Aus der medizinischen Universitätsklinik Ulm Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. W.

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1 Aus der medizinischen Universitätsklinik Ulm Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. W. Janni Der Einfluss von Betamethason auf den Schwangerschaftsverlauf von Patientinnen mit Präeklampsie und HELLP-Syndrom Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm vorgelegt von Farahnaz Malekpour aus Esfahan/ Iran 24

2 Amtierender Dekan: Prof. Dr. Thomas Wirth. Berichtserstatter: Prof. Dr. Wolfgang Janni 2. Berichtserstatter: Prof. Dr. Helmut Hummler Tag der mündlichen Prüfung: 3.Februar 25

3 a Widmung meinen Kindern Darius und Dena

4 i Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis i-ii iii-iv Einleitung. Nomenklatur und Klassifikation der HES.2 Epidemiologie 7.3 Pathogenese.4 Diagnostik und Klinik 5.5 Präventiv-Therapeutisches Vorgehen 6.6 Medikamentöse Therapie 7.7 Wirkungsmechanismus der Glukokortikoide 8.8 Problemstellung und Zielsetzung 2 2 Material und Methoden Untersuchungskollektiv Datengrundlage Statistische Auswertung 25 3 Ergebnisse Beschreibung des untersuchten Kollektivs Ergebnisse für den Vergleich Präeklampsie mit Betamethason 39 (P+) versus HELLP mit Betamethason (H+) 3.3 Ergebnisse für den Vergleich Präeklampsie mit Betamethason 42 (P+) versus Präeklampsie ohne Betamethason (P-)

5 ii 3.4 Ergebnisse für den Vergleich HELLP mit Betamethason 45 (H+) versus HELLP ohne Betamethason (H-) 3.5 Häufigkeitsverteilung bezüglich der SS-Verlängerung Zusammenfassung der Ergebnisse Beschreibung der Verläufe von Thrombozytenkonzentration, 5 LDH, GOT, GPT und Proteinurie jeweils für Präeklampsie- und HELLP-Patientinnen mit und ohne Betamethasongabe 4 Diskussion 57 5 Zusammenfassung 7 6 Literaturverzeichnis 72 Anhang A: Tabellenverzeichnis 88 Anhang B: Abbildungsverzeichnis 9 Danksagung Lebenslauf

6 iii Abkürzungsverzeichnis ACOG Aufn. BD BMI CH CRF CTG diastol. DGGG DIG E Eiw. Entb. FFP sflt- GH GOT GPT Gült. HES IL ISSHP IUFT IUGR LDH mw NO OR p.p. PE PPE American College of Obstetricians and Gynecologists Aufnahme Blutdruck Body Mass Index chronische Hypertonie Cardiolipin releasing factor Cardiotocogramm diastolischer Blutdruck Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe Disseminierte intravasale Gerinnung Eklampsie Eiweiß Entbindung fresh frozen plasma, Gefrierplasma soluble fms-like tyrosine-kinase- Gestationshypertonie Glutamat-Oxalacetat-Transaminase, neue Bezeichnung: AST Glutamat-Pyruvat-Transaminase, neue Bezeichnung: ALT Gültigkeit hypertensive Schwangerschaftserkrankungen Interleukin International Society for the Study of Hypertension in Pregancy intrauteriner Fruchttod Intrauterine Wachstumsretardierung Lactatdehydrogenase Mittelwert Nitrogen monoxide Odds Ratio postpartal Präeklampsie Pfropfpräeklampsie, Propfgestose

7 iv PlGF PROT Ri SS SS-Verl. s SSW STD systol. Thr. TNF U-Stix VEGF svegf-r Placental growth factor Proteinurie Resistenz- Index Schwangerschaft Schwangerschaftsverlängerung signifikanter Unterschied Schwangerschaftswoche Standardabweichung systolischer Blutdruck Thrombozyten Tumor necrosis factor Urinstix Vascular endothelial growth factor soluble receptor of Vascular endothelial growth factor

8 Einleitung Die Erkrankungen in der Schwangerschaft, deren gemeinsames Merkmal ein arterieller Hypertonus ist, werden unter der Bezeichnung Hypertensive Erkrankungen in der Schwangerschaft zusammengefasst. Die hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen komplizieren -5% aller Schwangerschaften in den westlichen Industrienationen und sind eine der Hauptursachen für die mütterliche Sterblichkeit während Schwangerschaft und Entbindung. Ein erhöhter Blutdruck bei einer Schwangeren kann zudem Auswirkungen auf die fetale Entwicklung des Kindes haben und verantwortlich sein für eine intrauterine Wachstumsretardierung, einen intrauterinen Fruchttod oder das peripartale Versterben des Kindes (Grindt, 995).. Nomenklatur und Klassifikation der hypertensiven Erkrankungen in der Schwangerschaft (HES) I. Nomenklatur Der Terminus Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen (HES) wird für einen schwangerschaftsspezifischen Symptomenkomplex unklarer Genese verwendet, dessen zentrales Merkmal die Hypertonie darstellt (K. Knörr 989, Retzke und Graf 994a). In der internationalen Literatur tauchen über 6 verschiedene Termini für diesen Krankheitskomplex auf (Karger 969). Bekannte Bezeichnungen der Vergangenheit sind Begriffe wie Toxikose, Toxämie oder EPH-Gestose. Der Grund der sich immer wieder ändernden Nomenklatur liegt darin, dass die Pathogenese der hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen bis heute nicht geklärt ist und die Bezeichnungen die jeweils angenommenen Pathomechanismen widerspiegeln. 97 etwa wurde der klinische Krankheitskomplex zur Namensgebung herangezogen und die Bezeichnung EPH-Gestose für lange Zeit eingeführt. E steht für Edema, Ödeme, P für Proteinurie und H für Hypertonie. Da Ödeme aber auch bei einem Großteil normotoner Schwangerer ohne Proteinurie zu finden sind, einigte man sich nunmehr auf den Begriff Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen, die sich in die folgenden Krankheitsbilder aufgliedern:

9 2 Chronischer Hypertonus und Propfpräeklampsie, Schwangerschafts-induzierte Hypertonie und Präeklampsie, sowie die Sonderformen Eklampsie und HELLP- Syndrom. Die folgende Einteilung für HES orientiert sich an den Leitlinien der Arbeitsgemeinschaft Schwangerschaftshochdruck/Gestose der deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e.v. (DGGG) (AWMF-Leitlinie 2) und an den Definitionen der internationalen Gesellschaft für hypertensive Erkrankungen in der Schwangerschaft (ISSHP) (Brown et al. 2). II. Klassifikationen der hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen (HES) (Rath et al. 2). Chronische Hypertonie (CH): Die CH zeichnet sich dadurch aus, dass sie vor der 2. SSW existentent ist oder über 2 Wochen postpartal hinaus fortbesteht. Es wird die primäre (essentielle) Hypertonie (95%) von der sekundären Hypertonie aufgrund einer anderen Ursache/Erkrankung, z.b. Diabetes mellitus unterschieden. 2. Gestationshypertonie: Schwangerschaftsinduzierte Hypertonie (SIH): Eine Schwangerschaftshypertonie wird bei einer zuvor normotensiven, nicht proteinurischen Patientin definiert als eine Erhöhung der Blutdruckwerte auf 4/9 mmhg jenseits der 2. SSW bis max. 2 Wochen postpartum. Die diastolische Blutdruckerhöhung sollte bei zweimaliger Messung im Abstand von 4-6 Stunden 9 mmhg betragen oder bei einmaliger Messung einen Wert von > mmhg erreichen. 3. Pfropfpräeklampsie (PPE): Chronische Hypertonie und Gestationshypertonie oder chronische Hypertonie und vor der 2. SSW bestehende Proteinurie mit nach der 2. SSW zusätzlicher Entwicklung eines plötzlichen Anstieges der Proteinurie oder eines plötzlichen Anstieges des Blutdruckes oder Auftreten eines klinischen oder laborchemischen Merkmales einer schweren Präeklampsie.

