Prof. Dr. Hans-Jürgen Wörle Herbstsymposium der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin e.v. Wiesbaden,

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1 Neue Forschungsansätze zu Prävention und neue Therapien bei metabolischen Erkrankungen Prof. Dr. Hans-Jürgen Wörle Herbstsymposium der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin e.v. Wiesbaden,

2 Was kommt danach??

3 Adipositas Gestörte Glukosetoleranz Kardiovaskuläre Erkrankungen NAFLD/NASH Arteriosklerose Insulinsresistenz Abdominelle Fettleibigkeit Dyslipidämie Hypertonie Myopathie Rask-Madsen C, Kahn CR Arterioscler Thromb Vasc Biol (modified)

4 Metabolische Erkrankungen /Risikofaktoren Neue Forschungsansätze DeSouza, Nature Reviews 2009 (modified)

5 Neue Forschungsansätze bei metabolischen Erkrankungen (frühe Entwicklung): FFAR1 (free fatty acid receptor) Aktivatoren: Insulinsekretagon, glukoseabhängig Salsalat: Verbessert die glykämische Kontrolle und vermindert inflammatorische Mediatoren Glukagonrezeptorantagonisten: Hemmung der hepatischen Glukoneogenese SIRT1 (Sirtuin 1): Verbessert die Insulinwirkung durch Hemmung von PPARg 11b-HSD1: Hemmung der Cortisolproduktion Periphere Cannabinoidrezeptorantagonisten: Positive Effekte auf Glukosehomöostase, Fettleber und Blutfette VPAC2 (Vasoactive intestinal peptide receptor 2) Agonisten: Verbesserung der Insulinsekretion und Glukoseverwertung PTPN1 Inhibition: Verbesserung von Insulinsensitivität, Senkung von Körpergewicht, gesamt Cholesterin und Triglyceriden Interleukin 1 Rezeptor Antagonisten: Rückgang der zellulären Inflammation Glukagon- /GLP1- Koagonist: Verbesserung der glykämischen Kontrolle sowie deutlichere Gewichtsreduktion und stärkere Senkung der Blutfette

6 Neue Therapien bei metabolischen Erkrankungen Adipositas und Übergewicht GLP-1 Agonisten: Liraglutid 3mg SCALE Studie: Ausgangsgewicht von 106 kg, BMI of 38 kg/m 2. Gewichtsverlust von 8% unter Liraglutid 3 mg nach 56 Wochen (2.6% unter Placebo). zudem signifikant positive Effekte auf Taillenumfang, BMI, Nüchternplasmaglukose, HbA1c-Wert, Blutdruck und Lipide. Naltrexon/Bupropion (Contrave ) Bupropion ist als Antidepressivum und zur Unterstützung nach Raucherentwöhnung sowie Naltrexon (Opioidantagonist) bei Alkohol- und Opiatabhängigkeit zugelassen. Mechanismus: anorektische Effekte über das hypothalamische Melanocortin-System sowie das limbische System (Belohnungsgefühle). Reduktion des Körpergewichts um durchschnittlich 6,1% bei 32 mg/tag bzw. um 5,0% bei 16 mg/tag nach 56 Wochen (Greenway FL, Lancet 2010). Nebenwirkungen: Übelkeit, Kopfschmerzen, Verstopfung, Schwindel, Erbrechen, Mundtrockenheit, Schlaflosigkeit Leichte Besserung von Blutfetten und Blutzucker; möglicher Anstieg von Blutdruck und Herzfrequenz. Interimanalyse der kardiovaskulären Outcomestudie (Light Study, 8900 Patienten) zeigte keine signifikante Zunahme von kardiovaskulären Ereignissen. Zulassung in den USA im September

7 Geschichtliche der Entwicklung von SGLT2-Inhibitoren: Die Entdeckung von Phlorizin Nephron 1835: Französische Chemiker isolierten eine Substanz (Phlorizin) aus der Rinde von Apfelbäumen. Zuerst wurde vermutet, dass Phlorizin antipyretische und antiinflammatorische Eigenschaften besitzt. 1886: von Mering beobachtete, dass die Infusion von Phlorozin eine Glukosurie bewirkt. 1887: Phlorizin wurde in den Merck Index als Glycosid aus der Wurzelrinde des Apfelbaumes aufgenommen General source: Phlorizin: a review Diabetes Metab Res Rev 2005; 21:

8 Geschichtliche der Entwicklung von SGLT2-Inhibitoren: Effekte von Phlorizin und Analoga 1980s: Studien an diabetischen Ratten zeigten, dass Phlorozin eine Glukosurie auslöst, die Nüchtern - Blutzuckerspiegel normalisiert und die Insulinresistenz wieder umkehrt. 1990s: Das humane SGLT2 Gene wurde kloniert 1 und das Protein charakterisiert 2 Bemerkung: Phlorizin konnte sich zu Beginn auf Grund der schlechten GI-Absorption sowie der Inhibition sowohl von SGLT1 (hauptsächlich im GI-Trakt) als auch von SGLT2 (in der Niere) nicht etablieren. 2000s: Der erste SGLT2 Inhibitor wurde synthetisiert; das Phlorozin-Analogon zeigte eine hohe Affinität für den SGLT2 Transporter und eine gute orale Bioverfügbarkeit. General source: Phlorizin: a review Diabetes Metab Res Rev 2005; 21: Wells RG et al. Cloning of a human kidney cdna with similarity to the sodium-glucose cotransporter. Am J Physiol Sep;263(3 Pt 2):F Kanai Y et al. The human kidney low affinity Na/glucose cotransporter SGLT2: Delineation of the major renal reabsorptive mechanism for D- glucose. J Clin Invest 93: , 1994

9 Neue Therapien bei metabolischen Erkrankungen SGLT-2 Inhibitoren: Physiologie der renalen Glukoseresorption Filtrierte Glukose: 180 g/tag Normal SGLT2 ~ 90% SGLT1 ~ 10% Nahezu die gesamte filtrierte Glukose wird im proximalen Tubulus durch SGLT2 und SGLT1 rückresorbiert. SGLT, sodium glucose cotransporter. 1. Adapted from: Gerich JE. Diabet Med. 2010;27: ; 2. Bakris GL, et al. Kidney Int. 2009;75;

10 Neue Therapien bei metabolischen Erkrankungen SGLT-2 Inhibitoren: Glukoseausscheidung über den Urin durch SGLT2 Inhibition 1 Filtrierte Glukose > 180 g/tag Empagliflozin Dapagliflozin Canagliflozin SGLT2 SGLT2 Inhibitor SGLT1 SGLT2 Inhibitoren reduzieren die Glukosrückresorption im proximalen Tubulus und führen zu einer Glukoseausscheidung über den Urin sowie eine osmotische Diurese. SGLT, sodium glucose cotransporter. *Loss of ~ 80 g of glucose per day = 240 cal/day. 1. Bakris GL, et al. Kidney Int. 2009;75; = ca. 80 g Zucker/Tag

11 Mittelwerte (SF) für placebokorrigierte Änderungen vom Ausgangs-HbA 1c (%) Phase III: Daten für Effektivität Placebokorrigierte Änderungen* vom Ausgangs-HbA 1c 0,00-0,10-0,20-0,30-0,40-0,50-0,60-0,70-0,80-0,90-1,00-0,62-0,68-0,74-0,85-0,48 Empagliflozin 10 mg QD Monotherapie MET PIO MET+SU Insulin 78 Wochen -0,46-0,57-0,64-0,61-0,59-0,64-0,62 Empagliflozin 25 mg QD Leicht eing. Nierenfunktion -0,52-0,68 Patienten, n BL HbA 1c, % Daten der 4 pivotalen Studien der Phase III BL, baseline; HbA 1c, glycosylated haemoglobin; MET, metformin; PIO, pioglitazone; QD, once daily; RI, renal impairment; SE, standard error; SU, sulphonylurea. *All statistically significant. 1. Hach T, et al. Diabetes. 2013;62(suppl 1A):A21(P69-LB). 2. Roden M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1: Häring H-U, et al. Diabetes. 2013;(suppl 1):(1092-P). 4. Kovacs C, et al. Diabetes Obes Met. 2014;16: Häring H-U, et al. Diabetes Care. 2013;36: Rosenstock J, et al. Diabetes. 2013;(suppl 1):(1102-P). 7. Barnett A, et al. Lancet Diabetes Endocrinol doi: s (13)

12 Phase III: Gepoolte Daten für Sicherheit Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse (AESI) Organspezifische Raten von AESI (gepoolte Daten der pivotalen Studien) Anzahl der Patienten Leberschaden* Serum Kreatininanstieg Alle Patienten mit Empa 1.1% Volumenverlust 0.3% 0.3% 0.1% Alle Patienten mit Placebo und aktiver Kontrolle % 0.1% Harnweginfektionen 8.4% 8.2% m/w 1.5%/17.2% 3.8%/13% Genitalinfektionen 3.9% 0.7% m/w 1.8%/6.6% 0.5%/1% Gepoolte Daten der 4 pivotalen Studien der Phase III Hypoglykämie 4.6% 2.4% Hypoglykämie ohne SU Komedikation** 1.2% 0.7% AESI, adverse event of special interest; SU, sulphonylurea. *Selected hepatic events (narrow standard MedRA queries); Based on Boehringer-Ingelheim customized MedDRA queries (BICMQ), including hypotension, syncope, dehydration and orthostatic hypotension. Creatinine 2 baseline and > 1 upper limit of normal. Based on BICMQ. Data from Kim et al. Diabetes Confirmed hypoglycaemic events (all hypoglycaemic events that had a glucose value 70 ml/dl or where assistance was required). **Data from SAF-2 with n = 1211 and n = 823 for total number of patients in all randomized empagliflozin and all comparators, respectively. TS. Data on file.

