Neues zur klinischen Relevanz des Lokalrezidivs (!?)

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1 Neues zur klinischen Relevanz des Lokalrezidivs (!?) D.Hölzel Nutzung klinischer Verlaufsdaten: top down Ansatz Lokalrezidiv: ein Begriff zum Begreifen? adjuvante Strahlentherapie: effektiv! aber 4 :1 Regel? Zur Prognose des Lokalrezidivs Zur Therapie des Lokalrezidivs Handout zum Vortrag (mit geringfügigen Korrekturen): auf Fehler und Optimierungen bitte den Referenten hinweisen, mit Detailfragen und wegen ergänzender Daten können Sie sich jederzeit an das Tumorregister München wenden! Projektgruppe Mammakarzinom im TZ München Sitzung 18.April min D.Hölzel hoe@ibe.med.uni-muenchen.de Tel:089/ oder 089/

2 Top down Ansatz: klinische Erfahrung mit Krankheitsverlauf, abgeleiteten Zeiten bis zum MET-Prozess Diagnose Primärtumor pln LR 2.Tu primäre MET (M1) 2.Tu LR MET Skelett plk MET ZNS MET Leber Pflegebedarf Tod Zeit rel PT 0 relativ zum Diagnosezeitpunkt des Primärtumors MET- freie Zeit (>= 0) + Überleben ab 1. MET, LR, MET Skelett MET: LR: Fernmetastasen, in Organen oder nicht regionären LK Lokalrezidiv plk: 2.Tu: positiver regionärer Lymphknoten zweiter Tumor Systemics: ganzheitlicher Zugang zum Paradigma MET, vgl. verschiedene Tumoren, keine Analogie, im Ansatz Deduktion

3 MET- Hypothese und logische Folgerungen MET - Hypothese: nur Primärtumor metastasiert 1.Fernmetastasen metastasieren nicht 2.positive Lymphk. metastasieren nicht 3.echte Lokalrezidive metastasieren nicht 4. (länger) ctc metastasieren nicht infiltrieren keine negativen LK initiieren keine Fernmetastasen Zutreffend für alle soliden Tumoren und die Initiierung aller sekundären Herde (abgesehen von wenigen Fällen, z.b. IPS Nobelpreis 2012) relevant für Diagnostik, Behandlung und klinische Forschung Hypothesen sind mit Pros und Cons absicherbar und widerlegbar Trilogy: Hölzel D, Eckel R, Emeny R, Engel J: Distant MET, true local recurrences and positive lymph nodes do not metastasize Cancer MET Rev: 2010; 29: , 2011; 30: , 2012; 31:

4 Neues zur klinischen Relevanz des Lokalrezidivs (!?) D.Hölzel Nutzung klinischer Verlaufsdaten: top down Ansatz Lokalrezidiv: ein Begriff zum Begreifen? adjuvante Strahlentherapie: effektiv! aber 4 :1 Regel? Zur Prognose des Lokalrezidivs Zur Therapie des Lokalrezidivs Projektgruppe Mammakarzinom im TZ München Sitzung 18.April

5 Was sind Lokalrezidive? bei pn+ de novo breast-conserving surgery Zu unterscheiden sind: 1.echte Lokalrezidive (LR) die früh, <6 Jahre auftreten und vom Primärtumor initiiert wurden (disseminierte Tumorzellen im optimalen Environment!) und echte LR < 5,5 Jahre breast-conserving surgery and radiotherapy 2. de novo Karzinome die ohne Zeitbegrenzung unabhängig vom Primärtumor auftreten können und 3.Resttumor der heute wohl nur noch eine geringe Bedeutung haben dürfte (Qualität der Op und der Pathologie!) Rad nach 5 Jahren unwirksam! Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) Lancet 2005; 366:

6 Klassische Klassifikation der Lokalrezidive ( IBTR ) definiert klassisch nach Histologie, Grading, Hormonrezeptor, Lokalisation Zeit bis IBTR und weitere molekularbiologische Fakten fehlen PANET-RAYMOND V et al: TRUE RECURRENCE VERSUS NEW PRIMARY: AN ANALYSIS OF IPSILATERAL BREAST TUMOR RECURRENCES AFTER BREAST-CONSERVING THERAPY Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2011; 81:

