Basiskurs A Pörtschach 2014

Transkript

1 Basiskurs A Pörtschach 2014 Herzlich Willkommen Neue Vorträge ab 4.7. unter als pdf download

2 Vorstellung Hamburg Interdisziplinäres Schmerzzentrum Universitätsklinik Erlangen Akutschmerztherapie für Kinder und Erwachsene Interdisz. Schmerz- München Erlangen Klinik teilst./stationär Lehre Q14 Pörtschach

3 Nichtopioide Grundprinzip der medikamentösen Schmerztherapie Cox-hemmer (NSAR-Coxibe) Metamizol Paracetamol R., Erlangen

4 Pathophysiologie: Chronischer Schmerz Schmerzmatrix Thalamus Aufsteigende Bahn Nozizeptorsensibilisierung Nervenleitung Nervenschädigung, Ektopische Sensibilisierung von Hinterhornneurone Reizbildung, Allodynie, Hyperalg. Morlion B. Curr Med Res Opin. 2011;27:11 33.

5 Hauptwirkorte der Analgetika Schmerzwahrnehmung Haut- Nozizeptoren NSAR Opioide Hinterhorn- Neuron Vorder- Seitenstrang Viszerale Nozizeptoren Konvergenz- Neuron Antidepressiva / Antikonvulsiva

6 Indometacin Ketoprofen Strukturen unterschiedlicher Diclofenac NSAR Schmerzmedikamente Ibuprofen Celecoxib COX-2- Hemmer Rofecoxib Naproxen Acetylsalicylsäure Valdecoxib Etoricoxib TZA Amitriptylin Doxepin Desipramin Venlafaxin SNRI Duloxetin Gabapentin Antikonvulsiva Pregabalin Opioide Morphin Buprenorphin Oxycodon MOR-NRI Fentanyl Methadon 6

7

8 8

9 Mechanismen-orientierte medikamentöse Schmerztherapie Schmerzart, molekulare Zielstrukturen und geeignete Medikamente Nozizeptiv inflammatorisch Neuropathisch Dysfunktional x

10 Ein Basisschema für Ärzte zur medikamentösen Therapie chronischer Schmerzen Schmerzcharakter / Symptome Mechanismen Mechanismenorientierte Therapie 10

11 Schmerzcharakter / Symptome Diagnosen, z.b. Mechan Muskel- und Skelettsystem betroffen / belastungsabhängig / lokal / druckschmerzhaft / keine Entzündungszeichen Arthrose / myofasziales Schmerzsyndrom nozizeptiv Nozi red Sc Muskel- und Skelettsystem betroffen / belastungsabhängig / Entzündungszeichen / lokal / drückend-stechend-bohrend aktivierte Arthrose / Arthritis nozizeptiv / entzündlich Noziz -sensi S nervale Struktur betreffend / brennend / einschießend / neurologische Begleitsymptome diabetische Polyneuropathie / Post- Zoster- Neuralgie neuropathisch Bildun Reze Reizbild zentr red Sc multilokulär / keine pathologische Befunde / schmerzüberempfindlich / vegetative und/oder psychische Symptome Fibromyalgiesyndrom dysfunktional red Schm Sch

12

13 Medikamentöse Schmerztherapie Auswahl nach pathophysiologischer Schmerzursache und -stärke: Nozizeptiv z.b. Arthrose, Osteoporose Nozizeptiv / entzündlich z.b. Aktivierte Arthrose Nicht-Opioide (Paracetamol, NSAR,Coxibe), Muskelrelaxantien, MOR- NRI, Opioide NSAR, COX-2 Hemmer, Glukokortikoide, MOR-NRI Na- und Ca-Kanalblocker (TCA, Antikon- wenn eine mechanismen-orientierte Therapie nicht ausreichend wirkt vulsiva, bzw. topisches Lidocain), Noradrenalin-Serotonin-Wiederauf- nicht möglich ist Neuropathisch z.b. Diabetische Polyneuropathie, Post- Zoster-Neuralgie Dysfunktional CWP, z.b. Fibromyalgiesyndrom nahmehemmer (Antidepressiva), MOR-NRI Nebenwirkungen, Interaktionen, Unverträglichkeit Noradrenalin-Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Antidepressiva) Bei Beteiligung verschiedener Mechanismen spricht man von Mixed Pain. Nach PAINROUTER TM 2010, TCA = Tricyklische Antidepressiva

14 Arachidonsäure das Substrat der COX Arachidonsäure Phospholipide Lipoxygenase Phospholipase Leukotriene z.b. LTA 4 Cyclooxygenasen Prostacyclin- synthase Zyklisches Endoperoxid PGH 2 Thromboxan_ synthase Prostacyclin PGI 2 Thromboxan TXA 2 z.b. Isomerase Prostaglandine z.b. PGE 2 14

15 Wirkort COX I Arachidonsäure COX I Aktives Zentrum Zyklisches Endoperoxid PGH 2 PGI 2 PGE 2 TxA 2 15

16 Wirkort COX I Arachidonsäure COX I Aktives Zentrum Ibuprofen 16

17 Nozizeptiv entzündlicher Schmerz Mechanismen-orientierte Therapie mit COX 2 Hemmern Arachidonsäure COX II Aktives Zentrum COX-II- Inhibitor Seitentasche 17

18 COX-2 mit Celecoxib Aminosäuren 7 Å um Celecoxib (mit Resten der Active Site) Celecoxib Atome S0 2 NH 2 In Seitentasche 18

19 Wirkmechanismen: COX1/COX2-Hemmer Arachidonsäure COX-1 (konstitutiv) COX-2 (konstitutiv) COX-2 (induzierbar) z.b. Magenschutz Nierendurchblutung Thrombozytenaggregation z.b. Nierendurchblutung Wundheilung Entzündung Schmerz 19

20 Wirkmechanismen: COX1/COX2-Hemmer Arachidonsäure COX-1 (konstitutiv) Konventionelle NSAR COX-2 (konstitutiv) Selektiver COX-2-Inhibitor COX-2 (induzierbar) Magenprobleme z.b. Nierendurchblutung Magenschutz Nierendurchblutung Thrombozytenaggregation Nierendurch- z.b. Nierendurchblutung Wundheilung Entzündung Schmerz Schmerz 20

21

22 NSAIDs in Österreich neo Dolpasse Diclofenac Orphenadrin (75/30) neo Dolpasse NSAR plus Myotonolytikum 250 ml, Infusionsdauer 1.5 bis 2 h Dosierung 1-2 x 250 ml Lornoxicam Mefenaminsäure

23

24 Nicht-Steroidale Antirheumatika Pharmakokinetik gute enterale Resorption hohe Eiweißbindung Eliminationshalbwertszeiten zwischen 1-2 und 50 Stunden Akkumulation in Kompartimenten mit saurem ph- Wert

25 Was ist für Sie die gefährlichste Nebenwirkung der NSAR bei akuten intravenösen Einsatz? 24 1) Gastrointestinale Störungen (Blutungen, Ulzera, Unverträglichkeitsreaktionen) 2) Kardiovaskuläre Nebenwirkungen 3) Nierenfunktionsstörungen 4) Allergische / pseudoallergische Reaktionen 5) Thrombozyten Aggregationshemmung

26 Nicht-Steroidale Antirheumatika Acetylsalicylsäure Reye-Syndrom Kinder mit fieberhaftem viralem Infekt Erbrechen progressive zerebrale Störung (Stupor, Krampfanfälle, Koma) Zeichen einer Leberfunktionsstörung (Hepatomegalie, erhöhte Serumtransaminasen, erhöhtes Ammonium) Hypoglykämie

27 Was ist für Sie die wichtigste Nebenwirkung der NSAR bei der Langzeittherapie? 24 1) Gastrointestinale Störungen (Blutungen, Ulzera, Unverträglichkeitsreaktionen) 2) Kardiovaskuläre Nebenwirkungen 3) Nierenfunktionsstörungen 4) Allergische / pseudoallergische Reaktionen 5) Thrombozyten Aggregationshemmung

28

29 Die Einname von NSAR und oralen Antidiabetika kann zu einer verstärkten Blutzuckersenkung führen 24 1) stimmt 2) stimmt nicht 3) weiß nicht

30 Nicht-Opioid-Analgetika NSAR Wechselwirkungen Medikamente Glucocorticoide Diuretika Orale Antidiabetika Cumarin-Derivate ACE-Hemmer Auswirkungen Gastrointestinale Kompl. Diurese Blutzuckersenkende Wirkung Gerinnungshemmung Blutdrucksenkung

31 Nicht-Opioid-Analgetika NSAR ältere Patienten 4 fach erhöhtes Risiko von gastrointestinalen Ulcera (M.R. Griffin et al: Ann Intern Med 114: ) Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz verdoppelt (J. Page et al: Arch Intern Med 160 (2000): )

32 Nicht-Steroidale Antirheumatika Indikationen akut- und chronisch-entzündliche Schmerzen Spannungskopfschmerzen Migräneanfälle postoperative Schmerzen

33 Differenzierte Schmerztherapie mit NSAR / Coxiben nach Risikofaktoren (EMA) Organsystem GI Risikofaktoren NSAR Coxibe NSAR-bedingte gastrointestinale Blutungen oder Perforationen in der Anamnese Rezidivierende peptische Ulzera und Blutungen in der Anamnese Aktive peptische Ulzera und Blutungen Schwere Herzinsuffizienz CV Herzinsuffizienz Bluthochdruck und / oder Herzinsuffizienz in der Anamnese Allgemeine Anwendungsregel: Möglichst niedrige Dosierung und kurze Behandlungszeit 33 nach EMA-Statements vom und

34 Empfehlungen zur medikamentösen Schmerztherapie mit NSAR / Coxiben unter Berücksichtigung des GI- Systems Animiert! NSAR oder Coxibe NSAR Kontraindiziert Gastrointestinales (GI) System NSAR bedingte GI Blutung oder Perforation in der Anamnese Rezidivierende peptische Ulzera und Blutungen in der Anamnese COXIBE Warnhinweis Aktive peptische Ulcera und Blutungen Kontraindiziert Nach: EMEA-Statements vom und

35 Empfehlung zur medikamentösen Schmerztherapie mit NSAR / Coxiben unter Berücksichtigung des CV- Systems Animiert! NSAR oder Coxibe NSAR Cardiovasculäres (CV) System COXIBE Kontraindiziert Warnhinweis Schwere Herzinsuffizienz Herzinsuffizienz Hypertonie und / oder Herzinsuffizienz in der Anamnese Kontraindiziert Warnhinweis Nach: EMEA-Statements vom und

36

37 Empfehlung zur med. Schmerztherapie mit NSAR / Coxiben bei Thromboembolieprophylaxe mit ASS NSAR oder Coxibe NEIN Low-dose Aspirin Gastrointestinales Risiko erhöht * Nicht Ibuprofen ** Test und Eradikation bei Ulcusanamnese oder wenn bekannt JA H. Pylori? ** Low-dose Aspirin NEIN JA NEIN JA NSAR (2. Wahl: Coxib) NSAR* (2. Wahl: Coxib) NSAR + PPI oder Coxib NSAR* +PPI Koelz, HR, Michel, B. Deutsches Ärzteblatt 45: 2004

38

39 Empfehlung zur medikamentösen Schmerztherapie mit Nicht-Opioiden Anamnese, klinische Untersuchungen und bildgebende Diagnostik schmerzhaft, nicht entzündlich Paracetamol Arthrose aktiviert entzündlich ausreichende Wirkung nein NSAR oder Coxibe (KI beachten!) ja Weiterführen und/oder Aufnehmen nichtmedikamentöser Maßnahmen ja ausreichende Wirkung Nach Hammer, M.(2007) Gelenk- und Muskelschmerzen in: Baron R, Strumpf M (Hrsg) Praktische Schmerztherapie, Springerverlag Heidelberg

40 Allgemeine Empfehlungen zur Therapie mit NSAR und Coxiben Wenn möglich keine Dauerbehandlung mit lang wirksamen Substanzen Einzeldosis so niedrig wie möglich, aber so hoch wie nötig Keine Kombination von NSAR/Coxiben untereinander Anpassung der Dosierung an den tageszeitlichen Schmerzrhythmus Bei Patienten im höheren Lebensalter (> 65/70 J.) bevorzugt NSAR/Coxibe mit kurzer HWZ geringere Kumulation ggf. Vorgehen wie bei Pat. mit hohem GI-Risiko regelmäßige Überwachung von GI-Trakt, Nierenfunktion und Herz-Kreislauf EMEA-Statements vom und

41 Nicht-Opioide Metamizol - Indikationen Krampfartige Schmerzen bei Erkrankungen der Gallen- und Harnwege Postoperative Schmerztherapie Tumorschmerzen Fieber

42 Metamizol Nebenwirkungen Blutdruckabfall bei schneller i.v.-gabe: ausschließlich als Kurzinfusion bzw. über Perfusor applizieren! Agranulozytose (Warnzeichen: Fieber, Nekrosen und Geschwüre)

43 Metamizol und Agranulozytose Risikofaktoren Polyallergie Allergie auf andere Pyrazolonderivate Asthma bronchiale Boston Studie, JAMA 256 (1986), Hedenmalm et al. Eur J Clin Pharmacol (2002), Vlahov, V et al. Pharmacogenetics (1996)

44 Agranulozytose - Metamizol Definition.: Neutrophile /mm3 Pathogenetisch: 2 Typen Typ I: allergisch (Substanz oder Abbauprodukt geht irreversible Bindung mit Neutrophilenmembran ein: Folge : Autoantikörper gegen die so entstandene Membranstruktur der Neutrophilen werden gebildet Typ II: toxisch (direkten Schädigung myeloider Vorläuferzellen). Metamizol kann eine Agranulozytose vom Typ I auslösen, die aufgrund ihres allergischen Entstehungsmechanismus nicht von der verabreichten Dosis und dem Zeitpunkt der Verabreichung abhängig ist.

45 Agranulozytose - Metamizol Klinik: Grippeähnliche Symptome, Angina, Soor, Sepsis Therapie: Antibiose, symptomatische (Intensiv-) Therapie Letalität bei uns ca. 0-10% in der 3. Welt ca. 100% Leukozytenstimulierende Faktoren

46 Aplastische Anämie - Metamizol Prospektive Studie zur Erfassung der Inzidenz der Agranulozytose bei oraler Einnahme in Polen. 15 Millionen Einwohner Beobachtungszeitraum: Verbrauch: 12 Monate Tabletten 16 Fälle von Agranulozytosen (alle metamizolunabhängig) 27 Fälle aplastischer Anämien (2 x metamizolbedingt) Schlussfolgerung: Inzidenz der aplastischen Anämie = 0,25 pro 1 Million Personen pro Behandlungstag Maj, S., Centkowski, P. Med Sci Monit (2004) 10:

47 Metamizol Geeignete Dosierungen Oral: mg /Einzeldosis; z.b Tropfen Max: 6g / d i.v.: : mg/Einzeldosis; 15-20mg/kg/KG/Einzeldosis Max: 6g / d Dauertherapie: Klinikstandard: Perfusor 5g; 1-2ml/h Maj, S., Centkowski, P. Med Sci Monit (2004)

48 Paracetamol Vermutete Wirkmechanismen Hemmung der zentralen Prostaglandin-H2-Synthase Interaktion mit der enzymatischen NO-Synthese Beeinflussung des serotoninergen inhibitorischen Systems (keine Rezeptor-Bindung) Einfluss auf Endocnnabinoidsystems Orale Dosierung: 60 mg/kg/d, max: 4 g/d Vorsicht bei Leberfunktionsstörungen

49 Paracetamol Tabletten Zäpfchen Saft iv Lösung 500/1000 mg 125/250/500/1000 mg 5 ml = 200 mg 500/1000 ml

50 Schmerztherapie mit Paracetamol Paracetamol (Perfalgan R ) intravenös verfügbar Stabile Lösung zur Kurzinfusion Hydrophob Schwer wasserlöslich 50/100 ml Glasflasche, Paracetamol 500/1g 2 Jahre Haltbarkeit, ph 5.5, Osmol: 275 Zugelassen ab 10kg 15mg/kg = 1.5ml/kg

51 Auch das noch: Paracetamol ein COX-2 Hemmer Acetaminophen (paracetamol) is a selective cyclooxygenase-2 inhibitor in man. Burkhard Hinz,*, Olga Cheremina, and Kay Brune The FASEB Journal Research Communication Vol. 22 February g/d Paracetamol führen zu einer 60 80%igen Hemmung der COX-2 Figure 2. Time-dependent ex vivo inhibition of COX-2 activity (B) following oral administration of 1000mg acetaminophen to 5 volunteers. Values are means se. Coagulation-induced thromboxane B2 and lipopolysaccharideinduced prostaglandin E2 were measured ex vivo and invitro in human whole blood as indices of COX-1 and COX-2 activity.

52 Paracetamol und 5-HT-3 Antagonisten Ergebnisse: elektrisches Schmerzmodell beim Menschen Gabe von Paracetamol 1g Zusätzliche Gabe von 5-HT-3 Antagonisten (z.b. Granisetron / Tropisetron) Reduktion der analgetischen Wirkung Fazit für die Praxis: Kombination von Paracetamol und 5-HT-3 Antagonisten ist problematisch! Pickering G., et. al: Clin Pharmacol Ther Apr;79(4):371-8 Analgesic effect of acetaminophen in humans: first evidence of a central serotonergic mechanism

53 Aerzteblatt.de Medizin Paracetamol in der Schwangerschaft erhöht Asthmarisiko beim Kind Donnerstag, 18. November 2010

54 Paracetamol and Asthma Studies from the UK and USA suggest that frequent use of paracetamol (acetaminophen) may increase the risk of asthma In a random effects meta-analysis, weeklyuse of paracetamol, compared with less frequent use, was strongly positively associated with asthma after controlling for confounders The relation between paracetamol use and asthma: a GA2LEN European case-control study. Shaheen S. et.al Eur Respir J Nov;32(5): Epub 2008 Jun 25.

55 Paracetamol and Asthma There is a need to do randomised controlled trials to assess the role of paracetamol and NSAIDs in the causation of allergic diseases. In the meantime, paracetamol should continue to be used as first-choice medicine for the treatment of fever and pain in children because of its efficacy and safety profile spanning 50 years. Paracetamol as a risk factor for allergic disorders The Lancet, Volume 373, Issue 9658, 10 January January 2009, Page 120 Adrian Lowe, Michael Abramson, Shyamali Dharmage, Katrina Allen

56 Nichtopioide Pathogenese der Lebertoxität von Paracetamol Paracetamol Sulfate, Glucuronide Benzochinonime (toxisch) Ausscheidung Mercaptursäureverbindungen (nicht toxisch) Zugabe von SH-Donatoren, z. B. N-Acetyl-Cystein Inaktivierung der Hepatocyten Leberzellnekrose

57 Paracetamol Maximaldosis 100mg/kg/KG/Tag (kurzfristig) Orale Initaldosis (mg/kg) Rectale Initaldosis (mg/kg) Orale/ Rectale Erhaltungsdosis (mg/kg) Dosisintervall Maximale Tagesdosis (mg/kg/d) Dauer bei max. Dosis (h) Frühgeborene 0 3 Monate > 3Monate Empfehlungen von NS Morton et al., Paediatric Anaesthesia 9: (1999)

58 Paracetamol Indikationen Leichte bis mittelstarke Schmerzen Allergie auf NSAR Fieber Kontraindikationen Leberschädigung Alkoholismus Glucose-6-Phosphatdehydrogenasemangel

59 Nicht-Opioide Zusammenfassung Auswahl der Nichtopioide nach pathophysiologischer Schmerzursache Beachtung der Warnhinweise und Kontraindikationen Dosierungen: so hoch wie nötig, so niedrig wie möglich und Therapie so kurz wie möglich

60

61

62 Dieter jetzt kommst Du! Reinhard Dieter

63 NSAR und Coxibe Acetylsalicylsäurederivate (Aspirin), Arylpropionsäurederivate (Ibuprofen, Flurbiprofen, Naproxen, Ketoprofen, Arylessigsäurederivate (Diclofenac), Indolessigsäurederivate (Indometacin) und Anthranilsäurederivate Mefenaminsäure), Oxicame (Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam), Coxibe Rofecoxib (Handelsname Vioxx, 2004 zurückgezogen) Lumiracoxib (Zulassung 2007 entzogen) Valdecoxib (Zulassung entzogen) Parecoxib Etoricoxib Celecoxib