10 3 4. Präeklampsie (PE): Bei der PE tritt neben der Hypertonie (Blutdruckwerte von > 4/9) eine Proteinurie von > 3 mg/d im 24h Urin nach der vollendeten 2. SSW auf. Bei Fehlen einer Proteinurie ist eine Präeklampsie sehr wahrscheinlich, wenn Symptome wie Kopfschmerzen, Augenflimmern, Oberbauchschmerzen oder pathologische Leberwerte vorliegen. 5. Eklampsie (E) Komplikation einer Präeklampsie mit Entwicklung generalisierter tonischklonischer Krampfanfälle unter gleichzeitigem Ausschluss einer manifesten Epilepsie oder anderer Ursachen. 6. HELLP-Syndrom (HELLP) Schwere Verlaufsform einer Präeklampsie. Das HELLP-Syndrom setzt sich zusammen aus den laborchemischen Veränderungen: Hemolysis (Hämolysezeichen), Eleveted Liver enzymes (erhöhte Leberwerte) und Low Platelets (Thrombozytopenie).

11 4 Die International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP) sowie das American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) haben 2 bzw. 22 Definitionen der Schwangerschaftsgestosen festgelegt, die sich in einigen Punkten unterscheiden und im Folgenden in Tabelle gegenübergestellt werden. Tabelle : Klassifikation der hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen nach ISSHP (2) und ACOG (22) ISSHP ACOG Gestationshypertonie Nach der 2. SSW erstmaliges Auftreten und nicht länger als 6 Wochen nach Entbindung bestehend: BD diastol.> mmhg einmalig oder BD diastol. >9 mmhg mindestens zweimalig im Abstand von > 4 h Nach der 2. SSW erstmaliges Auftreten bzw. nicht länger als 2 Wochen nach Geburt bestehend: BD systol.>4 mmhg oder BD diastol. >9 mmhg Schwere Form Gestationshypertonie mit BD diastol. > 2 mmhg einmalig bzw.> mmhg im Abstand von > 4h aufgetreten Präeklampsie Gestationshypertonie plus Proteinurie >3 mg/24h oder > g /L(> 2+ im U- Stix) oder >3mg/L(>+ im U- Stix) oder >3mg Protein/mmol ( Protein/ Kreatinin Ratio) Gestationshypertonie plus Proteinurie > 3 mg/24h Tonisch-klonische Krämpfe Bei Präeklampsie, für die keine andere Ursache gefunden werden. Schwere Form Gestationshypertonie mit BD diastol. > 2 mmhg einmalig bzw.> mmhg im Abstand von > 4h aufgetreten plus Proteinurie > 3g/l Gestationshypertonie mit BD systol. >6 mmhg oder BD diastol. > mmhg mindestens zweimalig im Abstand von > 6 h bei Bettruhe aufgetreten oder Proteinurie > 5 g/24h (>3+ im U- Stix zweimalig im Abstand von mindestens 4 h)

12 5 HELLP- Syndrom LDH, GOT, GPT > 2-3 STD Thrombozyten<./ µl Oligurie < 5ml/ 24h Thrombozytopenie <./µl Eingeschränkte Leberfunktion Kopfschmerzen, andere zerebrale Ausfallerscheinungen, Sehstörungen Oberbauchschmerzen Lungenödem oder Zyanose IUGR Chronische Hypertonie Bereits vor der 2. SSW bzw. bei bekannter chronischer Hypertonie auch danach auftretend bzw. Bereits vor der 2. SSW bzw. länger als 2 Wochen nach Geburt bestehend: BD systol. > 4mmHg oder BD diastol.> 9 mmhg länger als 6 Wochen nach Geburt bestehend: diastol. BD > mmhg einmalig oder BD diastol. > 9 mmhg mindestens zweimalig im Abstand von > 4h Propfpräeklampsie Chronische Hypertonie plus Proteinurie > 3 mg/24h oder > g/l(>2+ im U- Stix) oder > 3 mg/l (> + im U- Stix) oder > 3 mg Protein/mmol (Protein/Kreatinin Ratio) Chronische Hypertonie, die einen plötzlichen Anstieg des BD zeigt oder plus neu auftretende Proteinurie >3 mg/24h (bzw. plötzlicher Anstieg einer vorbestehenden Proteinurie) oder das zusätzliche Auftreten einer Thrombozytopenie <./µl oder das zusätzliche Auftreten von abnormen GOT-, GPT- Werten Eklampsie Tonisch-klonische Krampanfälle Auftreten von tonisch, klonischen Krampfanfällen bei einer präeklamptischen Patientin ISSHP: International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy sowie ACOG: American College of Obstetricians and Gynecologists; SSW: Schwangerschaftswoche, BD: Blutdruck; systol.: systolisch; diastol.: diastolisch; U-Stix: Urin-Stix; GOT: Glutamat-Oxalat-Transaminase; GPT: Glutamat-Pyruvat-Transaminase

13 6 Die Arbeitsgemeinschaft Schwangerschaftshochdruck/Gestose der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e.v. (DGGG) hat 993 in Anlehnung an die Klassifikation der ISSHP (986) eine vereinfachte Empfehlung erarbeitet und eine aktualisierte Form 29 veröffentlicht (Tabelle 2). Tabelle 2: Klassifikation der hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen der Arbeitsgemeinschaft Schwangerschaftshochdruck/Gestose der DGGG (Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e.v.) Arbeitsgemeinschaft Schwangerschaftshochdruck/ Gestose der DGGG Gestationshypertonie Nach der 2. SSW erstmaliges Auftreten und nicht länger als 2 Wochen nach Entbindung bestehend. Blutdruck >4/9 mmhg Präeklampsie (Synonym Gestose, proteinurische Gestationshypertonie) Schwere Form Gestationshypertonie plus Proteinurie > 3mg/24h +/- Ödeme Gestationshypertonie mit Blutdruck >8/ plus Proteinurie > 3g/L HELLP- Syndrom Eklampsie LDH-, AST-, ALT- Anstieg (> 3 STD) Thrombozyten<./µL Tonisch-klonische Krampfanfälle Chronische Hypertonie Primäre (essentielle) Hypertonie (95%) Sekundäre Hypertonie Bereits vor der 2. SSW bzw. länger als 2 Wochen nach Geburt bestehend: Blutdruck > 4/9 mmhg Pfropfgestose Pfropfpräeklampsie Chronische Hypertonie plus Proteinurie > 3 mg/24h Sonstige hypertensive Komplikationen Andere Erkrankungen mit hypertensiven Komplikationen (Z.B. Kollagenosen, Hyperthyreosen)

14 7.2 Epidemiologie In Deutschland muss laut der Perinatalstatistiken bei 5-7% aller Schwangerschaften mit einer HES gerechnet werden, eine Chronische Hypertonie (CH) liegt bei - 5% aller Schwangerschaften vor. Die Präeklampsie tritt in 2-5% aller Schwangerschaften auf, in ca % ein HELLP-Syndrom. Die Häufigkeit der Eklampsie ist aufgrund einer verbesserten Schwangerschaftsvorsorge auf,3 -,% gesunken (Rath et al. 994). Die hypertensive Schwangerschaftserkrankungen (HES) sind mit einem Anteil von 2-22% eine der häufigsten mütterlichen Todesursachen (Welsch 997) und zählen mit 2-25% zu den häufigsten Ursachen der perinatalen Mortalität (Zeemann und Dekker 992). Nicht alle Frauen haben das gleiche Risiko, an einer HES zu erkranken. Es wurden verschiedene Risikofaktoren beschrieben, die das Entstehen einer Präeklampsie (PE) begünstigen (Dekker 999a, Norwitz und Repke 2; Norwitz et al. 999, Sibai et al. 995a; Caritis et al. 998; Eskenazi et al. 99) wobei hier präkonzeptionelle und schwangerschaftsassozierte Risikofaktoren unterschieden werden (Tabelle 3).