13 Änderung vom Ausgangswert (Mittelwert, SF) mg/dl LDL/HDL Ratio Änderung für LDL- und HDL-Cholesterin nach 24-wöchiger Therapie mit Empagliflozin Phase III-Studien LDL/HDL-C Ratio **p < 0.01; ****p < versus placebo. ANCOVA (TS). Hach T, et al. Diabetes. 2013;(Suppl 1) (P69-LB); data on file

14 Patienten mit bestätigter Hypoglykämie (%) Phase III: Gepoolte Daten für Sicherheit Niedrige Inzidenz von Hypoglykämien unter Empagliflozin (ausgenommen Kombinationen mit SU oder Insulin) 70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 gepoolte Daten Placebo Empagliflozin 10 mg QD Empagliflozin 25 mg QD Gepoolte Daten der 4 pivotalen Studien der Phase III 10,0 0,0 Pooled data excl. SU background Monotherapy Add-on to MET Add-on to PIO Add-on to MET+SU Add-on to MDI Insulin±MET Placebo 0,8 0,4 0,5 1,8 8,4 58,0 Empagliflozin 10 mg QD 1,2 0,4 1,8 1,2 16,1 51,1 Empagliflozin 25 mg QD 1,3 0,4 1,4 2,4 11,5 57,7 MET, metformin; PIO, pioglitazone; QD, once daily; SU, sulphonylurea. 1. Hach T, et al. Diabetes. 2013;62(suppl 1A):A21 (P69-LB). 2. Data on file (CTR ). 3. Häring H-U, et al. Diabetes. 2013;(suppl 1):(1092-P). 4. Kovacs C, et al. Diabetes Obes Met. 2014;16: week data per trial (add on to multiple daily injection insulin ± metformin)

15 Mittelwerte (Standardfehler) für placebokorrigierte Änderungen im Körpergewicht %) Phase III: Daten für Effektivität Placebokorrigierte Änderungen* vom Ausgangs-Körpergewicht 0,00-0,50-1,00-1,50-2,00-2,50-1,81-2,01-1,93-2,15-1,63-2,01-1,81-1,95 Empagliflozin 10 mg QD Monotherapie MET PIO MET+SU -1,76-1,99 Insulin 78 Wochen Empagliflozin 25 mg QD Leicht eing. Nierenfunktion -1,43-2,00 Gepoolte Daten der 4 pivotalen Studien der Phase III -3,00-3,50-2,80-2,90 Patienten, n BL BW (kg) BL, baseline; BW, body weight; MET, metformin; PIO, pioglitazone; QD, once daily; RI, renal impairment; SE, standard error; SU, sulphonylurea. *All statistically significant. 1. Hach T, et al. Diabetes. 2013;62(suppl 1A):A21(P69-LB). 2. Roden M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1: Häring H-U, et al. Diabetes. 2013; (suppl 1):(1092-P). 4. Kovacs C, et al. Diabetes Obes Met. 2014;16: Häring H-U, et al. Diabetes Care. 2013;36: Rosenstock J, et al. Diabetes. 2013; (suppl 1):(1102-P). 7. Barnett A, et al. Lancet Diabetes Endocrinol doi: s (13)

16 Mittelwerte (Standardfehler) für placebokorrigierte Änderungen im systolischen Blutdruck (mmhg) Phase III: Daten für Effektivität Placebokorrigierte Änderungen* vom systolischen Ausgangs-Blutdruckwert 0,00-1,00-2,00-3,00-4,00-5,00-6,00-7,00-3,40-3,80-2,60-3,40-4,10-4,80-3,90 Empagliflozin 10 mg QD Monotherapie MET PIO MET+SU -4,70-2,70 Insulin 78 Wochen -2,10-2,40-4,20 Empagliflozin 25 mg QD Leicht eing. Nierenfunktion -3,60-5,10 Patienten, n BL SBP (mmhg) Gepoolte Daten der 4 pivotalen Studien der Phase III BL, baseline; MET, metformin; PIO, pioglitazone; QD, once daily; RI, renal impairment; SBP, systolic blood pressure; SE, standard error; SU, sulphonylurea. *All statistically significant unless otherwise marked. 1. Hach T, et al. Diabetes. 2013;62(suppl 1A):A21(P69-LB). 2. Roden M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1: Häring H-U, et al. Diabetes. 2013; (suppl 1):(1092-P). 4. Kovacs C, et al. Diabetes Obes Met. 2014;16: Häring H-U, et al. Diabetes Care. 2013;36: Rosenstock J, et al. Diabetes. 2013;(suppl 1):(1102-P). 7. Barnett A, et al. Lancet Diabetes Endocrinol doi: s (13) ; Data on file.

