unter besonderer Berücksichtigung von Problemen der Mikrobiologie, Keimdiagnostik und -prophylaxe

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1 Lungen-Tx bei CF-Patienten unter besonderer Berücksichtigung von Problemen der Mikrobiologie, Keimdiagnostik und -prophylaxe Torsten Born Abtlg. Pneumologie / Allergologie Klinikum der J. W. Goethe - Universität

2 Median survival of patients with cystic fibrosis Data from Cystic Fibrosis Foundation, 2000.

3 Prognoseabschätzung vor Lungen-Tx bei CF Optimaler Zeitpunkt für die Listung? 45 Tx-Patienten, 178 CF-Pat. (Bc -) mit FEV1 < 30 % Überleben nach Tx 55 % 1-Jahres-Überleben 45 % 2-Jahres-Überleben Medianes Überleben ohne Tx 4,6 Jahre ca. 25 % mehr als 9 Jahre Doershuk CF et al. Chest :

4 Prognoseabschätzung vor Lungentransplantation bei CF Kerem et al. (n= 673) FEV1 < 30 % des Sollwertes Liou et al. (n= 5.800) FEV1 ungeeignet bzgl. Versterben FEV1-Abfall ungeeignet bzgl. Versterben Mayer-Hamblett at al. (n= ) Vorzeitige Listung verkürzt Prognose FEV1 gleich gut / schlecht wie komplexere Vorhersagemodelle Kerem E NEJM 1992 Liou TG et al. Am J Epidemiol 2001 Mayer-Hamblett N AM J Respir Crit Care Med 2002

5 Prognoseabschätzung vor Lungentransplantation bei CF Signifikante Einflussfaktoren (RR) pseudomonas -, cep pseudomonas +,cep pseudomonas -, cep pseudomonas +, cep Exacerbation 0x 1.0 Exacerbation 1x 1.15 Exacerbation >1x 1.49 Mayer-Hamblett N AM J Respir Crit Care Med 2002

6 Prognoseabschätzung vor Lungen-Tx bei CF Prä-Tx macht B. cenocepacia die Prognose schlecht Post-Tx wird die Prognose durch B. cepacia verschlechtert Insgesamt resultiert aber eine Prognoseverbesserung der B. cenocepacia-patienten durch die Lungen-Tx Liou TG et al. Am J Resp Crit Care Med Epub 2005

7 Prognoseabschätzung vor Lungen-Tx bei CF 845 Tx-Patienten CF-Kontrollpersonen Signifikante Einflussfaktoren auf eine erhöhte Mortalität nach Lungen-Tx: Junges Alter zum Zeitpunkt der Tx Infektion mit B. cepacia-komplex CF-Arthropathie Liou TG; Adler FR; Huang D. Am J Respir Crit Care Med 2005 May 1;171(9):1053-9

8 Indikation zur Lungen-Tx bei CF FEV1 <30% des Sollwertes Verlauf der letzten 12 Monate BMI < 18 kg/qm Prognose korreliert mit Gewicht Klinische Verschlechterung Zunehmende Infektexazerbationen Zunahme von Hämoptysen Zunahme der Notwendigkeit stationärer Therapien Blutgasanalyse: PaO2 < 55 mmhg PaCO2 > 50 mmhg

9 CF: Relative Kontraindikation zur Lungen-Tx 1. Kachexie (<70% Idealgewichtes), massiv reduzierte Muskelmasse 2. Adipositas >130% Idealgewichtes 3. Maschinelle Beatmung (Aussnahme: intermitt. Selbstbeatmung) 4. HIV-Infektion 5. Infektion durch panresistente Erreger 6. Pulmonale Pilzinfektion 7. Niereninsuffizienz (Clearance < 50% Soll-Wertes) 8. Leberinfektionen (chron Hep. B, C oder Leberzirrhose Child C) 9. Schwere koronare Herzkrankheit oder dtl. reduzierte LVEF 10. Schwere Osteoporose mit Frakturen 11. Schwere Systemerkrankungen mit relevanter Manifestation 12. Neuromuskuläre oder psychiatrisch relevante Erkrankungen 13. schlechte Compliance zur bisherigen Therapie

10 Warten auf die Transplantation. -> Mediane Zeit auf der Warteliste bis zur Lungentransplantation beträgt 640 Tage für Patienten, die zwischen 2000 und 2001 gelistet wurden -> im Rahmen der Transplantationsstrategie muss deshalb eine Wartezeit von rund zwei Jahren eingerechnet werden -> die Mortalitätsrate von zur Lungen-Tx gelisteten Patienten beträgt jährlich 10 bis 20 Prozent Trulock, EP, et al J Heart Lung Transplant 2005; 24:956