15 8 Tabelle 3: Risikofaktoren der Präeklampsie modifiziert nach Dekker et al. 999 Präkonzeptionell Schwangerschaftsassoziiert Partnerabhängige Faktoren Mehrlingsgravidität Nulliparität Chromosomenanomalien Kurze sexuelle Beziehung mit limitiertem Gestationsdiabetes Spermakontakt,Oralsex (Risikoreduktion), Systolische und diastolische Donatorinsemination etc. Blutdruckerhöhung in der Partnerwechsel Frühschwangerschaft Partner, dessen frühere Partnerin eine hypertensive Schwangerschaftserkrankung (HES) hatte Familienanamnese Auftreten von HES Fällen in der Familie Eigenanamnese Alter, Abstand zwischen den Schwangerschaften Frühere HES in der Anamnese Adipositas (Body Mass Index: BMI erhöht) Rauchen (Risikoreduktion) Stress, psychosoziale Arbeitsbelastung Vorerkrankungen Chronischer Hypertonus und Nierenerkrankung Typ I- Diabetes Hereditäre oder erworbene Störungen der Blutgerinnung, Thrombophilien Antiphospholipid-Syndrom Hyperhomocysteinämie Die Präeklampsie als eine hypertensive Schwangerschaftserkrankung hat eine Inzidenz von bei 5 bis 7% (Report oft the National High Blood Pressure Education program 28). Jährlich sind etwa 8,4 Millionen Frauen betroffen (Chappell et al. 28). In den Industrieländern steht die Präeklampsie an zweiter Stelle der mütterlichen Todesursachen. Ihr Anteil an der perinatalen Mortalität mit etwa 2-25% ist nicht zu vernachlässigen (Report oft the National High Blood Pressure Education

16 9 program 28). So verstirbt eines von Kindern an den Folgen einer Präeklampsie der Mutter (Habli & Sibai 28). Die Mehrheit aller Präeklampsien kommt bei Erstgebärenden vor. So sind 5,8 % aller Primiparae, jedoch nur,4 % aller Multiparae von dieser Form der hypertensiven Schwangerschaftserkrankung betroffen (Bancher-Todesca et al. 998). Auch in anderen Studien (Janssen 24, Ronnaug et al. 2, Parazzini et al. 996) konnte bereits gezeigt werden, dass die HES zum überwiegenden Teil in der Gruppe der Erstgebärenden auftritt (Präeklampsie: 84,3%; HELLP-Syndrom: 83,8 %). Eine besonders schwere Verlaufsform der Präeklampsie und Eklampsie stellt das HELLP-Syndrom dar. Es tritt in 4 bis 2 % aller Präeklampsien sowie Eklampsien auf und kann zu Komplikationen in verschiedenen Organsystemen bis hin zum Multiorganversagen führen. Die mütterliche Letalität liegt beim HELLP-Syndrom weltweit zwischen 3 und 3,5% (Rath et al. 992). Vor der Geburt sind ca. 7% der Fälle betroffen, postnatal hingegen lediglich 3% (Dreyfus et al.997). Des Weiteren scheint das Auftreten einer Präeklampsie abhängig von der ethnischen Herkunft zu sein. Frauen bestimmter ethnischer Gruppen (Afrika, Amerika, Philippinen) sind demnach stärker gefährdet. In den Vereinigten Staaten von Amerika konnte Studien zufolge ein Anstieg der Inzidenz der Präeklampsie über die letzten Jahre beobachtet werden, der in engem Zusammenhang mit der steigenden Rate an chronisch hypertensiven Erkrankungen, Diabetes sowie Adipositas steht (Berger et al. 29; Wallins et al. 28). Eine Rolle scheint auch der sozioökonomische Hintergrund zu spielen. So sind Schwangere von niedrigem sozialen Status stärker gefährdet (Silva et al. 28). Auch tritt die Präeklampsie bis zu 3mal häufiger in Entwicklungs- als in Industrieländern auf (Duley 29).

17 .3 Pathogenese Bis heute gibt es kein schlüssiges pathophysiologisches Modell, das die Entstehung der Präeklampsie und ihre klinischen Ausprägungen in ihrer Gänze erklären könnte. Es handelt sich um eine komplexe Interaktion zwischen plazentaren Faktoren, der mütterlichen Konstitution und schwangerschaftsspezifischer vaskulärer und immunologischer Anpassung des Organismus (Kuc 2). Verschiedene Hypothesen werden diskutiert, die unten anstehend in Abbildung dargestellt sind: Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen Störung des Lipidstoffwechsels Endotheliale Dysfunktion Ausbleibende Expansion Plasmavol. Immunologische Maladaptation Abnormes Remodeling der Spiralarterien Störung der Hämostase Abbildung : Pathogenese der hypertensiven Erkrankungen in der Schwangerschaft (modifiziert nach Neumaier- Wagner und Rath 2) Ein bis heute geltendes pathogenetisches Grundprinzip ist die 972 von Brosens et al. beschriebene inadäquate myometrane Invasion der Zytotrophoblasten in die Spiralarterien während der 8. bis zur 8. SSW (Brosens 972). Die physiologische Trophoblastinvasion in das myometrane Segment der Spiralarterien, der Dezidua und des Myometriums führt zu einer Dilatation der Gefäße und schafft damit die Voraussetzung für eine adäquate Blutversorgung der fetoplazentaren Einheit. Bei den betroffenen Patientinnen zeigt sich hingegen eine verminderte endovaskuläre Invasion, ca. 3-5% der Spiralarterien im Plazentabett bleiben unverändert (Meekins 994).

18 Als mögliche Ursachen für das Ausbleiben der physiologischen Trophoblasteninvasion werden zum einen die Störung der invasiven Potenz extravillöser Trophoblasten, zum anderen eine überschiessende mütterliche Abwehrreaktion diskutiert (Reister et al. 999). Die Folge ist eine fehlende Anpassung des erhöhten Blutflussbedarfs bei wachsendem Gestationsalter mit der Folge einer plazentaren Hypoperfusion (Norwitz und Repke 2). Die unzureichend dilatierten Spiralarterien werden im Verlauf durch Aggregation von Thrombozyten, Fibrin- und Lipidablagerungen obstruiert, was zu einer akuten Atheromatose führen kann mit erhöhter plazentarer Thromboseneigung und dem konsekutiven Auftritt von Plazentainfarkten (Beck 992). Bislang gibt es keine eindeutig belegte kausale Verknüpfung zwischen der lokal ablaufenden inadäquaten Throphoblastinvasion und der generalisierten Endotheldysfunktion mit Störung des Gleichgewichts zwischen vasodilatatorischen, antiaggregatorischen (NO System, Prostazyklin) und vasokonstriktorischen, aggregatorischen Substanzen (Endothelin, Thromboxan A2) (Rath 2, Übersicht Neumaier-Wagner und Rath 2). Dieses Ungleichgewicht auf endothelialer Ebene führt zum einen zur Vasokonstriktion der Gefässe mit der entsprechenden klinischen Symptomatik, zum anderen wirkt es sich positiv auf die Blutbahn mit erhöhter Thrombozytenaggregatbildung und intravasaler Gerinnungsaktiverung aus (Dekker und Sibai998, Zeemann et al. 992, Rath und Schrader 993). Charakteristisch für eine Präeklampsie ist daher die Störung der Balance zwischen Gerinnung und Fibrinolyse im Sinne einer Gerinnungsaktivierung mit dem Verbrauch von Gerinnungs- und Fibrinolysefaktoren und der möglichen Entwicklung einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIG). In der Abbildung 2 wird die Pathophysiologie der Präeklampsie dargestellt.