17 Mittelwerte (95% CI) für placebokorrigierte Änderungen im syst. Blutdruck (mmhg) Mittlerer syst. Blutdruck (mmhg) ABPM-Studie Messungen des systolischen Blutdruckes unter Empagliflozintherapie Syst. Blutdruckänderungen nach 12 Wochen (gemessen im Studienzentrum) N= n= n= Änderungen im syst. Blutdruckprofil nach 12 Wochen (amb. Blutdruckmessung) EMPA-REG BP - ABPM Studie ` ,92-4, p< p< Empa 10 mg Empa 25 mg Placebo Uhrzeit Empa 10 mg Quelle: Studie Empa 25 mg

18 Mittelwerte (SF) HbA1c (%) Empagliflozin Monotherapie versus Placebo und Sitagliptin HbA 1c über die Zeit 8,5 8,0 Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Sitagliptin EMPA-REG EXTEND TM MONO 7,5 7,0 6, Wochen Anzahl von Patienten Placebo EMPA 10 mg EMPA 25 mg Sitagliptin EMPA, empagliflozin; HbA 1c, glycosylated haemoglobin; SE, standard error. MMRM in FAS (OC). Roden M, et al. ADA 2014, Abstract 264-OR.

19 Adjusted mean (SE) change from baseline in HbA 1c (%) Empagliflozin Monotherapie versus Placebo und Sitagliptin Änderung vom Ausgangs-HbA 1c nach 76 Wochen 0,4 0,2 Placebo (n = 228) 0,13 10 mg (n = 224) Empagliflozin 25 mg (n = 224) Sitagliptin 100 mg (n = 223) Vergleich mit Placebo EMPA-REG EXTEND TM MONO 0-0,2-0,4-0,6 p < p < p < p = p = ,8-1 -0,65-0,76-0,53 Mean baseline HbA 1c (%) Placebo EMPA 10 mg EMPA 25 mg SITA 100 mg EMPA, empagliflozin; HbA 1c, glycosylated haemoglobin; SE, standard error; SITA, sitagliptin. ANCOVA in FAS (LOCF). Roden M, et al. ADA 2014, Abstract 264-OR.

20 Mittelwert (SE) HbA1c (%) Patienten mit bestätigter Hypoglykämie (%) Empagliflozin vs Glimepirid als add-on zu Metformin bei Pat mit T2D über 2 Jahre Änderungen im HBA1c und Anzahl von Hypoglykämien 8,0 7,8 7,6 7,4 7,2 Glimepirid Empagliflozin Adjusted RR (95% CI 0.065, 0.162) p< ,2 Empagliflozin versus Glimepirid 7,0 5 2, Wochen 0 Glim Empa

21 Mittelwerte (SE) für Änderungen im Körpergewicht (kg) Empagliflozin vs Glimepirid als add-on zu Metformin bei Pat mit T2D über 2 Jahre Änderungen im Körpergewicht Wochen kg (95% CI -6.7, -3.5) p < kg (95% CI -7.8, -3.3) p < Empagliflozin versus Glimepirid Glimepiride (n = 40) Empagliflozin (n = 51) CI, confidence interval; SE, standard error; T2D, Type 2 Diabetes. Kim G, et al. EASD 2014, Poster

22 Mittelwerte (SE) für Änderungen Im VAT und SAT (cm 2 ) Empagliflozin vs Glimepirid als add-on zu Metformin bei Pat mit T2D über 2 Jahre Änderungen im abdominellen vicz. (VAT) und subk. (SAT) Fettgewebe Glimepiride VAT Empagliflozin VAT Glimepiride SAT Empagliflozin SAT Woche Empagliflozin versus Glimepirid CI, confidence interval; SAT, subcutaneous adipose tissue; SE, standard error; T2D, Type 2 Diabetes; VAT, visceral adipose tissue. Kim G, et al. EASD 2014, Poster

23 Identifizierte und mögliche neue Mechanismen von kardiovaskulären Effekten durch Empagliflozin

24 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit