Kontrollstrategien von multiresistenten Bakterien (ESBL-bildenden Enterobacteriaceae) in Fleisch und Milch

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1 Kontrollstrategien von multiresistenten Bakterien (ESBL-bildenden Enterobacteriaceae) in Fleisch und Milch Roger Stephan Vetsuisse-Fakultät Universität Zürich, Schweiz 1

2 Agenda Problemerfassung am Beispiel ESBL bildender Enterobacteriaceae Was ist das? Vorkommen bei Fleisch und Milch Woher kommen diese ESBL Bildner? Bedeutung Lebensmittel als Vektor Kontrollmassnahmen 2

3 Agenda Problemerfassung am Beispiel ESBL bildender Enterobacteriaceae Was ist das? Vorkommen bei Fleisch und Milch Woher kommen diese ESBL Bildner? Bedeutung Lebensmittel als Vektor Kontrollmassnahmen β-lactam Antibiotika: 2/3 der human anti-infektiösen Therapien weltweit basieren auf β-laktam Antibiotika 3

4 4. Generation: Cefepime Cefpirome 1. Generation: Cephalothin Cefaloridin ESBLs BSBLs Basic structure 3. Generation: Cefotaxime Ceftriaxon Ceftazidime 2. Generation: Cefamandole Cefuroxime DQS (de quoi s agit il?) ESBL bedeutet Extended Spectrum Beta-Lactamasen und ist ein Phänomen der Multiresistenz gramnegativer Bakterien, das am häufigsten bei Escherichia coli und Klebsiella-Stämmen auftritt. Der Wirkmechanismus besteht darin, dass von den Bakterien Enzyme gebildet werden, welche Penicilline und Cephalosporine (1-4) zerstören. 4

5 DQS (de quoi s agit il?) Phänotyp (Synergieeffekt mit Clavulansäure (Beta-Lactamasen Inhibitor)) Genotyp: SHV, TEM, CTX-M und weitere... (sehr divers!!!) Mechanismus in der Regel plasmidgebunden... 5

6 ESBL: wann und wo? 1983: SHV-2 (Deutschland) 1987: TEM-3 (Frankreich) 1993: erstmals in der Schweiz (SHV-11, SHV-12) 1997: TEM >50, SHV >10: weltweit! Seit 2001: Shift von TEM/SHV zu CTX-M Davies et al MMBR 74:

7 hospital associated livestock associated bis 2005: vor allem ein nosokomiales Problem (mit Ausbrüchen) seit 2006: ständig zunehmende Bedeutung in der general community Agenda Problemerfassung am Beispiel ESBL bildender Enterobacteriaceae Was ist das? Vorkommen bei Fleisch und Milch Woher kommen diese ESBL Bildner? Bedeutung Lebensmittel als Vektor Kontrollmassnahmen 7

8 Situation Schweiz Situation Schweiz Fleisch 104 Hackfleischproben (Rind/Schwein) (0% positiv) Milch 100 Bestandesrohmilchproben (0% positiv) 67 Mastitismilchen (1.5 % positiv) 8

9 Situation Schweiz Fleisch 75 Proben (73% positiv) Agenda Problemerfassung am Beispiel ESBL bildender Enterobacteriaceae Was ist das? Vorkommen bei Fleisch und Milch Woher kommen diese ESBL Bildner? Bedeutung Lebensmittel als Vektor? Kontrollmassnahmen 9

10 Hypothese Quelle preharvest Bereich Verteilung während des Schlachtprozesses Verteilung während des Schlachtprozesses Betäubung Rupfen Schlachtband (Kopf, Füsse, Federn) Entbluten Ständer... Brühen Eviscerationsband (Leber, Herz, Hals, Muskelmagen) Kloaken... Ausnehmer Vakuumsauger Halsentferner Halshaut... Abduschen Kühlband (Tauchkühlen, Luftkühlen, Luft-Sprühkühlung) Zweifel et al., 2014 in press 10

11 Enterobacteriaceae, Escherichia coli Enterobacteriaceae (n=90 pro Stufe): Anteil Geflügel-STK mit Keimzahlen 2.3 log KBE/g (Nachweisgrenze) Stufe Stufe Betrieb A Betrieb B Betrieb C Nach Rupfen 93.3% 93.3% 91.1% Nach Evisceration 100% 96.7% 88.9% Nach Abduschen 97.8% 96.7% 82.2% Kühlen 96.7% 96.7% 84.4% E. coli (n=90 pro Stufe): Anteil Geflügel-STK mit Keimzahlen 2.3 log KBE/g (Nachweisgrenze) Betrieb A Betrieb B Betrieb C Nach Rupfen 91.1% 92.2% 85.6% Nach Evisceration 100% 93.3% 80.0% Nach Abduschen 90.0% 93.3% 72.2% Kühlen 87.8% 92.2% 75.6% log KBE/g Mittlere Enterobacteriaceae-Ergebnisse von Geflügel-STK mit 2.3 log KBE/g (A: n=349, B: n=345, C: n=312) * * (* signifikante Veränderung; + P<0.05; Fehlerbalken: 95% C.I.) * (A>B/C) + (A/B>C) + (A/B>C) + (B>A>C) + Zweifel et al., 2014 in press Quelle preharvest Bereich 11

12 Situation Schweiz Kotproben 59 Mastschweine (15% positiv) 63 Kälber (25% positiv) 61 Rinder (2% positiv) 93 Geflügelherden (63% positiv) Anschuldigungen/Postulate, die aufgrund solcher Ergebnisse in der öffentlichen Meinung im Raum stehen: Hohe Rate: bedeutet Missbrauch von Antibiotika in der Produktionskette (in der Schweiz) Hohe Rate: bedeutet das Tier ist die Ursache für das Problem beim Menschen aber... 12

13 Anschuldigungen/Postulate, die aufgrund solcher Ergebnisse in der öffentlichen Meinung im Raum stehen: Hohe Rate: bedeutet Missbrauch von Antibiotika in der Produktionskette (in der Schweiz) Hohe Rate: bedeutet das Tier ist die Ursache für das Problem beim Menschen Grundlagen Auf Stufe Mast wird in der Schweiz nur höchstens jede 10. Herde behandelt (-> Selektionsdruck tief!) Eingesetzte Wirksubstanzen: Fluorochinolon (ca 90%); Rest: Suphonamid/Trimethoprim; Amoxicillin; Thylosin) Und dennoch: sehr hohe Prävalenz von E. coli ESBL Bildnern auf preharvest (Tiere) und harvest Stufe (Fleisch) 13

14 Welche Fragen stellen sich daraus in Bezug auf die Prävention: Vertikale Übertragung möglich? Konsequenz: Problem wird mit Mastelternküken eingekauft Coselektion über andere AB Resistenzen? Konsequenz: Einsatz anderer Antibiotikaklassen müssen kritisch hinterfragt werden. Vertikale Übertragung bla CTX-M-1 Chicken , 660kb 50.9% GC content IncI1-type Legetiere Masttiere Eintagsküken: ESBL + Mekonium: ESBL + Masttiere: ESBL + Zurfluh et al

15 CTX-M1 (on IncI1 plasmids) producing ESBL s from different production levels E. coli Not the spread of a specific E. coli Nevertheless, ST1056 poultry associated Zurfluh et al.,

16 Highly similar plasmids (IncI1/ST3) phv295.1, IncI1, bp, Accession no.: KM YXWVUTS RQPONML KJIH GFE Vertical spread of these plasmids from nucleus herds DC BA (top-down in the pyramid) VAUTSRQ PONMLKI repy, repz tnpa IS1294-like Tn1721,partial sulii phv114.1, IncI1, bp, Accession no.: KM repy, repz tnpa IS1294-like Tn1721 inti1, partial dfra17, aada5 tnpa yaca/b/c yada yafa/b yaga colicin Ib yeda/resa yefa/yega para/b sulii umuc/a/c yfaa/b/yfba/b yfca/b yfea/b/c yffa/b/ssb yfha/psib/a arda ygca/ygda/b ygea/ygfa/b ygga/orit/nika/b phv292.1, IncI1, bp, Accession no.: KM trbc/b/a locus tra sogl/s nuc locus tra YXWVUTS RQPONML rci YXWVUTS RQPONML ISEcp1 KJIH GFE bla CTX-M-1 KJIH GFE bla CTX-M-1 ISEcp1 locus pil tra genes No cross selection by other relevant resistance genes Toxin/antitoxin VAUTSRQ DC system; PONMLKI BA stabilizing the plasmids in the bacteria VAUTSRQ PONMLKI DC BA repy, repz tnpa IS1294-like Tn1721 tnpa IS1294-like, Tn1721 inti1, partial dfra17, aada5 tnpa sulii tnpa IS26-like ISEcp1 bla CTX-M-1 Zurfluh et al., 2014 Anschuldigungen/Postulate, die aufgrund solcher Ergebnisse in der öffentlichen Meinung im Raum stehen: Hohe Rate: bedeutet Missbrauch von Antibiotika in der Produktionskette (in der Schweiz) Hohe Rate: bedeutet das Tier ist die Ursache für das Problem beim Menschen 16

17 Geser et al Short communication Characteristics of extended-spectrum cephalosporin resistant Escherichia coli isolated from Swiss and imported poultry meat H. Abgottspon 1, R. Stephan 1, C. Bagutti 2, P. Brodmann 2, H. Hächler 1, K. Zurfluh 1 1 Institute for Food Safety and Hygiene, Vetsuisse Faculty University of Zurich, Zurich, Switzerland 2 Kantonales Laboratorium Basel-Stadt, Basel, Switzerland Abgottspon et. al.,

18 Stammcharakteristika E. coli überwiegend CTX-M1 Bildner domestic and imported Abgottspon et. al.,

19 IncI1/ST3 inci1/st3 IncI1/ST3 IncI1/ST3 Zurfluh et al., 2014 Agenda Problemerfassung am Beispiel ESBL bildender Enterobacteriaceae Was ist das? Vorkommen bei Fleisch und Milch Woher kommen diese ESBL Bildner? Bedeutung Lebensmittel als Vektor Kontrollmassnahmen 19

20 Brauchen Nutztiere Antibiotika? Ja, aber... Intervention vor dem Hintergrund: Die Selektion von antibiotikaresistenten Bakterien hängt immer direkt oder indirekt mit der Anwendung einer Wirksubstanz zusammen... Je mehr eingesetzt, desto wahrscheinlicher... Je breiter die Wirkung eines Antibiotikums, desto schwerwiegender eine Resistenz dagegen... Es braucht Veränderungen Eingesetzte Menge Eingesetzte Wirksubstanzen 20

21 Massnahmen in Bezug auf: Eingesetzte AB Mengen: Überwachung des Antibiotikumverbrauches (was, wer, warum, wieviel) weitere präventive Stärkung der Tiergesundheit auf Bestandesebene und Senkung des Verbrauches (TA Bestandesbetreuung vs. TA als Feuerwehrmann/-frau) Macht der Einsatz Sinn? (Bestandesmilchqualitätsparameter mit Bonusanreizsystem?) Massnahmen in Bezug auf: Eingesetzte Wirksubstanzen: So schmal wie möglich, so breit wie notwendig Auswahl Laborgestützt Assoziierter Labortest Mastitis: Trendstudien basiert 21

22 Massnahmen in Bezug auf Weiterausbreitung von resistenen Keimen Gülle Welche Fragen (Beispiele) stellen sich daraus in Bezug auf die Resistenzbekämpfung : Dekolonisierung (z.b. am Beispiel ESBL, MRSA) von Tieren möglich? Konsequenz: Streudruck von Tieren in einem Bestand massiv reduzieren 22

23 Dekolonisierung (z.b. am Beispiel MRSA; ESBL) von Tieren möglich? Welche Fragen (Beispiele) stellen sich daraus in Bezug auf die Resistenzbekämpfung : Dekolonisierung (z.b. am Beispiel MRSA) von Tieren möglich? Konsequenz: Streudruck von Tieren in einem Bestand massiv reduzieren Bedeutung des Menschen als Verbreitungsvektor? Konsequenz: Kleiderwechsel, Stiefelhygiene, Händehygiene gewinnen massiv an Bedeutung 23

24 Welche Fragen (Beispiele) stellen sich daraus in Bezug auf die Resistenzbekämpfung : Dekolonisierung (z.b. am Beispiel MRSA) von Tieren möglich? Konsequenz: Streudruck von Tieren in einem Bestand massiv reduzieren Bedeutung des Menschen als Verbreitungsvektor? Konsequenz: Kleiderwechsel, Stiefelhygiene, Händehygiene gewinnen massiv an Bedeutung Impact von Fütterungsadditiva (z.b. Zink, Monensin) in Bezug auf Koselektion von AB-Resistenzen? Konsequenz: Verbot analog AB als Leistungsförderer Impact von Fütterungsadditiva (z.b. Zink) in Bezug auf Koselektion von AB-Resistenzen? 24

25 Welche Fragen (Beispiele) stellen sich daraus in Bezug auf die Resistenzbekämpfung : Wirksamkeit der R&D unter Feldbedingungen? Konsequenz: Nutzen von Rein-Raus Welche Fragen stellen sich daraus in Bezug auf die Resistenzbekämpfung : Wirksamkeit der R&D unter Feldbedingungen? Konsequenz: Nutzen von Rein-Raus Impact von gewissen Desinfektionsmitteln in Bezug auf Koselektion von AB-Resistenzen? Konsequenz: kritischere Auswahl von Desinfektionsmitteln 25

26 Impact von gewissen Desinfektionsmitteln in Bezug auf Koselektion von AB-Resistenzen? Welche Fragen stellen sich daraus in Bezug auf die Resistenzbekämpfung : Wirksamkeit der R&D unter Feldbedingungen? Konsequenz: Nutzen von Rein-Raus Impact von gewissen Desinfektionsmitteln in Bezug auf Koselektion von AB-Resistenzen? Konsequenz: kritischere Auswahl von Desinfektionsmitteln Ausbreitungsdynamik über z.b. Mastperioden, Schlachtprozess, Milchgewinnungsprozess? Konsequenz: Etablierung von spezifischen Interventionsansätzen 26

27 Verbreitung im Geflügelschlachtprozess Enterobacteriaceae (n=90 pro Stufe): Anteil Geflügel-STK mit Keimzahlen 2.3 log KBE/g (Nachweisgrenze) Stufe E. coli (n=90 pro Stufe): Anteil Geflügel-STK mit Keimzahlen 2.3 log KBE/g (Nachweisgrenze) Stufe Betrieb A Betrieb B Betrieb C Nach Rupfen 93.3% 93.3% 91.1% Nach Evisceration 100% 96.7% 88.9% Nach Abduschen 97.8% 96.7% 82.2% Kühlen 96.7% 96.7% 84.4% Betrieb A Betrieb B Betrieb C Nach Rupfen 91.1% 92.2% 85.6% Nach Evisceration 100% 93.3% 80.0% Nach Abduschen 90.0% 93.3% 72.2% Kühlen 87.8% 92.2% 75.6% log KBE/g Mittlere Enterobacteriaceae-Ergebnisse von Geflügel-STK mit 2.3 log KBE/g (A: n=349, B: n=345, C: n=312) * * (* signifikante Veränderung; + P<0.05; Fehlerbalken: 95% C.I.) * (A>B/C) + (A/B>C) + (A/B>C) + (B>A>C) + Zweifel et al., 2014 in press Take home Antibiotikaresistenzen sind heute eine wirklich ernsthafte Problematik/Bedrohung (but don t panic!) Es ist nicht mehr die Frage, ob wir etwas machen müssen... Schuldzuweisungen bringen nichts... Eine Situationsverbesserung ist eine Aufgabe, die nur in einem one health Netzwerk angegangen werden kann (alle müssen am selben Strang in die selbe Richtung ziehen!) 27

28 Take home Antibiotikaresistenzen sind auch ein food safety issue... Interventionsmassnahmen bedürfen einer fundierten Problemerfassung (Beispiel Geflügel) und eines begleitenden Monitorings (Aufzeigen der Effekte) Interventionsmassnahmen müssen die Bereiche i) Selektion von AB resistenten Bakterien b) Ausbreitung von AB resistenten Bakterien umfassen Die Problematik geht uns alle an: Kostenfolgen in Bezug auf Anpassungen auf Stufe landwirtschaftlicher Lebensmittelproduktion müssen auch durch den Konsumenten/in mitgetragen werden! Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Acknowledgements Herbert Hächler Nadine Geser Magdalena Nüesch-Inderbinen Katrin Zurfluh Helga Abgottspon Christine Gallati Annatina Romagna Gianna Jakobi Claudio Zweifel Denise Althaus 28