19 2 Gestörte späte Invasion der Zytotrophoblasten Ungenügendes Re-Modelling der Spiralarterien Minderperfusion der Plazenta Endothelzellschädigung Thromboxan A2 Endothelin Angiotensin II svegf-r PLGF Prostacyclin NO VEGF Vasospasmen Gewebehypoxie, Mikrozirkulationsstörungen Bildung von Mikrothromben Mikroangiopathishe Hämolyse Thrombozytenaggregation Aktivierung des Gerinnungssystems Endorganveränderungen Niere Gehirn Leber Plazenta PLGF: Placental growth factor NO: Nitrogen monoxide VEGF: Vascular endothelial growth factor svegf-r: soluble receptor of Vascular endothelial growth factor Abbildung 2: Pathophysiologie der Präeklampsie

20 3 Bei der Entwicklung der plazentaren Blutgefäße spielen die zwei Wachstumsfaktoren PlGF und sflt- eine entscheidende Rolle. Während der placental growth factor (PlGF) als pro-angiogenese-faktor die Gefäßbildung stimuliert, unterdrückt sie der soluble fms-like- tyrosine-kinase- (sflt-) als Anti- Angiogenese-Faktor (De Vivo et al. 28). Eine Fehlfunktion der Plazenta verändert die Bildung dieser Substanzen, somit zeigen sich bei Patientinnen mit Präeklampsie im Serum ein signifikanter Anstieg des sflt- sowie eine Abnahme des PlGF im Vergleich zu komplikationslosen Schwangerschaften. Ab einem Zeitraum von 5 Wochen vor Auftreten einer Präeklampsie können ein Anstieg des sflt- sowie eine Abnahme des PlGF festgestellt werden (De Vivo et al. 28). Vor allem der Quotient sflt-/plgf ist aufgrund seiner hohen klinischen Sensitivität und Spezifität von großer Bedeutung. Verlohren et al. konnten 2 in einer Studie zeigen, dass die Bestimmung des sflt-/plgf-quotienten helfen kann, zwischen Präeklampsie und anderen Hochdruckerkrankungen in der Schwangerschaft zu unterscheiden. Frauen mit Präeklampsie oder HELLP- Syndrom hatten signifikant höhere sflt-/plgf-quotienten als Frauen mit Schwangerschaftshypertonie, chronischer Hypertonie oder keine Hochdruckerkrankung (jeweils p<,). Es wurde eine diagnostische Sensitivität von 82% bei einer Spezifität von 95% angegeben, wobei die Aussagefähigkeit des Tests bei Patientinnen mit einer Präeklampsie vor der 34. SSW noch besser war (Sensitivität 89%, Spezifität 97%). Außerdem korrelierten die sflt-/plgf-quotienten im Serum mit einem wahren Maß für die Schwere der Erkrankung. Das unterstreicht die hohe Sensitivität und Spezifität des Tests (Verlohren et al. 2). sflt-/plgf-quotient <85: verlässliche Vorhersage, dass keine Präeklampsie innerhalb einer Woche eintritt. sflt-/plgf-quotient >85: verlässliche Vorhersage, dass Präeklampsie innerhalb von vier Wochen eintritt. Die Testzeit von nur 8 Minuten bei dieser zuverlässigen Früherkennungsmethode unterstützt die zügige Befundung und die gegebenenfalls notwendige Einleitung geeigneter klinischer Maßnahmen. Am Mississippi Medical Center wurden seit

21 4 98 schwere Verläufe des HELLP-Syndroms postpartal mittels Plasmapherese von einem sehr erfahrenen Team unter intensivmedizinischen Bedingungen behandelt. Innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach der letzten Plasmapherese kam es in einigen Fällen zum Anstieg der Thrombozyten und Absinken der massiv erhöhten LDH-Konzentration (James et al. 99). Nach Untersuchungen von Martin et al. 995 blieben schwere Verläufe des HELLP-Syndroms post partum durch die Plasmapherese unbeeinflusst, lediglich bei Patientinnen mit unkompliziertem Verlauf ergaben sich Vorteile. 23 hatten Karumanchi et al. aus Boston erstmals über erhöhte Werte von Flt- im Blut von Präeklampsie-Patientinnen berichtet. 24 und 26 folgten mehrere Studien, die die Assoziation mit der Erkrankung bestätigten. Die Ärzte des Universitätsklinikums Leipzig haben zusammen mit Partnern von der Universitätsklinik Köln und der Harvard Medical School in Boston 2 im Rahmen einer Pilotstudie ein spezielles Aphereseverfahren entwickelt, womit das Protein sflt- aus dem maternalen Blut entfernt wird. Die Prozedur dauert eineinhalb bis zwei Stunden, die nach fünf bis sechs Tagen wiederholt werden kann, weil die Plazenta das Protein kontinuierlich nachbildet. Zunächst konnte an 5 Patientinnen mit Präeklampsie gezeigt werden, dass eine einzelne Apherese tatsächlich den auslösenden Faktor Flt- aus dem Blut entfernt. Die Plasmaspiegel sanken umso deutlicher, je länger die Apherese durchgeführt wurde. Bei 3 Patientinnen in der 28., 3. und 3. SSW wurde die Apherese mehrfach wiederholt. Bei allen 3 Patientinnen kam es zur Reduktion der Proteinurie und zu einer Stabilisierung des Blutdrucks. Bei zwei Patientinnen konnte die Schwangerschaft über 5 und 9 Tage erhalten werden, bei der dritten Patientin mit viermaliger Behandlung konnte die Geburt sogar um 23 Tage hinausgeschoben werden. In einer Vergleichsgruppe wurden die Frauen bereits nach 3.6 Tagen entbunden. Diese Publikation belegt somit die kausale Rolle von Flt- und zeigt eine neue Therapiemöglichkeit auf. Bislang sind nur wenige Frauen behandelt worden. Durch eine größere Multicenterstudie soll die neue Methode weiterentwickelt werden.

22 5 Eine genetische Prädisposition scheint ebenfalls eine Rolle in der Ätiologie der PE zu spielen, denn verschiedene epidemiologische Studien weisen auf ein familiär gehäuftes Auftreten dieser Erkrankung hin (Neumaier-Wagner und Rath 2). Das Risiko einer Nullipara, an einer PE zu erkranken, wenn deren Mutter bzw. Schwester betroffen war, liegt bei 2-25% bzw. 35-4%. Dies entspricht einer 4 bis 6 fach höheren Inzidenz der PE im Vergleich zu Schwangeren mit unauffälliger Familienanamnese. Während in älteren Arbeiten monogene Vererbungsmodelle diskutiert wurden (Chesley und Cooper 986, Liston und Kilpatrick 99, Arngrimsson et al. 99), favorisieren neuere Arbeiten eher eine multifaktorielle Genese (Arngrimsson et al. 995, Ros et al. 2)..4 Diagnostik und Klinik Eine wichtige Rolle zur Erkennung einer Präeklampsie spielt der regelmäßige Besuch beim niedergelassenenn Frauenarzt während der Schwangerschaft. Dort werden im Rahmen der SS-Vorsorgeuntersuchungen regelmäßig die maternalen Blutdrücke, das Auftreten von generalisierten Ödemen und die Eiweißausscheidung im Urin überprüft (Faridi und Rath 999). Routinemäßige Untersuchungen nicht nur des Hämoglobinspiegels, sondern auch das Ausbleiben der physiologischen Hämatokritverminderung im II. Trimenon um ca. 2% geben Hinweise auf eine mögliche HES. Die Kontrolle der uteroplazentaren Durchblutung mittels Dopplersonographie und Fetometrie zur Beurteilung einer möglichen Wachstumsretardierung und eines pathologischen Dopplers sollte bei Risikopatientinnen ab der 24. SSW alle 4 Tage durchgeführt werden (Rath 999a), (Faridi und Rath 999), da das Vorliegen pathologischer Doppler der A. uterina nach der 28. SSW mit einem erhöhten Präeklampsierisiko assoziiert ist (Campbell et al. 986, Jacobson et al. 99; Steel et al. 99, Bower et al. 993). Kommen im Rahmen der SS-Vorsorge ab dem 2. Trimenon Symptome wie Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen oder rechtsseitig lokalisierter Oberbauchschmerz hinzu, ist immer auch an ein HELLP-Syndrom zu denken und die entsprechende Labordiagnostik anzustreben. Es ist auch zu bedenken, dass das HELLP-Syndrom in bis zu 2% der Fälle ohne jegliche Blutdruckerhöhung einhergehen kann. Bei 5 5 % der Patientinnen liegt keine

23 6 oder nur eine minimale Proteinurie vor und bei 5% findet sich weder eine Proteinurie noch eine arterielle Hypertenison (Sibai et al. 986a, Reubinoff und Schenker 99). Früherkennung: Zur Früherkennung einer PE vor ihrer eigentlichen klinischen Manifestation sind im Verlauf der Jahre viele verschiedene klinische und biochemische Testverfahren entwickelt worden. Die dopplersonographische Untersuchung der uteroplazentaren Perfusion im zweiten Trimenon konnte mit einem gesteigerten Risiko für die Entwicklung einer PE assoziiert werden (Campbell et al. 986, Jacobson et al. 99; Steel et al. 99, Bower et al. 993) und wird somit vor allem als diagnostischer Parameter in einem Risikokollektiv empfohlen. In Deutschland sind seit Anfang 29 mit PlGF und sflt- zwei Routinetests zugelassen, die zur Unterstützung der Diagnose einer Präeklampsie mit besserer Abgrenzung einer Präeklampsie von anderen Schwangerschaftserkrankungen verfügbar sind (Verlohren et al. 2). Hierdurch erfährt die Diagnose der Präeklampsie, die sich bisher überwiegend auf klinische Symptome, Proteinurie und Doppler-Sonographie stützte, eine deutliche Verbesserung. sflt-/plgf-quotient <85: verlässliche Vorhersage, dass keine Präeklampsie innerhalb einer Woche eintritt. sflt-/plgf-quotient >85: verlässliche Vorhersage, dass Präeklampsie innerhalb von vier Wochen eintritt. Damit handelt es sich bei diesen zwei Routinetests um zuverlässige Früherkennungsmethoden..5 Präventiv-therapeutisches Vorgehen bei Präeklampsie Verschiedene Interventionsstudien mit antioxidativen Substanzen oder Fischölen wurden durchgeführt unter der Vorstellung, in einem Risikokollektiv die Raten an PE zu senken, jedoch ohne Erfolg. Da bei der Präeklampsie bereits vor klinischer Manifestation eine thrombozytäre Hyperaktivität mit gesteigerter Freisetzung des vasokostriktorisch wirksamen Thromboxans besteht, scheint die Hemmung dieser Substanz durch tägliche orale Gabe von mg Acetylsalicylsäure (low-dose

24 7 ASS) ab dem 2. Trimenon der einzig vielversprechende Ansatz für eine Prävention der Erkrankung zu sein..6 Medikamentöse Therapie Ist eine Präeklampsie erst einmal manifest, besteht die einzige kausale Therapie in der Beendigung der Schwangerschaft. Die medikamentöse Therapie bei Präeklampsie beschränkt sich auf die Behandlung der im mütterlichen Organismus entstehenden Funktionsstörungen. Im Vordergrund stehen die Senkung des maternalen Hypertonus und die Prophylaxe der Eklampsie. Stellen sich Komplikationen dieser Multisystemerkrankung ein wie eine drohende Niereninsuffizienz oder ein Lungenödem, wird eine Überwachung der Patientin unter Intensivbedingungen erforderlich. In vielen Fällen ist ein konservatives Management unter stationären Bedingungen mit engmaschigen Kontrollen von Mutter und Kind zur Erlangung eines fortgeschritteneren Reifestadiums des Feten gerechtfertigt. Bei drohender Frühgeburtlichkeit zwischen der vollendeten 24. und der 34. SSW sollte zur Vermeidung eines fetalen Respiratory Distress Syndroms die Indikation der fetalen Lungenreifung durch die Gabe von Kortikosteroiden, z.b. durch die Gabe von 2 x 2 mg Betamethason i.m. im Abstand von 24 h erfolgen. Unklar ist bis heute, ob eine medikamentöse Behandlung beim HELLP-Syndrom entscheidende Vorteile bietet. Im Wesentlichen gibt es zwei aktuelle Behandlungsstrategien, die sich darin unterscheiden, ob Glukokortikosteroide zur Behandlung eingesetzt werden oder nicht. Die additive steroidale Behandlung scheint sowohl in der prä- als auch in der postpartalen Anwendung ein HELLP- Syndrom positiv zu beeinflussen. Nachstehend wird in der Abbildung 3 das klinische Vorgehen bei Patientinnen mit HELLP-Syndrom dargestellt.

25 8 HELLP-Syndrom HELLP < 32+ SSW HELLP-Syndrom >32+ SSW Drohende fetale Azidose schwerste Einschluss- instabile maternale oder fetale stabile maternale (CTG, Doppler, therapie- Kriterien für Situation (CTG, Doppler, oder fetale drohende Eklampsie, refraktäre eine Pro- schwerste Präeklampsie) Situation Eklampsie, DIG) Präeklampsie longation positiv Betamethason 2 x 2 2 mg/d ggf. Betamethason 2 x 2 mg/d /d//77/dmg))mg/d) CTG: Kardiotokogramm DIG: disseminierte intravasale Gerinnung SSW: Schwangerschaftswoche Abbildung 3: Klinisches Vorgehen bei Patientinnen mit HELLP-Syndrom, modifiziert nach Fischer T. et al..7 Wirkungsmechanismus der Glukokortikoide Aufgrund der oben beschriebenen Effekte ergibt sich zwangsläufig die Frage nach dem Wirkungsmechanismus von Glukokortikoiden beim HELLP-Syndrom. Während der Schwangerschaft ist die Cortisolsekretion durch eine zirkadiane Rhythmik mit Peakkonzentrationen in den frühen Morgenstunden und einem Nadir am Abend gekennzeichnet, der durch einen zirkadianen Rhythmus mit einem Peakintervall von etwa 6-9 min überlagert ist. Beide Rhythmen spiegeln die Aktivität des Hypothalamus wider. Das im Plasma vorhandene Cortisol ist zu 9% an Transcortin, einem spezifischen Bindungs- und Transportprotein gebunden, das in der Leber produziert wird. 7% des zirkulierenden Cortisols sind an Albumin gebunden. Biologisch aktiv ist nur das freie, nicht an Protein gebundene Cortisol. Während der Gravidität kommt es zu einem Anstieg der Cortisolkonzentrationen im Plasma auf das zwei- bis vierfache der Werte außerhalb der Schwangerschaft, wobei die zirkadiane Rhythmik unverändert erhalten bleibt. Dieser Anstieg ist z. T. auf den östrogeninduzierten Anstieg der Transcortinproduktion durch die Leber zurückzuführen. Darüber hinaus kommt es auch zu einem Anstieg der freien Cortisolkonzentrationen im Plasma und zu einem Anstieg der hypophysären

26 9 ACTH-Sekretion, was möglicherweise auf die ansteigenden Konzentrationen von plazentarem cardiolipin releasing factor (CRF) zurückzuführen ist. Cortisol hat eine relativ hohe mineralokortikoide Wirkung und kann durch seinen Einfluss auf den Natrium- und Wasserhaushalt zur Ödembildung und zur Blutdrucksteigerung führen und somit eine präeklamptische Symptomatik imitieren. Die mineralokortikoide Wirkung von Cortisol wird durch seine Bindung an den Mineralokortikoidrezeptor vermittelt, den Cortisol mit ähnlich hoher Affinität anbindet wie Aldosteron. Im Gegensatz zu Cortisol weist Cortison, das durch die Aktivität der -ß- Oxidoreduktase aus Cortisol gebildet wird, nur eine geringe mineralokortikoide Wirkung auf. Hohe Aktivitäten der -ß-Oxidoreduktase sind in der Plazenta nachzuweisen. Ob beim HELLP-Syndrom Veränderungen im Metabolismus oder in der Sekretion von Cortisol vorhanden sind oder ob eine partielle Resistenz gegen Glukokortikoide besteht, ist bisher nicht bekannt. Durch die Untersuchungen ist zu vermuten, dass die Aktivität der -ß-Oxidoreduktase in der Plazenta bei einem Teil der Patientinnen mit HELLP-Syndrom vermindert ist (Allolio et al. 99, White et al. 994). In der Plazenta werden nicht nur Cortisol, sondern auch synthetische Glukokortikoide durch die -ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase metabolisiert. Die Metabolisierung in inaktive Formen ist hierbei sehr unterschiedlich ausgeprägt. Prednisolon wird zu 5,4%, Dexamethason und Betamethason dagegen nur zu,8 bzw. zu 7,% deaktiviert (Blanford et al. 977, Ward 994). Deswegen werden zur Induktion der fetalen Lungenreife vor allem Betamethason und Dexamethason angewandt. Methylprednisolon ist für die Lungenreifetherapie nicht geeignet, da es aufgrund der plazentaren Metabolisierungsvorgänge nur einen geringen fetalen Effekt zeigt. Die Wirkung der Glukokortikoide auf das hämatopoetische und lymphatische Gewebe mit ihrem wichtigen immunsuppressiven Effekt ist von besonderer Wichtigkeit: Glukokortikoide blockieren die Synthese von Interleukin- und IL-6. Dadurch hemmen sie direkt die antigenstimmulierte T-Zell-Proliferation sowie konsekutiv die IL-2-Synthese und weitere T-Zellproliferation. Zudem unterdrücken sie die Migration von Makrophagen an Entzündungsherden (Boy et al. 995).

27 2 Möglicherweise wird durch diese immunsuppressive Wirkung auch die Symptomatik des HELLP-Syndroms supprimiert. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass bei Patientinnen mit HELLP-Syndrom die Freisetzung von TNF-q aus mononuklären Leukozyten gesteigert ist und die Hemmung der Freisetzung von TNF-α in vitro höhere Konzentrationen von Kortikosteriden erfordert als bei gesunden Schwangeren. Diese Befunde könnten erste Hinweise für eine relative Glukokortikoidresistenz bei HELLP-Patientinnen darstellen (Boy et al. 995). Zudem supprimieren Glukokortikoide den Sympathikotonus (Del Rio et al. 994, Ettinger et al. 998, He et al. 998), der bei präeklamptischen Patientinnen gesteigert ist (Kanyama et al.996, Khatum et al. 998, Schobel et al. 996)..8 Problemstellung und Zielsetzung Die Präeklampsie und das HELLP-Syndrom sind durch eine hohe perinatale und maternale Morbidität und Mortalität gekennzeichnet. Da sich im Regelfall die Symptomatik dieser beiden Erkrankungen rasch nach der Schwangerschaftsterminierung bessert, hat sich bis heute die frühzeitige Entbindung nach Diagnosestellung durchgesetzt, wodurch auch eine niedrige maternale Komplikationsrate erreicht wird (Rath et al. 996, Rath et al. 99, Schwerk et al. 996, Sibai et al. 986, Reubinoff et al. 99, Spitzer et al. 993, Weinstein et al. 985). Da die Präeklampsie und das HELLP-Syndrom - je nach Literaturangabe - im Median zwischen der 32. und 34. SSW diagnostiziert werden, ist mit einem hohen Anteil an Frühgeborenen bereits vor der 3. SSW zu rechnen. Trotz großer Fortschritte der neonatalen Intensivmedizin haben Frühchen unter g Geburtsgewicht noch immer ein hohes Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko (Woudstra et al. 2, Svenningsen et al. 26, Cartlidge und Stewart 997, Hack et al. 996, Stevenson et al. 994). Aufgrund der aufgeführten Nachteile einer sofortigen Entbindung insbesondere bei Feten niedrigen Gestationsalters werden seit mehreren Jahren andere Vorgehensweisen diskutiert.

28 2 Aus der Literatur ist eine zeitweilige Stabilisierung oder in einigen Fällen die Besserung der HELLP-spezifischen Parameter durch eine pränatale Gabe von Kortikosteroiden bekannt (Thiagarajah et al. 984). Seit mehr als 2 Jahren werden Kortikosteroide zur Lungenreifeinduktion verabreicht. Eine therapeutische Intervention, die nicht nur die Lungenreife beschleunigt, sondern auch das mütterliche Krankheitsbild verbessert und die Geburt hinauszögern könnte, bis die Entbindung unter optimalen Bedingungen bezüglich der mütterlich-fetalen Situation durchgeführt werden kann, wäre von großem Nutzen. Die Krankheitsbilder der Präeklampsie und des HELLP-Syndroms ähneln klinischen Erkrankungen, bei denen es zu einer exzessiven Freisetzung des Tumornekrosefaktors (TNF) aus Makrophagen sowie einer massiven Freisetzung von Zytokinen kommt. Die TNF-Freisetzung aus Makrophagen kann durch Kortikosteroide in vivo und in vitro gehemmt werden. Bisherige klinische Beobachtungen bei der Steroidtherapie sprechen dafür, dass es unter dieser Behandlung zu einer Besserung der relevanten Laborparameter und möglicherweise auch des klinischen Zustandes kommt. Die vorliegende Dissertation analysiert in einer deskriptiven Studie an einem Patientenkollektiv von Frauen der Universitätsfrauenklinik Düsseldorf von 995 bis 2, inwieweit eine immunsupressive Therapie mit präpartalen Glukokortikoiden den Verlauf von Präeklampsie und HELLP-Syndrom positiv beeinflussen kann. Ferner sollte durch diese Arbeit die Frage behandelt werden, ob sich in einer der Gruppen die HELLP-/Präeklampsie-spezifischen Parameter schneller wieder dem Normalwert nähern und ob sich innerhalb der Gruppen signifikante Unterschiede ergeben.

29 22 2 Material und Methoden 2. Untersuchungskollektiv Das Untersuchungskollektiv bestand aus allen schwangeren Patientinnen mit der Diagnose HELLP-Syndrom (n=4), die zwischen dem..995 und dem 3..2 in der Universitäts-Frauenklinik Düsseldorf entbunden wurden. Kriterien für die Diagnose HELLP-Syndrom waren das simultane Auftreten der nachfolgenden Laborparameter in dem definierten Zeitraum für sämtliche Patientinnen: Erhöhung der Laktatdehydrogenase (LDH) (>24 U/l) Erhöhung der GOT(>4 U/l) sowie der GPT(>4 U/l) Thrombozytopenie (<./µl) Die klinischen und laborchemischen Befunde wurden vor und nach Kortisongabe in ihrem Verlauf mit einer Kontrollgruppe von allen Schwangeren mit der Diagnose Präeklampsie (n=59), die im selben Zeitraum entbunden wurden wie die Gruppe der HELLP-Patientinnen, verglichen. Kriterien für die Diagnose Präeklampsie waren das simultane Auftreten der nachfolgenden Parameter in dem definierten Zeitraum für sämtliche Patientinnen: Blutdruckerhöhung (diast. >9 mm Hg; syst. >4 mmhg) Proteinurie (>3 mg/24 h Urin) Im Untersuchungskollektiv erhielten 34 der 4 HELLP-Patientinnen bis zur 34+ SSW zweimal Betamethason (83%) und im Kontrollkollektiv 28 von 59 Probandinnen (47%), jeweils im Abstand von 24 Stunden. Bei 3 Präeklampsie-Patientinnen bis 34+ SSW erfolgte nur eine einmalige Applikation von Betamethason 2 mg. Die beiden Patientinnenkollektive wurden daraufhin überprüft, wie sich ihr Krankheitsverlauf unter Betamethason verhält bzw. inwieweit Betamethason sich in beiden Gruppen unterschiedlich auswirkt. Anhand eines standardisierten Erhebungsbogens wurden für beide Gruppen folgende Daten erhoben:mutter: Alter, Gravidität, Parität, SSW, Aufnahmegrund, Vorerkrankungen, Sozialstatus, Aufnahmedatum, Diagnosedatum, zeitlicher

30 23 Abstand zwischen Diagnose und Entbindung, Laborwerte von Thrombozyten, GOT, GPT, LDH, RR-Mittelwert, Proteinurie, Ri A. umbilicalis, Ri A. uterina Lungenreifeprophylaxe: Häufigkeit der Gabe, Datum der Gabe. Kind: Geschlecht, Gewicht, Größe, Apgar nach, 5 und Minuten, NabelschnurpH (arteriell und venös), Verlegung in die Kinderklinik, fetales Outcome bei Entlassung (siehe Anhang Geburtshilfliche Basisdaten). Diagnosesicherung Die Diagnosesicherung wurde einheitlich gemäß der Klassifikation der ISSHP anhand der folgenden Kriterien für jede Schwangerschaft durchgeführt: Hämolyse: LDH-Erhöhung [Norm 2-24 U/L] und/ oder Haptoglobin-Erniedrigung [Norm,3-2, g/l] (falls bestimmt) Transaminasenerhöhung: Anstieg der GOT (AST) [Norm: 5-5 U/L] >3-fache STD bzw. Anstieg der GPT (ALT) [Norm: 5-9 U/L] >3-fache STD Thrombozytopenie: Thrombozyten <./µl bzw. 5%iger Abfall der Thrombozytenzahl, falls Thrombozyten >./µl Proteinurie: >3 mg/tag im 24-h-Urin

31 Datengrundlage Zur computergestützten deskriptiven Auswertung lagen die Daten von insgesamt Schwangerschaften vor. Von jeder Patientin wurden Werte von unterschiedlichen Merkmalen (Variablen) erfasst und in einer Microsoft Excel 27 Datenbank als Grunddatei elektronisch gespeichert. Folgende Variablen wurden in die Untersuchung einbezogen:. Nr. 2. Diagnose 3. Betamethason-Gabe 4. Alter 5. Parität 6. Gravidität 7. SSW bei Aufnahme 8. SSW bei Entbindung 9. SS-Verlängerung (Tage) vom Zeitpunkt der HELLP-/PE-Diagnose. Krankheits-Verweildauer post partum. Thrombozytenzahl bei Aufnahme Thrombozytenzahl im Verlauf Tag bis max.6 vor Entbindung 28. Thrombozytenzahl zum Zeitpunkt der Entbindung 29. Thrombozytenzahl zum Zeitpunkt der Entlassung 3. GOT bei Aufnahme GOT im Verlauf Tag bis max.6 vor Entbindung 47. GOT zum Zeitpunkt der Entbindung 48. GOT zum Zeitpunkt der Entlassung 49. GPT bei Aufnahme GPT im Verlauf Tag bis max.6 vor Entbindung 66. GPT zum Zeitpunkt der Entbindung 67. GPT zum Zeitpunkt der Entlassung 68. LDH bei Aufnahme LDH im Verlauf Tag bis max.6 vor Entbindung 85. LDH zum Zeitpunkt der Entbindung 86. LDH zum Zeitpunkt der Entlassung 87. RR systolisch bei Aufnahme RR systolisch im Verlauf Tag bis max. 6 vor Entbindung 4. RR systolisch zum Zeitpunkt der Entbindung 5. RR systolisch zum Zeitpunkt der Entlassung 6. RR diastolisch bei Aufnahme RR diastolisch im Verlauf Tag bis max. 6 vor Entbindung 23. RR diastolisch zum Zeitpunkt der Entbindung

32 RR diastolisch zum Zeitpunkt der Entlassung 25. Protein im 24-h-Urin bei Aufnahme 26. Protein im 24-h-Urin zum Zeitpunkt der Entbindung Protein im 24-h-Urin im Verlauf Tag bis max. 6 vor Entbindung 43. Gewicht bei Aufnahme 44. Gewicht nach evtl. Betamethason-Gabe 45. Gewicht zum Zeitpunkt der Entbindung 46. Gewicht des Kindes 47. Größe des Kindes 48. Zwillingsgeburt: ja/nein 2.3 Statistische Auswertung Die statistische Beschreibung der Daten erfolgte für alle kategorialen Variablen mit Hilfe von absoluten und relativen Häufigkeiten sowie durch entsprechende Diagramme. Zur Auswertung dieser Arbeit wurde eine Unterteilung des Patientinnenkollektivs in die nachfolgenden Gruppen vorgenommen: Präeklampsie mit Betamethason: P+ Präeklampsie ohne Betamethason: P- HELLP mit Betamethason: H+ HELLP ohne Betamethason: H Aufgabenstellung: a) Deskriptive Darstellung aller Parameter für das Kollektiv Präeklampsie, das Kollektiv HELLP sowie die 4 Teilgruppen (P+/P-; H+/H-; P+/H-; P+/H-). b) Vergleich der Gruppen P+ (Präeklampsie mit Betamethason) mit H+ (HELLP mit Betamethason), P- (Präeklampsie ohne Betamethason) mit H- (HELLP ohne Betamethason), P+ mit P- und H+ mit H- für alle erhobenen Parameter Lösungsansatz Alle Auswertungen wurden mit Sigma Plot der Firma Systa Software, Inc., San Jose, USA durchgeführt (Systa Softwarwe, Inc.: SigmaPlot Exact Graphs and Data Analysis [Computer- Programm-Handbuch, Version]. Eigenverlag: San Jose, USA, 28).

33 26 a) Deskriptive Darstellung der Daten Unterschieden wurde im Rahmen dieser Auswertung nach intervallskalierten und nominalskalierten Variablen. Bei intervallskalierten Variablen sind die Abstände aufeinander folgender Intervalle konstant (hier zum Beispiel Alter). Bei nominalskalierten Variablen sind die Untersuchungsobjekte in Merkmalsklassen geordnet, die keine objektive Reihenfolge darstellen (hier zum Beispiel Celestan ja/nein). Für intervallskalierte Variablen (im Folgenden als stetige Variablen bezeichnet) werden nachstehende Kennworte benutzt: Gült. N: Anzahl der gültigen Werte Mittelw.: arithmetischer Mittelwert (Dimension entsprechend der zugehörigen Variablen) Median: 5% der Werte der Stichprobe sind kleiner als der Median, 5% sind größer als der Median. Minimum: Minimum (Dimension s.o.) Maximum: Maximum (Dimension s.o.) Stdabw: Standardabweichung (Dimension s.o.) Für nominalskalierte Variablen (im folgenden als diskrete Variablen bezeichnet) wird die Anzahl der Werte in jeder Kategorie und deren Anteil an der Gesamtzahl (in Prozenten) berechnet. Im Einzelnen wurden folgende Werte in jeder Tabelle angegeben:. Spalte: Bezeichnung der Kategorien der Variable Häufigkeit: Anzahl der Werte in jeder Kategorie Prozent: Anteil der Werte in jeder Kategorie (%) Kumulative Prozente: addierte Anteile der Werte (%)

34 27 b) Bearbeitung der einzelnen Fragestellungen Die in der Aufgabenstellung genannten Untersuchungen beziehen sich auf die Ermittlung von Unterschieden unabhängiger Stichproben(z.B. PE/HELLP). Mit Hilfe der statistischen Auswertung werden Kennwerte von Variablen wie zum Beispiel Mittelwerte für Teilgruppen von Daten berechnet. Darüber hinaus sind Aussagen zur Übertragbarkeit der Ergebnisse auf andere Gruppen mit den gleichen Voraussetzungen ( Grundgesamtheit ) von Interesse. So soll zum Beispiel untersucht werden, ob ein Unterschied zwischen zwei Gruppen auf zufällige Abweichungen von einem in beiden Gruppen in Wirklichkeit gleichen Mittelwert zurückzuführen oder als statistisch bedeutsam anzusehen ist. Dazu werden die im Folgenden beschriebenen Tests durchgeführt. Sie untersuchen jeweils eine sinnvoll gewählte Nullhypothese zu der aufgeworfenen Fragestellung auf ihre Bestätigung oder Ablehnung für die Grundgesamtheit. Ergebnis eines jeden Tests ist die Irrtumswahrscheinlichkeit p. Je kleiner p, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein postulierter Unterschied zwischen Stichproben tatsächlich existiert. Die für einen Test aufgestellte Nullhypothese wird üblicherweise abgelehnt, wenn p größer als,5 (=5%) ist. Ein Testergebnis wird dann als statistisch signifikant bezeichnet. Der Unterschied kann in diesem Fall nicht nur für die untersuchte Stichprobe, sondern auch für die Grundgesamtheit angenommen werden. Für den Fall p>,5 spricht man von einem nicht signifikanten Ergebnis. Die Nullhypothese wird in diesem Fall beibehalten. Aber statistisch signifikant ist nicht automatisch (klinisch) relevant. Signifikanz bedeutet nur, dass ein Unterschied mit hoher Wahrscheinlichkeit kein Zufall ist. Alle statistischen Vergleiche wurden mit dem U-Test von Mann und Whitney durchgeführt (SACHS L.: Angewandte Statistik, 8. Auflage. Berlin: Springer, 997, S. 38 ff). Er prüft die Nullhypothese: Die Wahrscheinlichkeit, dass eine Beobachtung in einer Stichprobe größer ist als eine beliebig gezogene Beobachtung einer anderen Stichprobe, ist gleich /2. Anders ausgedrückt: Die Stichproben unterscheiden sich nicht hinsichtlich des Medians. Für die Durchführung des U-Tests wurden alle Werte der stetigen Variablen der Größe nach geordnet. Der kleinsten Zahl wurde die Rangzahl, der

35 28 zweitkleinsten die Rangzahl 2 usw. zugeordnet. Die Rangzahlen wurden getrennt, nach Kategorien der diskreten Variablen addiert und daraus eine Prüfgröße U berechnet (Sachs, S. 72 ff). Durch den Vergleich mit der so genannten Standardnormalverteilung erhält man den Wert für die Irrtumswahrscheinlichkeit p. Angegeben wurde für jeden U-Test eine Tabelle mit den Rangsummen der einzelnen Stichproben (Rangsumme), der Prüfgröße U und der Irrtumswahrscheinlichkeit p. Außerdem wurde die Anzahl der in jeder Stichprobe vorhandenen Fälle (N, N2) angegeben Mann-Whitney U-Test Statistische Vergleiche wurden mit dem U-Test von Mann und Whitney durchgeführt. Er prüft die Nullhypothese: Die Wahrscheinlichkeit, dass eine Beobachtung in einer Stichprobe größer ist als eine beliebig gezogene Beobachtung einer anderen Stichprobe, ist gleich /2. Anders ausgedrückt: Die Stichproben unterscheiden sich nicht hinsichtlich des Medians. Für die Durchführung des U-Tests wurden alle Werte der stetigen Variablen der Größe nach geordnet. Der kleinsten Zahl wurde die Rangzahl, dem zweitkleinsten die Rangzahl 2 usw. zugeordnet. Die Rangzahlen wurden getrennt nach Kategorien der diskreten Variablen addiert und daraus eine Prüfgröße U berechnet. Durch Vergleich mit der so genannten Standardnormalverteilung erhält man den Wert für die Irrtumswahrscheinlichkeit p. Angegeben wurde für jeden U-Test eine Tabelle mit den Rangsummen der einzelnen Stichproben (Rangsumme), der Prüfgröße U und der Irrtumswahrscheinlichkeit p. Außerdem wird die Anzahl der in jeder Stichprobe vorhandenen Fälle (N, N2) angegeben.

36 29 3 Ergebnisse 3. Beschreibung des untersuchten Kollektivs Für die Patientinnen mit Präeklampsie und HELLP-Syndrom wurden die Mittelwerte für Alter, Parität, Gravidität, SSW bei der Aufnahme sowie SSW bei der Entbindung ermittelt. Der Mittelwert für das Alter liegt bei 3 Jahren. Das durchschnittliche Alter der Präeklamsie-Patientinnen beträgt 3, Jahre (+/- 5, STD), die der HELLP- Gruppe 3,2 Jahre (+/- 6,8 STD), wobei die jüngste Patientin 6 Jahre (aus der Präeklampsiegruppe) und die älteste 43 Jahre alt (aus der HELLP-Gruppe) ist. Bezüglich der Parität und der Gravidität liegt der Mittelwert bei 2. Der Mittelwert für die Schwangerschaftswoche bei der Aufnahme liegt bei 3, zum Entbindungszeitpunkt bei 32. Tabelle 4: Geburtshilfliche Basisdaten für alle Patientinnen (Universitäts- Frauenklinik Düsseldorf, 995-2) Parameter Mittelwert Referenzbereich Alter Para 2-5 Gravida 2-8 SSW bei Aufnahme SSW bei Entbindung SSW: Schwangerschaftswoche Tabelle 5: Geburtshilfliche Basisdaten für Präeklampsie-Patientinnen (Universitäts-Frauenklinik Düsseldorf, 995-2) Parameter Mittelwert Referenzbereich Alter Para Gravida SSW bei Aufnahme SSW bei Entbindung SSW: Schwangerschaftswoche