11 LUNGENTRANSPLANTATION beim Erwachsenen: Indikationen SLTx (Transplants: January 1995 (Transplants: January June 2004) Alpha-1 COPD CF IPF PPH Re-TX Other* 2% Mukoviszidose 24% 1% 2% *Other includes: 10% Sarcoidosis: 2% Bronchiectasis: 0.7% Congenital Heart Disease: 0.2% LAM: 0.8% OB (non-retx): 0.6% Miscellaneous: 5% 53% 8% 2005 J Heart Lung Transplant 2005;24:

12 LUNGENTRANSPLANTATION beim Erwachsenen: Indikationen BLTx (DLTx) (Transplants: January 1995 (Transplants: January June 2004) Alpha-1 COPD CF IPF PPH Sarcoidosis Bronchiectasis Other* 7% 10% 3% 5% Mukoviszidose 32% 9% 11% *Other includes: Re-Tx: 2% Congenital Heart Disease: 2% LAM: 1.3% OB (non-retx): 1.3% Miscellaneous: 5% 23% 2005 J Heart Lung Transplant 2005;24:

13 LUNGENTRANSPLANTATION Kaplan-Meier Überleben/Diagnose /Diagnose (Transplants: January 1994 June 2003) Überleben (%) Survival comparisons Alpha-1 vs. CF: p = CF vs. COPD: p = CF vs. IPF: p < CF vs. PPH: p < CF vs. Sarcoidosis: p = ALPHA-1 (N=1,127) CF (N= 1,934) COPD (N= 4,888) IPF (N= 2,058) PPH (N= 533) SARCOIDOSIS (N = 314) Mukoviszidose Jahre 2005 J Heart Lung Transplant 2005;24: HALF-LIFE Alpha-1: 5.1 Years; CF: 5.8 Years; COPD: 4.8 Years; IPF: 3.7 Years; PPH: 4.3 Years; Sarcoidosis: 4.0 Years

14 LUNGENTRANSPLANTATION Kaplan-Meier Überleben/Diagnosis Conditional auf Einjahresüberleben Überleben (%) (Transplants: January 1994 June 2003) ALPHA-1 (N=769) CF (N= 1,300) COPD (N=3,468) IPF (N= 1,273) PPH (N= 3229) SARCOIDOSIS (N = 180) HALF-LIFE Alpha-1: 8.5 Years; CF: 8.4 Years; COPD: 6.2 Years; IPF: 6.6 Years; PPH: 8.6 Years; Sarcoidosis: 7.2 Years Jahre Mukoviszidose 2005 J Heart Lung Transplant 2005;24:

15 The predominant causes of death vary according to the time elapsed since lung transplantation, although infection and rejection account for the greatest proportion of deaths in all groups. Data from Hosenpud, JD, Bennett, LE, Keck, BM, et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Sixteenth official report J Heart Lung Transplant 1999; 18:611.

16 Freedom from bronchiolitis obliterans in adult lung recipients Data from patients undergoing transplantation between April 1994 and June Based on data from the Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Twenty-second Official Adult Lung and Heart-Lung Transplant Report Adapted from: Trulock, et al. Journal of Heart and Lung Transplantation 2005; 24:956

17 Infektionen nach Lungen-Transplantation Fokus Pneumonie Häufigkeit Erregerspektrum + Resistenz

18 Häufigkeit 239 Lungentransplantierte 542 Infektionsepisoden Beobachtungszeitraum: 71 Monate Infektionsrisiko innerhalb der ersten 100 Tage nach Tx am höchsten 35% der Patienten erleiden Infekt in den ersten 14 Tagen post operationem Bando, K, Paradis, IL, Komatsu, K, et al. Analysis of time-dependent risks for infection, rejection and death after pulmonary transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg 1995; 109:49

19 Genese Denervierung des Lungentransplantates unterdrückter / reduzierter Hustenreflex verminderte mukoziliäre Clearance unterbrochener / gestörter Lymphabfluss ausgeprägte medikamentöse Immunsuppression

20 Risikofaktoren Kolonisation mit virulenten und oftmals multiresistenten Bakterien prä-tx aber: kein erhöhtes Infektionsrisiko der CF- Patienten post transplantationem im Vgl. zu anderen Tx-Patienten trotz Besiedelung mit multires. Keimen