7 Klassische Klassifikation der Lokalrezidive ( IBTR ) NP TR Medianes Follow-up: 11,4 Jahre n=6020 Patientinnen Inzidenz von New Primaries dürfte etwa konstant sein! Hier: frühe NP und späte TR über-schätzt! (richtig wäre Raten: #/Personenjahre) Fig. 3. Relative distribution of true recurrence (TR) and new primary (NP) over time. IBTR = ipsilateral breast tumor recurrence. definiert klassisch nach Histologie, Grading, Hormonrezeptor, Lokalisation, nicht molekularbiologisch, Zeit bis IBTR Conclusions: Time to recurrence is significantly shorter in patients with IBTR classified as true recurrence compared to new primary. PANET-RAYMOND V et al: TRUE RECURRENCE VERSUS NEW PRIMARY: AN ANALYSIS OF IPSILATERAL BREAST TUMOR RECURRENCES AFTER BREAST-CONSERVING THERAPY Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2011; 81:

8 Molekulare Klassifikation der Lokalrezidive ( IBTR ) (LOH- Mutationsmuster eindeutig für Klassifikation echtes LR/Resttumor oder de novo Kranzinom) true: n=34 de novo: n=23 IBTR < 5 Jahre: 82% true Verteilung der de novo Karzinome ist abhängig von der Follow-up-Zeit mediane Zeit halbe Follow-up Zeit 30 McGrath S et al: Long-Term Patterns of In-Breast Failure in Patients With Early Stage Breast Cancer Treated With Breast-Conserving Therapy A Molecular Based Clonality Evaluation American Journal of ClinOncol 2010; 33: 17 8

9 Wann werden echte Lokalrezidive relative zum Primärtumor (PT) initiiert? bei pn+ LR werden zeitlich sequentiell initiiert Tage vor.. Jahre vor Diagnose des Primärtumors breast-conserving surgery echte LR < 5,5 Jahre breast-conserving surgery and radiotherapy Es gibt keinen Hinweis auf Initiierung nach Diagnose des PT frühe und späte echte LR wachsen gleich schnell (u.a. bei gleichem Rezeptorstatus mit Variationsbreite) echte LR werden vor Diagnose des PT initiiert (Tage bis Jahre) Selfseeding überschätzt nur tumornah? Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) Lancet 2005; 366:

10 Tage vor.. Jahre vor Diagnose des Primärtumors Wie lange wachsen Lokalrezidive? bei pn+ breast-conserving surgery echte LR < 5,5 Jahre breast-conserving surgery and radiotherapy Schätzung der Wachstumsdauer für echte Lokalrezidive Wenn Lokalrezidive bis kurz vor R0-Resektion initiiert werden und diese nach ca. 5,5 Jahren/ 2000 Tagen diagnostiziert werden, braucht es für 30 Volumenverdoppelungen ( 10mm Ø) 67 Tage pro VD Wachstum echter LR ist 2-3 fach schneller als das des Primärtumors. Deshalb dürfte die Strahlentherapie bei echten LR wirksam aber beim de novo Karzinom unwirksam sein! 67 Tage pro VD Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) Lancet 2005; 366:

11 Was sind die frühsten echten Lokalrezidive? % in 15 Jahren breast-conserving surgery breast-conserving surgery and radiotherapy Wenn Lokalrezidive homogen wachsen, dann werden echte späte LR (<6 J) kurz vor R0- Resektion und frühe LR lange vor R0-Resektion initiiert. Dann muss es auch echte Lokalrezidive (und de novo Ca) bei Diagnosestellung des PT geben! Multifokale Befunde bei Primärdiagnose sind überwiegend echte LR (15-20% aller Befunde) nur ein Bruchteil dürfte de novo LR sein (nicht nur multizentrische LR) + + non isolated local recurrence + 20% wg. optimalen Environment Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) Lancet 2005; 366:

12 Lokalrezidiv: ein unscharfer Begriff sollte präzisiert werden um Krankheitsbild zu vereinheitichen Metastasentyp Primärbefund Verlauf Fernmetastase Lymphknoten-MET je größer Primärtumor desto häufiger M1 je größer pt desto häufiger pn+ MET nach primär M0 (auch bei pn0) selten (in Abhängigkeit von der Op und der adj. Therapie) Lokalrezidiv lokale Lokalrezidiv Metastase synchrones 2. Ca? A: Resttumor (nach R1-2) b: 2. Karzinom (> 0.5%/Jahr) multipler c: echtes Lokalrezidiv Primärbefund (besser lokale Metastase) 12

