Lokal ablative nichtchirurgische Verfahren beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom

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1 Onkologe : DOI /s Online publiziert: 27. Juli 2011 Springer-Verlag 2011 M. Guckenberger M. Flentje Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie, Universitätsklinikum Würzburg Lokal ablative nichtchirurgische Verfahren beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom Beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) im Stadium I werden nach Lobektomie und mediastinaler Lymphknotendissektion lokale Tumorkontrollraten von 90% und mehr erzielt, was zu einem Fünfjahresgesamtüberleben von 60 80% führt. Bei etwa einem Viertel der Patienten kann aufgrund von begleitenden Komorbiditäten aber keine Operation durchgeführt werden. Die konventionell fraktionierte Strahlentherapie war dann die Behandlung der Wahl, erzielte aber ein nur unbefriedigendes Gesamtüberleben (OS). Moderne nichtchirurgische Techniken haben das Ziel einer lokalen Tumorablation, um das Gesamtüberleben zu verbessern. Die konventionelle Strahlentherapie war bis vor wenigen Jahren der Goldstandard, wenn beim NSCLC im Stadium I eine operative Therapie aus internistischen oder anderen Gründen nicht möglich war. Der Primärtumor und das regionäre Lymphabflussgebiet wurden mit einer Dosis von Gy in Fraktionen bestrahlt. Diese schon relative hohe Bestrahlungsdosis erzielt aber nur in ca. 60% der Patienten eine lokale Tumorkontrolle, das Gesamtüberleben beträgt lediglich ca % nach 3 Jahren [1]. Obwohl das bestrahlte Patientenkollektiv ein anderes ist als das operierte (älter und mit vermehrten Komorbiditäten), stirbt die Mehrzahl der Patienten dennoch am Bronchialkarzinom, und das Lokalrezidiv ist der häufigste Ort des Therapieversagens. Aktuell Abb. 1 8 a,d Technik der SBRT mit FDG-PET-CT zum Staging. b Planungs-CT mit Definition des Zielvolumens (rot). c Anordnung der Bestrahlungsfelder. e,f Dosisverteilung Der Onkologe

2 Tab. 1 Ergebnisse nach körperstereotaktischer Bestrahlung Anzahl Patienten FU (Monate) Bestrahlungsdosis Zeitpunkt des onkologischen Endpunkts LC DFS CSS OS Mortalität Nagata et al [23] Fx, ED 12 Gy 5a 98 72/71 a NA 83/ Baumann et al [24] Fx, ED 15 Gy 3a Fakiris et al [25] Fx, ED Gy 3a 88 NA ,1 10 Ricardi et al [26] Fx, ED 15 Gy 3a ,2 Bral et al [7] Fx, GD 60 Gy 2a NA Timmerman et al [27] Fx, ED 18 Gy 3a Lagerwaard et al [28] Risiko adaptiert 2a NA Grills 2010 et al. [29] Median 3 Fx, GD 54 Gy 2a Onishi et al [9] Median 116 Gy BED 5a b Grad-III-Toxizität a T1- und T2-NSCLC. b Freiheit von Lymphknoten- und Fernmetastasen. Fx Fraktionen, ED Einzeldosis, GD Gesamtdosis, BED biologisch effektive Dosis, LC lokale Tumorkontrolle, DFS krankheitsfreies Überleben, CSS krankheitsspezifisches Überleben, OS Gesamtüberleben, NA nicht anwendbar. werden daher insbesondere zwei Methoden klinisch evaluiert, die mittels Tumorablation die lokale Kontrolle und das Gesamtüberleben verbessern sollen. Die Körperstereotaktische Bestrahlung ( stereotactic body radiotherapy, SBRT) wurde mitte der 90er Jahre von der kraniellen Stereotaxie abgeleitet. Wesentliche Charakteristika sind der Einsatz moderner Techniken zum Erreichen einer maximalen Präzision F in der Zielvolumendefinition unter besonderer Berücksichtigung der Atembeweglichkeit des Tumors, F in der Bestrahlungsplanung zur Fokussierung der ablativen Bestrahlungsdosen auf den Tumor bei gleichzeitiger Schonung des Normalgewebes, F in der Bestrahlungsapplikation zum zielgenauen Treffen des Tumors. Diese hohe Präzision erlaubt die Behandlung mit ablativen Bestrahlungsdosen (biologisch äquivalente Bestrahlungsdosen >100 Gy), die in wenigen Bestrahlungsfraktionen (1 bis ca. 10) appliziert werden: Man spricht hier auch von Radiochirurgie (. Abb. 1). > Konventionelle Strahlentherapie erzielt nur in 60% der Patienten eine lokale Tumorkontrolle Die Radiofrequenzablation (RFA) wird insbesondere bei der Behandlung von primären und sekundären Lebertumoren angewendet, wird aber auch für das lokalisierte Bronchialkarzinom evaluiert. Die technische Durchführung der RFA ähnelt der Methodik in der Leber: Eine der Tumorgröße adaptierte RFA-Sonde wird unter CT-Steuerung transthorakal im Tumor positioniert, und durch die Anlage eines Hochfrequenzstroms wird eine Hitzenekrose erzielt. Histopathologische Sicherung Vor lokal ablativer Therapie sollte eine histopathologische Sicherung der Diagnose erfolgen. Insbesondere bei peripherer Tumorlokalisation, die bronchoskopisch nicht erreichbar ist, und bei eingeschränkter Lungenfunktion als relative Kontraindikation zur transthorakalen Biopsie scheint eine Therapie ohne Histopathologie aber möglich. E Eine histopathologische Sicherung sollte vor lokaler Ablation angestrebt, muss bei CT- und FDG-PET-positivem Befund aber nicht erzwungen werden. Eine Thorakotomie zur Diagnosesicherung ist aufgrund der Komorbiditäten vieler Patienten nicht möglich und mit Komplikationen verbunden [2]. Zusätzlich zum CT-Staging sollte dann aber eine FDG-PET gefordert werden: Bei klinischer Diagnose eines NSCLC im Stadium I mittels CT und FDG-PET ist die Wahrscheinlichkeit einer benignen Erkrankung kleiner als 10% [3]. Insbesondere bei kleinen (<2 3 cm), peripheren Läsionen mit umgebender Milchglastrübung wird allerdings eine höhere Rate an falsch-positiven FDG-PET-Befunden berichtet. Nodales Staging Bei SBRT und RFA erfolgt lediglich eine lokale Tumorablation ohne Behandlung des Lymphabflussgebiets. Es ist bekannt, dass bei cn0-status im CT bei einem Viertel der Patienten pathologische Lymphknoten gefunden werden. Mittels CT- und FDG-PET-basiertem Staging kann diese Rate auf <15% gesenkt werden [4]. Großvolumiger Tumor, zentrale Lokalisation, hoher FDG-PET-SUV max und Adenokarzinom sind Risikofaktoren für einen okkulten Lymphknotenbefall. E Ein zeitnahes nodales Staging mittels FDG-PET ist vor lokal ablativer Therapie zwingend notwendig. Ein wesentlicher Faktor ist ein zeitnahes Staging zum Therapiebeginn: Regionäre Rezidive wurden bei 24%, 10% und 6% der Patienten beobachtet, wenn das Intervall zwischen FDG-PET-Staging und SBRT >8,5 Wochen, 8,5 Wochen oder 2 Wochen betrug [5]. Mittels endobronchialem und endoskopischem Ultraschall kann das klinische Staging evtl. weiter verbessert werden. Klinische Ergebnisse nach Körperstereotaxie In. Tab. 1 wird ein Überblick über prospektive Phase-II- sowie große retrospek- 716 Der Onkologe

3 Zusammenfassung Abstract tive Studien nach SBRT beim NSCLC im Stadium I gegeben. Es wird übereinstimmend eine exzellente lokale Tumorkontrolle (LC) von 84 98% beschrieben, was substanziell besser ist als nach konventioneller Strahlentherapie (. Abb. 2). Diese konsistenten Ergebnisse wurden trotz deutlich unterschiedlicher Bestrahlungsdosen erzielt: Es scheint aber so zu sein, dass oberhalb einer biologisch effektiven Dosis von 100 Gy das Plateau der Dosiswirkungsbeziehung erreicht ist [6]. Eine mindestens so hohe Dosis wird aktuell von allen prospektiven Studien verwendet. Einige Arbeiten berichten bei T2-Tumoren über eine schlechtere LC als bei T1-Tumoren (84% vs. 90% in [7]). Grills et al. verglichen die lokale Tumorkontrolle nach SBRT mit der nach Keilresektion: Die LC war signifikant besser nach SBRT [8]. Im Literaturvergleich sind diese Ergebnisse nach SBRT mit denen nach Lobektomie oder anatomischer Segmentresektion vergleichbar, auch wenn die Beurteilung der LC nach SBRT aufgrund lang andauernder fibrotischer Umbauvorgänge teils schwierig ist (. Abb. 3). > Die lokale Tumorkontrolle nach SBRT liegt konsistent bei 90% Das krankheitsfreie Überleben (DFS) nach 2 bis 5 Jahren beträgt 50 85%. Fernmetastasen sind die führende Rezidivlokalisation. Regionäre Lymphknotenrezidive werden in weniger als 10 15% der Patienten beobachtet während Fernmetastasen in 20 30% der Patienten auftreten. Höheres T-Stadium und Tumorgröße werden in den meisten Studien als Risikofaktor für ein schlechteres DFS angesehen. Mit Ausnahme der RTOG-Studie 0236 lag das krankheitsspezifische Überleben (CSS) nach 2 bis 5 Jahren oberhalb von 70%. Im Vergleich zur Keilresektion wurde ein identisches CSS nach SBRT beobachtet [8]. Das OS variiert erheblich zwischen den einzelnen Studien. Die Exazerbation der Komorbiditäten, vorzugsweise der pulmonalen und kardialen Grunderkrankungen, ist die führende Todesursache nach SBRT, wenn inoperable Patienten bestrahlt werden. Wenn die SBRT bei Patienten angewendet wurde, die als operabel eingestuft wurden, diese aber ablehnten, so resultierte ein OS Onkologe : Springer-Verlag 2011 DOI /s M. Guckenberger M. Flentje Lokal ablative nichtchirurgische Verfahren beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom Zusammenfassung Die konventionelle Strahlentherapie war bis vor wenigen Jahren der anerkannte Goldstandard, wenn im Stadium I des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) eine operative Therapie aus internistischen Gründen nicht möglich war. In diesem Beitrag wird der Stellenwert von neuen, lokal ablativen Therapieoptionen zusammengefasst. Die körperstereotaktische Bestrahlung (SBRT) erzielt konsistent lokale Tumorkontrollraten von 90% und verbessert im Vergleich zur konventionellen Strahlentherapie das Gesamtüberleben. Auch beim alten Patienten und fortgeschrittener Lungenerkrankung ist die SBRT sicher und bietet einen kurativen Ansatz. Lokale Tumorkontrolle wird mittels Radiofrequenzablation nur in maximal 70% der Patienten erzielt, bei Tumoren >3 cm in weniger als 50%. Die SBRT wird daher als nichtchirurgische Therapie der Wahl angesehen. Schlüsselwörter Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom Inoperabilität Lokal ablative Verfahren Körperstereotaktische Bestrahlung Radiofrequenzablation Local ablative non-surgical procedures for non-small-cell lung cancer Abstract Until recently conventional radiotherapy was the gold standard in the treatment of stage I non-small-cell lung cancer if a surgical approach was not possible due to severe comorbidities. This review summarizes the current status of modern local ablative approaches. The technique of stereotactic body radiotherapy (SBRT) consistently achieves local control rates of 90% and improves overall survival compared to conventional radiotherapy. SBRT is a safe procedure and provides a curative option for elderly patients and patients with very poor pulmonary function. Local tumor control after radiofrequency ablation is at best 70% and below 50% for tumors >3 cm. Consequently, SBRT is considered as non-surgical the treatment of choice. Keywords Non-small-cell lung cancer Inoperable Local ablative therapy Stereotactic body radiotherapy Radiofrequency ablation Der Onkologe

4 Abb. 2 9 SBRT eines bioptisch gesicherten NSCLC im Stadium I: a FDG-PET-CT zum Staging. b Planungs- CT und Zielvolumen. c Bestrahlungsplan mit Dosisverteilung. d Befund nach 2 Jahren Abb. 3 8 Radiologische Nachsorge nach SBRT mit späten fibrotischen Veränderungen und FDG-PET zum Ausschluss eines Rezidivs von 70% nach 5 Jahren. Diese Daten sind vergleichbar mit guten chirurgischen Serien [9]. Im Vergleich zur konventionellen Strahlentherapie dürfte die SBRT das OS um etwa 20% verbessern: Nach konventioneller Strahlentherapie betrug das Dreijahres-OS etwa 30% (17 55%; [1]), nach SBRT wird ein Dreijahres-OS von etwa 50% (38 83%) erzielt. Die nichtinvasive ambulante Behandlungsform ist insbesondere für alte Patienten attraktiv, bei denen eine konventionell fraktionierte Bestrahlung über 6 7 Wochen als kritisch gesehen wurde und die daher zu fast 40% unbehandelt blieben. Es konnte gezeigt werden, dass die Einführung der SBRT den Anteil an unbehandelten Patienten über 75 Jahren reduziert und damit das Gesamtüberleben in dieser Altersgruppe signifikant verbessert [10]. Eben- 718 Der Onkologe

5 Tab. 2 Ergebnisse nach Radiofrequenzablation. Lokale Tumorkontrolle (LC); Krankheitsfreies Überleben (DFS); Krankheitsspezifisches Überleben (CSS); Gesamtüberleben (OS) Anzahl Anzahl Patienten FU (Mo- Zeitpunkt des onkolo- LC Patienten mit NSCLC nate) gischen Endpunktes DFS CSS OS 30-Tage-Mortalität Ambrogi et al [16] a 62/0 a,b NA NA ,7/6,3 Hiraki et al [30] a 63 NA 83% /17 Simon et al [17] a 57/25 b NA NA 36 3,9 18,6/9,8 Lencioni et al [22] a NA NA 73% 48 0 NA /19,7 Coeo et al [31] a NA 39/16 c NA 46 0 NA Lanuti et al [18] a 59/50 b,d 57 NA /8 Pennathur et al [32] a 65 d NA NA 50 1 NA/59 Beland et al [19] 79 e a NA NA NA NA Pneumothorax ohne/mit Drainage a Primäre und sekundäre Lungentumoren zusammen. b Tumoren 3 cm und >3 cm. c Patienten mit kompletter und inkompletter Ablation. d Absolute Kontrollraten. e Stadium-I- NSCLC in 69 Patienten, 10 Patienten mit Stadium II IV; Kombination von RFA mit Strahlentherapie (24%) und Brachytherapie (11%). LC lokale Tumorkontrolle, DFS krankheitsfreies Überleben, CSS krankheitsspezifisches Überleben, OS Gesamtüberleben, NA nicht anwendbar. so scheint selbst eine COPD im GOLD- Stadium III und IV nicht mit vermehrter Toxizität verbunden zu sein [11]: Sogar schwerste Lungenfuktionsstörungen sollten daher nicht als Kontraindikation zur SBRT gesehen werden, da das unbehandelte NSCLC auch im Stadium I eine Erkrankung ohne Langzeitüberleben ist. Behandlungsbedingte Mortalität nach SBRT ist selten. In einer japanischen multizenterischen Auswertung von 1789 Patienten wird über eine Mortalität von 1,5% berichtet [12]. Die außergewöhnlich hohe Mortalität von 7% in der Studie der Indiana University kann durch die Behandlung zentraler Tumoren mit exzessiv hohen Bestrahlungsdosen erklärt werden [13]. > In Abhängigkeit von den Komorbiditäten beträgt das Fünfjahresgesamtüberleben nach SBRT bis zu 70% Die Folge war eine 50%-Rate an Grad- 3 -Nebenwirkungen, weshalb zentrale Tumorlokalisation in nachfolgenden Studien meist als Kontraindikation definiert wurde. Allerdings verdichten sich die Hinweise, dass auch zentrale Tumoren sicher mittels SBRT behandelt werden können, wenn eine stärkere Fraktionierung der Bestrahlungsdosis vorgenommen wird. Schwere Nebenwirkungen nach SBRT sind selten. Die häufigste Toxizität ist die radiogene Pneumonitis, die im Grad III bei weniger als 5 10% der Behandlungen beobachtet wird. Bei Tumoren, die der Thoraxwand direkt anliegen, muss der Patient über neuropathische Schmerzen (meist intermittierend) und Rippenfrakturen (meist asymptomatisch) aufgeklärt werden. Nach SBRT scheint es zu keiner Verschlechterung von Lungenfunktion [14] und Lebensqualität [15] zu kommen. Klinische Ergebnisse nach Radiofrequenzablation In. Tab. 2 sind die Ergebnisse nach RFA beim NSCLC im Stadium I zusammengefasst. Es konnte in der Literatur keine prospektive Studie identifiziert werden, die RFA ausschließlich für das NSCLC evaluierte. Die meisten der Arbeiten sind retrospektive Untersuchungen bei primären und sekundären Lungentumoren. Die LC nach RFA variiert zwischen 0 und 72%, wobei die Größe des Bronchialkarzinoms der wesentliche prognostische Faktor ist: Bei Tumordurchmesser von >3 cm wird eine LC von 0 50% berichtet [16, 17, 18]. Aber auch bei Tumoren 3 cm ist die LC schlechter als nach konventioneller Strahlentherapie: Die besten Ergebnisse mit 72% LC nach 2 Jahren wurden beschrieben, wenn die RFA bei 35% der Patienten mit einer Strahlentherapie kombiniert wurde [19]. Immunhistochemische Untersuchungen nach RFA und anschließender Resektion hatten gezeigt, dass in mehr als 60% noch vitale Tumorzellen gefunden werden, was die hohen Lokalrezidivraten erklärt [20]. Daten zum DFS und CSS wurden nur in wenigen Studien berichtet. Das OS variiert zwischen 48 und 78% nach 2 Jahren. Eine retrospektive Arbeit verglich sublobäre Resektion mit RFA und perkutaner Kryoablation (PCA). Das OS nach 3 Jahren variierte zwischen 77% nach PCA und 87,5% nach RFA und unterschied sich nicht zwischen den drei Methoden [21]. Sehr kleine Patientenzahlen und fehlende Angaben zu T-Stadium und Tumorgröße schränken die Aussagekraft dieser Daten aber stark ein. > Die lokale Tumorkontrolle nach RFA beträgt maximal 72% und 50% bei Tumoren 3 cm und >3 cm Die 30-Tage-Mortalität betrug 0% in der Mehrzahl der Arbeiten. In der größten Studie mit 153 Patienten wurde allerdings eine Mortalität von 3,9% beschrieben [17]. Die häufigste Nebenwirkung ist ein Pneumothorax. Eine Thoraxdrainage wird bei 13 59% der Patienten benötigt. Weitere Nebenwirkungen sind Hämatothorax, Pleuraerguss und Thoraxwandneuralgie. Komplikationen, die einer stationären Wiederaufnahme bedürfen, wurden bei 10% der Patienten beschrieben [17]. Zur Lungenfunktion nach RFA liegen nur wenige Daten vor, es wird aber eine kontinuierliche Verschlechterung im ersten Jahr nach RFA beschrieben [22]. Sowohl therapieassoziierte Toxizität als auch Progress der Grunderkrankungen können die Ursache sein. Die Lebensqualität nach RFA wurde bisher nicht untersucht. Fazit für die Praxis F Lokale Tumorkontrolle und Überleben erscheinen nach SBRT substanziell verbessert gegenüber konventioneller Strahlentherapie. Der Onkologe

6 F Die SBRT ist die Therapie der Wahl beim NSCLC im Stadium I, wenn die Lobektomie aus internistischen Gründen nicht möglich ist oder der Patient eine operative Behandlung ablehnt. F Auch beim alten Patienten und fortgeschrittener Lungenerkrankung ist die SBRT sicher und bietet einen kurativen Ansatz. F Die Datenlage zum Stellenwert der SBRT im Vergleich zur sublobären Resektion ist unzureichend und sollte in Studien überprüft werden. F Die Ergebnisse nach RFA sind denen nach SBRT im nichtrandomisiertem Vergleich deutlich unterlegen und RFA sollte daher in der Primärtherapie außerhalb von Studien nicht angewendet werden. Korrespondenzadresse PD Dr. M. Guckenberger Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie, Universitätsklinikum Würzburg Josef-Schneider Straße 11, Würzburg Guckenberger_m@ klinik.uni-wuerzburg.de Interessenkonflikt. Keine Angaben. Literatur 1. 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