague Niguarda Palermo Berney T, IPITA 2013

26 Inseltransplantation in Deutschland 2015 Berlin Isolations- und Tx- Zentrum DZD-Network Düsseldorf DIfE Potsdam-Rehbrücke Dresden Patientenzuweisung (allo- und autolog) Persistenter Mangel an Spenderorganen Tübingen München LMU Helmholtz-Zentrum München Hohe regulatorische/ infrastrukturelle/personelle Anforderungen

27 Regulatorische/ infrastrukturelle Anforderungen State of the art GMP-Facility Gewebeentnahmeerlaubnis nach 20b AMG Herstellungserlaubnis nach 13 AMG für die Isolation humaner Pankreasinseln

28 Prinzip der Inselisolation und Transplantation Aufreinigung Insel-Transfusion Enzymatische Verdauung Empfänger-Leber Spender-Pankreas Insulin Exokrine Anteile Langerhans Insel Langerhans Insel

29 Prinzip der Inselisolation und Transplantation 1 Präparation des Spenderorgans und Distension des kannülierten Pankreas mit einem Enzymgemisch (Kollagenase und Neutrale Protease)

30 Prinzip der Inselisolation und Transplantation 1 Präparation des Spenderorgans und Distension des kannülierten Pankreas mit einem Enzymgemisch (Kollagenase und Neutrale Protease) 2 Verdau des Gewebes in einem halb-geschlossenen System bei 35 C in der sog. Ricordi-Kammer

31 Prinzip der Inselisolation und Transplantation 1 Präparation des Spenderorgans und Distension des kannülierten Pankreas mit einem Enzymgemisch (Kollagenase und Neutrale Protease) 2 Verdau des Gewebes in einem halb-geschlossenen System bei 35 C in der sog. Ricordi-Kammer 3 Aufreinigung der Inseln durch Ficoll-Zentrifugation auf einem COBE Zell-Prozessor

34 Prinzip der Inselisolation und Transplantation 1 Präparation des Spenderorgans und Distension des kannülierten Pankreas mit einem Enzymgemisch (Kollagenase und Neutrale Protease) 2 Verdau des Gewebes in einem halb-geschlossenen System bei 35 C in der sog. Ricordi-Kammer 3 Aufreinigung der Inseln durch Ficoll-Zentrifugation auf einem COBE Zell-Prozessor 4 Kultivierung in CMRL 1066 Medium, supplementiert mit 5% Humanalbumin bei 26 C

35 Prinzip der Inselisolation und Transplantation 1 Präparation des Spenderorgans und Distension des kannülierten Pankreas mit einem Enzymgemisch (Kollagenase und Neutrale Protease) 2 Verdau des Gewebes in einem halb-geschlossenen System bei 35 C in der sog. Ricordi-Kammer 3 Aufreinigung der Inseln durch Ficoll-Zentrifugation auf einem COBE Zell-Prozessor 4 Kultivierung in CMRL 1066 Medium, supplementiert mit 5% Humanalbumin bei 26 C 5 Qualitätskontrolle Hanson MS, Ludwig B, Fernandez LA et al. Cell Transplant 2008 Armann B, Hanson MS, Steffen A, Fernandez LA. Am J Transplant 2007 Fernandez LA, Armann B, Sollinger HW et al. Transplantation. 2005

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38 Prinzip der Inselisolation und Transplantation

39 Inseltransplantation Wer kommt in Frage? Indikation Diabetes mellitus Typ 1 / 3c mit hochlabiler Stoffwechsellage (wiederholte schwere Hypoglykämien, metabol. Labilität) trotz optimaler Therapie Therapieziel Wiederherstellung einer endogenen Glukose-regulierten Insulinproduktion, Rekonstitution von Gegenregulationsmechanismen Stabilisierung Glykämiekontrolle, Prävention/Stabilisierung von Spätkomplikationen, Verbesserung der Lebensqualität Insulinunabhängigkeit ist nicht das primäre Therapieziel

40 Inseltransplantation Immunsuppressives Regime Kein STANDARDPROTOKOLL für Inseltransplantation Induktion: Maintainance: Additiva: Thymoglobulin / ATG MabCampath (Alemtuzumab) Simulect (Basiliximab) Tacrolimus Sirolimus Mycophenolatmofetil GLP-1 Agonisten TNF-α Antagonisten Insulin

41 Inseltransplantation Immunsuppressives Regime Kein STANDARDPROTOKOLL für Inseltransplantation Induktion: Maintainance: Additiva: Thymoglobulin / ATG MabCampath (Alemtuzumab) Simulect (Basiliximab) Tacrolimus Sirolimus Mycophenolatmofetil GLP-1 Agonisten TNF-α Antagonisten Insulin

42 Ludwig et al., Horm Metab Res Ergebnisse nach Inseltransplantation

43 H b A 1 c (% ) Ergebnisse nach Inseltransplantation G ly c e m ia H e m o g lo b in A 1 c T im e a fte r T x (m o n th s ) Ludwig et al., Horm Metab Res. 2014

44 Ludwig et al., Horm Metab Res Ergebnisse nach Inseltransplantation

45 Ergebnisse nach Inseltransplantation

46 Blutglukoseprofil vor und nach Inseltransplantation

48 Biorhythmus Stress Emotionen Sport Essen Trinken Fette Kohlenhydrate Proteine Blutzucker BZ-Messung Katecholamine Cortisol Wachstumshormone Sexualhormone Insulinresorption Insulinwirkung Insulingabe Tag-Nacht-Rhythmus Menstruation Schwangerschaft

49 Alternative Diabetestherapie Artificial Pancreas

51 Alternative Therapieansätze Neuartige Betazell-Ersatztherapie

53 Inseltransplantation bei Diabetes mellitus Typ 1 Limitationen Herausforderungen - Perspektiven Persistenter Mangel an Spenderorganen Verwendung (fast ausschließlich) marginaler Organe Insel- Transplantation Schrittweiser Verlust an Inselmasse und Funktion durch Inflammation Auto-/alloimmunität Chronische Hypoxie Dauerhafte Immunsuppression notwendig

54 Inseltransplantation bei Diabetes mellitus Typ 1 Limitationen Herausforderungen - Perspektiven Persistenter Mangel an Spenderorganen Verwendung (fast ausschließlich) marginaler Organe Insel- Transplantation Schrittweiser Verlust an Inselmasse und Funktion durch Inflammation Auto-/alloimmunität Chronische Hypoxie Dauerhafte Immunsuppression notwendig

55 Blood glucose (mmol/l) Transplantation Explantation Kleintier Tx-Modell Grosstier Tx-Modell isogeneic (n=16) allogeneic (n=7) Days post Transplantation Bench Bedside Aktuell laufend: Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie von porciner Insel-Tx in Primaten Erster klinischer Heilversuch Transplantation von humanen Inseln ohne Immunsuppression

56 Diabetes mellitus Typ 1 Wo stehen wir heute?

57 Take Home Message Diabetes mellitus Typ 1 Goldstandard: Insulintherapie progrediente Nephropathie Hypoglykämien/Labilität Vorstellung Tx-Zentrum für sim. Pankreas-/Nieren-Tx (präemptiv ab GFR 20)? Tx? Konservative Therapie-Eskalierung (Anpassung Insulintherapie, Schulung, CSII, Hypo-Training, CGMS) Pankreas-Tx Therapieziel OP-Risiko Transplantation Insel-Tx

58 Prediction is very difficult, especially if it's about the future. Niels Bohr Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!