14 Mannino M, Yarnold J: Accelerated partial breast irradiation trials: Diversity in rationale and design. Radiotherapy and Oncology 91 (2009) aus dem Abstract: Seven randomised trials are currently testing accelerated partial breast irradiation against whole breast radiotherapy after breast conservation surgery. The trials are varied in the techniques used to deliver partial breast radiotherapy These trials are based mainly 1. on the spatial pattern of relapse in retrospective and prospective studies, which report the majority of first local relapses close to the primary tumour site, and on the assumption that 2. radiotherapy does not prevent the development of new primary tumours developing elsewhere in the breast. Wenn New Primaries nicht durch Bestrahlung beeinflusst werden, wäre eine Senkung der Mortalität durch Bestrahlung nach Brust erhaltender Therapie nur auf die Verhinderung der echten Lokalrezidive zurückzuführen.

15 Welche Lokalrezidive würden wann Metastasen initiieren? bei pn+ MET Initiierung LR Wachstum Tage vor.. Jahre vor Diagnose des Primärtumor s breast-conserving surgery echte LR < 5,5 Jahre breast-conserving surgery and radiotherapy echte LR werden vor Diagnose des PT initiiert (Tage bis Jahre) 4:1 Regel? Da im 1. Jahr etwa die Hälfte der LR auftreten, hätten nur diese länger streuen können. Durch die Strahlentherapie wird für die andere Hälfte das Wachstum mit potenzieller MET-Initiierung verhindert. Deshalb müssten primär multifokale Befunde prognostisch ungünstiger sein. Selfseeding überschätzt nur tumornah? Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) Lancet 2005; 366:

16 Lancet 2000; 355: Favourable and unfavourable effects on long-term survival of radiotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials 20 Jahres-Ergebnisse, from women, half with node-positive disease. Lancet 2005; 366: Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials included 7300 with breast-conserving surgery (BCS) in trials of radiotherapy (15 Jahres- Ergebnisse) 4 : 1 Regel: avoid about one breast cancer death over the next 15 years for every four local recurrences avoided Lancet 2011; 378: Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for women in 17 randomised trials Frauen: 67,4% pn0 für 90,3% kein Survivaleffekt mehr 16

17 Untergruppe pn0 n= 7287 von pts (n.s.) Frauen: für 90,3% kein Survivaleffekt mehr pn0 n= 7287 (n.s.) pn+ n=1050 (p=0,005) pn? n=2464 (n.s.) Lancet 2011; 378: (supplement) Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for women in 17 randomised trials 17

18 ipsilaterale Rezidive (nur negative margins) P=0.57 obwohl 25% mehr Lokalrezidive kein Unterschied: Lumpektomie mit/ohne Rad! 4:1 Regel unlogisch! (sogar besser als Mastektomie) n=570 39,2% n=567 14,3% Fisher B et al:twenty-year FOLLOW-UP OF A RANDOMIZED TRIAL COMPARING TOTAL MASTECTOMY, LUMPECTOMY, AND LUMPECTOMY PLUS IRRADIATION FOR THE TREATMENT OF INVASIVE BREAST CANCER N Engl J Med 2002;347: (NSABP B-06 Trial) 18

19 Lokalrezidive: no boost: n=278 boost: n=165 Differenz: Δ = 113 Lokalrezidive aber kein Survivaleffekt Bartelink H et al: J Clin Oncol 2007; 25:

20 Wenn 4:1 Regel zutreffen würde, müssten primär multifokale oder multizentrische Befunde prognostisch ungünstiger sein! Das ist nicht zu belegen! Conclusion Patients with clinical MFMC breast cancer at the time of diagnosis treated with neoadjuvant chemotherapy followed by locoregional therapy have similar 5-year rates of locoregional control, disease-free survival, and overall survival as those with unicentric disease. Clinically detected MFMC disease did not predict for inferior outcome. Oh JL et al: Locoregional Control of Clinically Diagnosed Multifocal or Multicentric Breast Cancer After Neoadjuvant Chemotherapy and Locoregional Therapy J Clin Oncol 2006; 24:

21 Brustkrebs Verzögerung des Outcome- Effektes wie bei vielen soliden Tumoren! Conclusions. This study suggests that for patients at substantial risk for systemic metastases, it is preferable to give a 12-week course of chemotherapy followed by radiation therapy, rather than radiation therapy followed by chemotherapy. (d.h. Einfluss der Strahlentherapie (d.h. längeres Wachsen der LR vor Therapie) auf das Überleben ist gering) Recht A et al: THE SEQUENCING OF CHEMOTHERAPY AND RADIATION THERAPY AFTER CONSERVATIVE SURGERY FOR EARLY-STAGE BREAST CANCER. N Engl J Med 1996;334: LR

22 Wenn 40% mehr LR im TAM-Arm auftreten, müsste bei 4:1 eine sekundäre MET-Initiierung erkennbar sein! nach 10 J. TAM TAM + Mastektomie Lokalrezidiv 43% 1,9% MET 8% 13,2% u.a. 4:1 Regel nicht nachvollziehbar Johnston SJ et al: A randomised trial of primary tamoxifen versus mastectomy plus adjuvant tamoxifen in fit elderly women with invasive breast carcinoma of high oestrogen receptor content: long-term results at 20 years of followup Annals of Oncology 23: , 2012

23 Rabinovitch R, Kavanagh B: Double Helix of Breast Cancer Therapy: Intertwining the Halsted and Fisher Hypotheses. JCO 2009; 27: 2422 u.a. wg. der 4:1 Regel sei eine Erweiterung des Krankheitsmodells nötig: es gäbe doch Metastasen von sekundären Herden Antwort : Fisher B, Anderson SJ: The Breast Cancer Alternative Hypothesis: Is There Evidence to Justify Replacing It? JCO 2010;28:366 Moreover, it seems that insufficient attention has been directed to the fact that, in the 2005 overview, women in 34 (74%) of the 46 trials received a variety of systemic therapy regimens in addition to radiation therapy. und die Chemotherapie senkt nach EBCTCG die Mortalität um 30%. Deshalb dürfte die 4:1 Regel ein Chemotherapieeffekt sein. In EBCTCG 2011 (nur noch bei pn+ signifikant) Figure 3: Event rates for any (locoregional or distant) first recurrence (% per year) and recurrence rate ratios for various factors, considered separately, during years 0 9 in women with pathologically node-negative disease (n=7287) Nicht balancierte Chemotherapie ist die Ursache für 4:1 Regel!.. additional therapy could be chemotherapy (usually cyclophosphamide, methotrexate, fluorouracil [CMF]) for both treatment groups, or additional RT (nodal RT or a boost or both) for those allocated BCS+RT. Unabhängig von 4:1: Strahlentherapie ist beeindruckend wirkungsvoll und unverzichtbar! 23

25 Prognose bei multifokalen Befunden konnte bisher weder durch Addition von Volumina oder von Tumordurchmessern im Vergleich zum TNM des größten Herdes verbessert werden trotz der starken Abhängigkeit der Prognose von pt O Daly BJ et al: The Accuracy of Combined Versus Largest Diameter in Staging Multifocal Breast Cancer. J Am Coll Surg 2007;204: 282 Combined tumor diameter in multifocal breast cancer does not correspond with an increase in sentinel node positivity and should not be used for staging purposes. Tresserra F et al: Tumor Size and Lymph Node Status in Multifocal Breast Cancer. The Breast Journal 2007;13:68 71 Our results indicate that in multifocal breast cancer, only the diameter of the largest tumor breast cancer has relationship with lymph node metastasis. Trotz der längsten Wachstumsdauer (kein frühzeitiger Stopp) kein Impact aufs Überleben. echte LR metastasieren nicht!

26 Was tun mit sensitiver Diagnostik? Mehr Mastektomien? Sardanelli F et al: Sensitivity of MRI Versus Mammography for Detecting Foci of Multifocal, Multicentric Breast Cancer in Fatty and Dense Breasts Using the Whole-Breast Pathologic Examination as a Gold Standard AJR 2004;183:1149 Of 99 breasts, pathologic findings revealed 52 unifocal, 29 multifocal, and 18 multicentric cancers for a total of 188 malignant foci (158 invasive and 30 in situ). echte LR adjuvante Stahlentherapie als Alternative? de novo Ca neoadjuvant oder operative Radikalität? Voraussetzung wäre aber: eine sichere Klassifikation (molek. Test)

27 40 Tumorregister München: Mammakarzinom % Abb.127: Zeit bis Lokalrezidiv nach pt und Bestrahlung bei BET (n=21177) Typ 9 (jedes LR) pt-stadium T1, mit Bestrahlung n= % 30 T1, ohne Bestrahlung n= % T2, mit Bestrahlung n= % T2, ohne Bestrahlung n= % 20 T3/4, mit Bestrahlung n= % T3/4, ohne Bestrahlung n= % Jahre 27

28 30 Tumorregister München: Mammakarzinom % Abb.32: Zweitmalignome (2.Tumor ist Mamma-Ca, kontralateral) Patientinnen mit kontralateral inv. n=47536 kontralateral inv./in situ n= Hill-Kayser CE et al Int J Radiation Oncology Biol. Phys 2006;66: Jahre 28

29 30 20 Tumorregister München: Mammakarzinom % Abb.137: Zeit bis Lokalrezidiv nach pt_n0 bei BET (n=13133) Typ 9 pt-n0 Tumoren dürften in der Regel wenig gestreut haben, deshalb dürften echte LR selten sein und deren Häufigkeit liegt in der Größenordnung des kontralateralen Karzinoms (schwarz gestrichelt) pt T1a n= % T1b n= % T1c n= % T2 n= % T3/4 n= % 10 Kumulative Inzidenz von kontralateralen 2.Malignomen, die nach BET auch ipsilateral gleich häufig auftreten können Jahre

30 Lokalrezidive nach Bestrahlung im Vergleich zu ipsi- (pn0) und kontralateralen Befunden im Register breast-conserving surgery Die Häufigkeit der Lokalrezidive, die nach 5 Jahren auftreten, entspricht der der kontralateralen invasiven Karzinome und auch der der ipsilaterlen in der prognostisch günstigen Untergruppe pn0, bei der der Primärtumor noch nicht häufig gestreut hat. (s. letzte Abb. rot pt1b und grün pt1c) breast-conserving surgery and radiotherapy Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) Lancet 2005; 366:

31 Lokalrezidive nach Bestrahlung im Vergleich zu ipsi- (pn0) und kontralateralen Befunden im Register breast-conserving surgery Die Häufigkeit der Lokalrezidive, in der Gruppe mit Bestrahlung ist bemerkenswert hoch. Zum Anteil der R0-Resketionen gibt es keine Daten in der Arbeit. Bei gutem Staging sollten kontralateral im ersten Jahr und ipsilateral im ersten halben Jahr wenig Herde entdeckt werden. (Unterschied wegen der Wachstumsgechwindigkeit) breast-conserving surgery and radiotherapy Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) Lancet 2005; 366:

32 Tumorregister München: Mammakarzinom % Abb.9: Gesamtüberleben ab Metastase nach pt, Rezeptor negativ(n=826) Typ pt-stadium 90 T1 n= % Metastasen sind autonom und der Primärtumor hat in der jeweiligen biologischen Untergruppe keinen Einfluss mehr T2 T3 T4 n= % n=75 9.1% n= % Jahre 32

33 Tumorregister München: Mammakarzinom % Abb.78: Gesamtüberleben ab Lokalrezidiv nach ptn bei Operation BET (n=1336) Typ 6 ptn Überleben aller Jährigen mit Brustkrebs bei pt1n0 ist Streuung selten, bei Bestrahlung sind echte LR selten, so dass de novo Karzinome überwiegen und deshalb deren Prognose vergleichbar zu einem Primärtumor ist Jahre pt1 N0 n= % pt1 N+ n= % pt2 N0 n= % pt2 N+ n= % pt3/4 n=46 3.4% EBCTCG hat LR- Riskoreduktion nach pt stratifiziert, aber nicht das Überleben ab LR. 33

