Pharmazeutische Chemie

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Roland Huber
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1 Pharmazeutische Chemie Teil 6 Nichtopioide Analgetika Anilin-Derivate Phenacetin Paracetamol Flupirtin Phenacetin Der ursprünglich eingesetzte Arzneistoff Phenacetin wurde schnell durch Paracetamol verdrängt, da man erkannte, dass Phenacetin in vivo zu Paracetamol metabolisiert wird. in vivo Paracetamol Identitätsnachweis mit K 2 Cr 2 O 7 und HCl H + / H 2O Ox. Dim. Merocyanin Grenzprüfung auf p-aminophenol, einem möglichen Syntheserückstand mit Nitroprussidnatrium

2 Pyrazolinone, Pyrazolidindione Pyrazol Pyrazolin-3-on Pyrazolidin-3,5-dion Pyrazolinone Butazone Phenazon Phenylbutazon Aminophenazon a.h. Propyphenazon Metamizol Metabolismus von Propyphenazon Ox. N-Demethylierung Hydroxylierung Hydroxylierung Glucuronidierung der Betainstruktur

3 Synthese von Propyphenazon, Aminophenazon und Metamizol DMS H 2 Propyphenazon (CH 3) 2CO - H 2O - EtOH DMS H + /NO 2 - Red. CH 2O NaHSO 3 ΔT/H 2O DMS C 6H 5CHO Aminophenazon Metamizol Nefopam Nefopam gleicht in seiner Struktur einem cyclisierten Diphenhydramin, einem H 1 -Antihistaminikum. Nefopam Diphenhydramin

4 Salicylsäurederivate Biogenese von Salicylsäure Salicin Saligenin Salicylsäure Steigerung der Acidität durch Stabilisierung des Carboxylatanions Benzoesäure pk a ~ 4,2 Salicylsäure pk a ~ 2,8 Acetylsalicylsäure pk a ~ 3,5 Prodrugs Salicylamid Ethenzamid Hydroxyethylsalicylat QSAR der Salicylsäurederivate ergab, dass eine ortho-hydroxysubstitution optimal und eine para-substitution bei Aktivitätsminderung möglich ist. In vivo -Verhalten von Acetylsalicylsäure Esterasen 5 10 min Phase I Ox. CYP450 Thrombozytenaggregationshemmer (Irr. COX-H.) Antiphlogistikum (Komp. COX-H.) Phase II Inaktive Metabolite Gentisinsäure Salicylsäure - Etherglucuronid Salicylursäure Salicylsäure - Esterglucuronid

5 Mögliche allergene Verunreinigungen von Acetylsalicylsäure Salicylsäureanhydrid Acetylsalicylsäureanhydrid Acetylsalicylsäuresalicylat Cave bei Formulierungen von Acetylsalicylsäure und Paracetamol, da die phenolische OH-Gruppe teilweise acetyliert werden kann. Kolbe-Schmidt-Synthese von Acetylsalicylsäure CO C 5-6 bar Ac 2O Der Einsatz von Natriumphenolat ist hier zwingend, da ein Kaliumion aufgrund seiner Größe den Angriff in die para-position dirigieren würde. 5-Aminosalicylsäure und ihre Derivate Mesalazin Olsalazin Sulfasalazin Balsalzid Synthese von 5-Aminosalicylsäure HSO 3 - +

6 Anthranilsäurederivate Mefenaminsäure Flufenaminsäure (a.h.) Etofenamat (Prodrug) Aromatische und Heteroaromatische Essigsäurederivate Diclofenac, Aceclofenac Synthese OH - /H 2O Na 2CO 3 ΔT Et 3N AlCl 3 Metabolisierung * 10% in vivo * Hydroxylierung, Glucuronidierung * Glucuronidierung Diclofenac Indometacin Aceclofenac Metabolisierung Glucuronidierung Ox. Demethylierung Glucuronidierung Spaltung

7 Synthese (Fischer-Indol-Synthese) + ZnCl C - NH 3 Indometacin Lonazolac Phenylessigsäurederivate Felbinac Bufexamac (Prodrug) Nabumeton (Prodrug)

Phenyl- und Heteroaromatische Propionsäurederivate Ibuprofen Naproxen Flurbiprofen Flurbiprofen ist ein Beispiel wie die gezielte Halogensubstitution mit Fluor oder Chlor mögliche

8 Phenyl- und Heteroaromatische Propionsäurederivate Ibuprofen Naproxen Flurbiprofen Flurbiprofen ist ein Beispiel wie die gezielte Halogensubstitution mit Fluor oder Chlor mögliche Hydroxylierungspositionen schützt und so die Halbwertszeit erhöht. Synthese von Ibuprofen CH 2O HCl ZnCl 2 NaCN NaNH 2 CH 3I OH - / H 2O Diarylketone Ketoprofen Tiaprofensäure Ketorolac Flurbiprofen an Cyclooxygenase II Alle Propionsäure-Derivate haben durch die stereochemisch fixierte Methylgruppe eine erhöhte Affinität zur Cyclooxygenase II, da so eine weitere Bindungstasche genutzt werden kann.

9 Oxicame Piroxicam Tenoxicam Meloxicam Lornoxicam Oxicame werden aufgrund ihres sauren Strukturelementes auch als Enolsäuren bezeichnnet. Durch gezielte Chlorsubstitution konnte mit Lornoxicam erstmals ein Oxicam mit verhältnismäßig kurzer Halbwertszeit auf den Markt gebracht werden, da hier eine Hydroxylierung in para- Position am Pyridinring wesentlich schneller stattfindet. Ein weiterer interessanter Metabolit mit tetracyclischem Grundgerüst wurde für pyridinsubstituierte Derivate gefunden. H 2O Synthese der Oxicame DMF DMSO NaMeO DMS Xylol ΔT

10 Coxibe Rofecoxib Celecoxib Valdecoxib Oxoprozasin Dieser strukturell den Coxiben verwandte Arzneistoff hat einen vollkommen anderen Wirkmechanismus. Durch Hemmung der Anandamid-Hydrolase kommt es zu einer Akkumulation von Anandamid. Dieser körpereigene Ligand des Cannabinoid Rezeptors B vermag es analog THC eine analgetische Wirkung zu vermitteln. Arachidonsäure Anandamid-Hydrolase Anandamid

11 Injektionsnarkotika Barbitursäure-Derivate Thiopental Methohexital in vivo Die beiden zur Injektionsnarkose verwandten Barbitursäuren zeigen typische Funktionen um die pharmakologischen Eigenschaften zu verbessern. Thiosubstitution und N-Methylierung führen durch eine Erhöhung der Lipohilie oder ein Verhindern der Lactam-Lactim-Tautomerie zu verbesserter ZNS-Gängigkeit. Der Einbau von Allyl- und Acetylen-Gruppen ermöglicht einen schnelleren Metabolismus und somit kürzere Halbwertszeiten. Ihre Wirkung entfalten Hypnotika, Tranquillantien oder Sedativa über eine allosterische Erhöhung der GABA-Affinität des GAGA A -Rezeptors. Liquid Ecstasy GABA/GBH-Stoffwechsel GABA GABA-Transaminase Dehydrogenase GBH Cytosol Dehydrogenase Mitochondrien CO 2, H 2O Sedativa Chloralhydrat Cl 2 H 2O Ox. Trichloressigsäure HWZ 4d H 2O Trichloracetaldehydhydrat Red. Trichlorethanol (aktiver Metabolit) HWZ 8h

12 Benzodiazepin-Derivate Chlordiazepoxid Diazepam Amidin Nitrazepam Flunitrazepam Lactam Oxazepam Temazepam Lormetazepam Fluvazepam Triazolam Brotizolam

13 Metabolisierung N-Demethylierung C 3 -Hydroxylierung zu Oxazepam-Analoga Glucoronidierung Synthese am Beispiel des Diazepams + Glycinethylester Pyridin H 2O EtOH NaOMe DMS 2-Amino-5-chlorbenzophenon Nordazepam Diazepam Analytik Hydrolytische Retrosynthese zum Aminobenzophenonderivat, bei dem eventuelle Alkylreste photolytisch entfernt werden können. Anschließend Nachweis des primären aromatischen Amins. Ethanolamin-Derivate Diphenhydramin Doxylamin Atropin, Cocain Lokalanästhetika Sowohl Atropin, als auch Cocain entfaltet seine Wirkung durch die Hemmung von Natriumkanälen und des Noradrenalin- respektive Dopaminreuptakes. Tropin Atropin Pseudotropin Cocain

14 In Analogie zur Cocainstruktur entwickelte Löfgren das einfache Muster der klassischen Lokalanästhetika, wie Procain, Tetracain oder Lidocain. Neben einem Aromaten bzw. bioisosteren Heterozyklus, findet man eine Ester- oder Amidbindung [X], gefolgt von einer kurzen Alkylkette [C 2, C 3 ], die von einem tertiären Amin abgeschlossen wird.

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