21 Infektionswege Übertragung durch die Spenderlunge Verschleppung pathogener Keime aus den oberen Atemwegen, den Nasennebenhöhlen oder der verbliebenen eigenen Lunge de novo Erwerb bronchopulmonaler Infekte nach Lungen-Tx

22 Diagnostik Klinik (Fieber) Röntgen: Nachweis eines Infiltrates Isolation eines pathogenen Keimes im unteren Respirationstrakt (BAL + Bürstenzytologie) cave: Abstossung und Infekt oft schwer zu unterscheiden

23 Retrospektive Analyse von 1066 immunsupprimierten Patienten Beobachtungszeitraum : 12 Jahre Stellenwert der BAL Patienten: HIV Z. n. Organtransplantation Z.n. Hochdosischemotherapie Andere immunsupprimierte Therapien Vergleich von zwei Zeiträumen ( und ) Indikation zur BAL: Fieber, Dyspnoe und / oder radiolog. pneumonische Infiltrate Joos L, et al. Respir Med May 30; [Epub ahead of print]

24 Diagnostic yield Bacteria HIV Stem cell Tx CTx Solid organ Tx other ss 202 (48%) 74 (20%) 45 (26%) 37 (37%) Total 358 (34%) Mycobacteria 63 (15%) (1%) 64 (6%) Aspergillus 1 (0,2%) 10 (3%) 6 (4%) 3(3%) 20 (2%) CMV 119 (28%) 45 (12%) 46 (27%) 23 (23%) 233 (22%) other viruses 37 (9%) 16 (4%) 23 (13%) 7 (7%) 83 (8%) PCP 110 (26%) 13 (4%) 25 (15%) 8 (8%) 156 (15%) Total n of BAL

25 Häufigkeit: Bakterielle Pneumonie ca. 35% in den ersten 2 Wochen post-op ca. 50% der infektions-assoziierten Todesfälle post-tx Manifestationsort: Allograft nach SLT auch Recipient -Lunge Perioperative Antibiotika-Prophylaxa minimiert das Risiko bakterieller Pneumonie auf ca. 10%

26 Erregerspektrum Gram-negative Bakterien Am häufigsten Pseudomonas-Spezies prädominieren Koagulase-pos. Staphylokokken incl. MRSA Chlamydien-Species assoziiert mit Abstossung (akut + chronisch) Selten: Legionellen Glanville, AR, et al. J Heart Lung Transplant 2005; 24:131 Collins, J, et. al Muller, NL, et al., Am J Roentgenol 2000; 175:811 Flume, PA, et al. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:1601

27 Therapie bakterieller Pneumonien Empirische Therapie Breitspektrum- Antibiotika inclusive Pseudomonas und Staphylokokken-Wirksamkeit Perioperativ inklusive Antibiotika gegen Anaerobier (cave: Aspirationspneumonie der Spender-Lunge) Umstellung nach Erhalt des Antibiograms Reduktion der infektionsassoziierten Mortalität in Einzel-Zentren auf < 2%!! Paradis, IL, Williams, P. Semin Respir Infect 1993; 8:207

28 Candida-Spezies Pilz-Pneumonien Kolonisation häufig (durch Immunsuppression + Hospitalisation) Pneumonie selten wegen perioperativer Fluconazol-Prophylaxe In Einzelfällen: Wund-Infektion, Empyem, Therapie der Wahl: Fluconazol, außer bei non-albicans- Stämmen Caspofungin, Voriconazol, Posaconazol

29 Pilz-Pneumonien Silver-stain of lung tissue (x400) shows septate hyphae with acute angle branching characteristic of aspergillus fumigatus. Swartz-Lamkin's wet mount of the same sputum (x1000) shows uniform septate hyphae which branch at 45º.

30 Pilz-Pneumonien 3 Formen der Aspergillose: - Bronchopulmonale Aspergillose (obstruktive bronchiale Aspergillose, nekrotisierende Tracheobronchitis) - Aspergillom - Disseminierte, invasive Aspergillose Spezies: häufig A. fumigatus (~ 80 %) Schutz vor invasiver Infektion durch unspezifische Immunabwehr (v. a. Alveolarmakrophagen) Häufigkeit v. Kolonisation post Tx: 20-45% (CF: bis zu 63 %) Begünstigung der Kolonisation durch lokale Gewebsschädigung (v. a. durch CMV-Infektionen) Schweregrad und Dauer der Granulozytopenie korreliert mit Wahrscheinlichkeit an einer invasiven Aspergillose zu erkranken Mortalitätsrate: 30 75%

31 Pilz-Pneumonien Aspergillus-Spezies II 11-fach erhöhtes Risiko der Entwicklung einer invasiven Aspergillose bei Besiedelung innerhalb Monat 0-6 post transplantationem Therapie der Wahl: Bei Pneumonie: Bei Bronchitis: Amphothericin B, Voriconazol, Caspofungin, Posaconazol cave: Fluconazol res. inhalatives Amphothericin B

32 CMV-Pneumonitis Virale Pneumonien CMV-Erwerb durch: CMV-mismatch bei Tx CMV-positive Blutkonserven Reaktivierung einer latenten Infektion bei seropositivem Empfänger Häufigkeit: ca % bei (-) Spender / (+) Empfänger (+) Spender / (+) Empfänger ca. 71 % (+) Spender / (-) Empfänger ca. 15 % (-) Spender / (-) Empfänger 1) Zamora, MR. Controversies in lung transplantation: management of cytomegalovirus infections. J Heart Lung Transplant 2002; 21:841 2) Paradis, IL, Williams, P. Infection after lung transplantation. Semin Respir Infect 1993; 8:207

33 Virale Pneumonien CMV-Pneumonitis bei vorgenannter ungünstiger Konstellation [(+) Spender / (-) Empfänger] sind zweifach antivirale Therapieregimes mit Gangciclovir und anti-cmv spezifischen Immunglobulinen empfehlenswert prophylaktischer Einsatz CMV-negtiver Blutprodukte bei sero-negativen Empfängern regelmäßiges Monitoring des CMV-Status post Tx (CMV-DNA-PCR, CMV early antigen, ggf. Korrelation mit BAL). 1) Lesprit, P, Scieux, C, Lemann, M, et al. Clin Infect Dis 1998; 26:646 2) Witt, DJ, Kemper, M, Stead, A, et al. J Clin Microbiol 2000; 38:3994

34 Etablierte medikamentöse Prophylaxen nach Lungen-Tx (I): 1) Aspergillus spezies durch inhalatives Amphotericin B (2-3 mal täglich 10 mg auf 2 ml NaCl 0,9%) in den ersten sechs Monaten nach Tx 2) Pneumocystis (carinii) jiroveci pneumonia (PCP) mit 800/160 mg Sulfamethoxazol / Trimethoprim (z. B. Cotrim forte) 3 mal wöchentlich 3) Candida + Aspergillus durch Itraconazol (Sempera liquid): 5 mg/kg KG auf 2 Dosen verteilt; Ziel: Plasmaspiegel > 500 µg/ml 4) CMV durch Einnahme von Valganciclovir (Valcyte ): 1 x 900 mg oder 2 x 450 mg tägl. 5) HSV durch Aciclovir (Zovirax ) in den ersten sechs Monaten nach Tx: 4 x 200 mg tägl.

35 Etablierte medikamentöse Prophylaxen nach Lungen-Tx (II): 1) Reichenspurner et al. Significant reduction in the number of fungal infections after lung transplantation using aerosolized amphotericin B prophylaxis. Transplant Proc 1997;29: ) Gryzan S et al. Unexpectedly high incidence of Pneumocystis carinii infection after lungheart transplantation. Implications of lung defense and allograft survival. Am Rev Respir Dis 1988; 137:1268 Dauber JH et al. Infectious complications in pulmonary allograft recipients. Clin Chest Med 1990; 11:291 3) Minari A et al. The incidence of invasive aspergillosis among solid organ transplant recipients and implications for prophylaxis in lung transplants. Transpl Infect Dis 2002; 4:195 Morgenstern GR et al. A randomized controlled trial of itraconazole versus fluconazole for the prevention of fungal infections in patients with haematological malignancies. U.K. Multicentre Antifungal Prophylaxis Study Group. Br J Haematol 1999;105: ) Hodson EM et al. Antiviral medications to prevent cytomegalovirus disease and early death in recipients of solid-organ transplants: a systematic review of randomised controlled trials. Lancet 2005; 365:2105 Kalil A. et al. Meta-analysis: the efficacy of strategies to prevent organ disease by cytomegalovirus in solid organ transplant recipients. Ann Intern Med 2005;143:870

36 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!