35 N Engl J Med 2012; 367: Minimizing tumor recurrence in the breast (local recurrence) is of major clinical importance, since local recurrence is associated with reduced survival and emotional distress. When considering the best margin width, it is useful to remember that a negative margin of any width does not indicate the absence of residual unresected tumor in the breast; it simply suggests that the residual tumor burden is probably low enough to be controlled with radiotherapy. Optimierungen! 1. Minimizing. und Survival Assoziation postuliert einen Kausalzusammenhang, der bei de novo Ca. nicht mehr zutreffend ist. 2. Positive Ränder sind a: nicht durch Rad kontrollierbar (weil Teilbrustbestrahlung auf dieser Hypothese basiert) b: nach neoadjuvanter Therapie zu vermeiden, weil Primärtumor weiter streut c: wenn adjuvante systemische Therapie geplant ist, vielleicht kontrollierbar, weil die adjuvante Therapie bzgl. Ränder neoadjuvant ist. 35

36 The CALOR trial (Chemotherapy as Adjuvant for Locally Recurrent breast cancer; IBCSG 27-02, NSABP B-37, BIG 1-02) Da nach 5 Jahre überwiegend de novo Karzinome auftreten, dürfte der Effekt stark von der rezidivfreien Zeit abhängig sein. Diese sind in der Regel de novo Ca und infiltrieren die Lymphknoten etc. Sie sind wie ein Primärtumor zu behandeln. Die echten Lokalrezidive haben kein neues MET-Risiko. The results remained significant for both DFS and OS in multivariable Cox proportional hazards modeling controlling for ILRR location, disease-free interval, ER status and prior adjuvant chemotherapy. Adjuvant C was particularly effective for women with ER-negative ILRR: 5-year DFS 67% vs. 35%, and OS 79% vs. 69%. Results for the ER-positive ILRR cohort were: 5-year DFS 70% vs. 69%, and OS 94% vs. 80%. Keine Aussage zur Bedeutung der Länge des LR-freien Intervalls. L7232

37 Zur Prävention und Behandlung des lokalen intramammären Rezidivs (S3-LL 2012) Hypothesen: 4:1 Regel oder Calor Trial sind zu hinterfragen wg. der Fakten, und zwar mit GLP good logical practice

38 Prognose Prognose und Therapie eines lokalen Verlaufsereignisses 1. Echtes LR abhängig von Prognose des Primärtumors (TNM, Rezeptor, Her2/neu..) weil echte LR nicht metastasieren können 2. De novo Karzinom abhängig a. von Prognose des Primärtumors (TNM, Rezeptor, Her2/neu..) b. und vom Befund des de novo Karzinoms (TNM, Rez, ) 3. Resttumor erhöht das MET-Risiko weiter, weil ein Primärtumor weiter wächst Therapie. BET wenn möglich 1. Echtes LR selten wenn vorher bestrahlt weitere R0-Resektion (heterogen PT u. LR?) 2. De novo Karzinom wie ein Primärtumor mit adjuvanten Therapien nach Teilbrustbestrahlung gegebenfalls Wiederholung 3. Resttumor wie ein Primärtumor behandeln (wenn möglich) Es fehlt ein Marker, der Resttumor, echte und de novo Ereignisse unterscheiden kann. 38

39 Zusammenfassung: Neues zur klinischen Relevanz des Lokalrezidivs!? Zu unterscheiden sind: echte LR, de novo Karzinome, Resttumor multifokale Primärherde können echte LR und de novo Karzinome sein Sprache ist zu ändern: echte LR sind lokale MET Die Prognose des echten LR und des de novo Karzinoms hängen von der Prognose des Primärtumors ab. Bei günstigen Stadium des PT (pt1n0m0) hängt die Prognose primär vom TNM des de novo ab adjuvante Strahlentherapie wirkt selektiv toll: verhindert echte Lokalrezidive, aber ist wirkungslos bei ipsilateralen Zweitmalignomen durch Verhinderung eines echten Lokalrezidivs wird keine Metastasen verhindert (hat keine Konsequenz für Therapiestrategien) ipsilaterale Zweitmalignome sind wie ein Primärtumor zu behandeln Konsequenzen klinisch relevant: ATLAS- Studie, in situ, system. Therapie + Danke fürs Zuhören 39