7. Syntheseübung WS 2008/09

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1 7. Syntheseübung WS 2008/ ( )-kilactomycin 4 Se ap A. B. Smith III, K Basu, T. Bosanac J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, Amos. B. Smith III University of Pennsylvania - (+)-kilactomycin wurde 1987 isoliert und strukturell charakterisiert, die absolute Konfiguration blieb aber unbestimmt - Antitumor-Aktivität gegen verschiedene Zelllinien - keine vorherigen Totalsynthesen bekannt; hier: Synthese des Antipoden Dr. Markus berthür Fachbereich Chemie, ilipps-universität Marburg aum E528 oberthuer@chemie.uni-marburg.de

2 etrosynthese Enolat-Alkylierung Petasis-Ferrier- Umlagerung 4 ingschlussmetathese ( )-kilactomycin Enolat-Angriff auf Carbonat Se xy-cope- Umlagerung 1 14 ap stereoselektive Diels-Alder- eaktion Petasis-Ferrier- Umlagerung Kondensation Aldehyd- ydroxysäure Tebbe-Petasis- ap lefinierung + ap Se 12 Se 1 A. B. Smith III, K. Basu, T. Bosanac J. Am. Chem. Soc. 2007, 129,

3 Synthese der β-ydroxycarbonsäure 1. I TBDPS DA, icl, TF 95% TDBPS 2. DA, B, TF 94% TDBPS 1 Myers-Alkylierung (siehe Übung 1). S Py, DMS, Et, C 2 Cl 2 Parikh- Doering- xidation i, 2 2, TF 1. PC Br, nbui, TF TBDPS Bu 2 BTf, Et, C 2 Cl 2 Evans-Aldol 2. TBAF, TF. S Py, DMS, Et, C 2 Cl 2 2

4 Evans Aldol-eaktion C 2 BTf i-pr 2 Et C 2 Cl 2 B C + C Acyl- xazolidinon Z-Enolat syn-selektiv diastereoselektiv C B vs. B C David A. Evans arvard University

5 Asymmetrische Diels-Alder-eaktion TBS 1. TBS TBS 5 Toluol, 85 C = C 2 2. ial 4, Et 2, -78 C eduktion Ester 6 endo: 2 C TBS TBS C 2 TBS TBS C 2 2 C F günstigerer endo-üz C 2 exo: Cyclohexenon F TBS C 2 TBS C 2 TBS TBS C 2 C 2 günstigerer exo-üz S. A. Kozmin, V.. awal J. Am. Chem. Soc. 1999, 121,

6 Enon-Freisetzung und Carbonylierung TBS F 2. F, C C.a) -Selectrid, TF, -78 C 1,4-eduktion i 1. amds, Br, TF, Bu 4 Br 6 = = etro-michael- Addition B i Tf Tf Enolat- Trifylierung C Pd II C 1. Pd(P ) 4, icl, C, Bu Sn-, TF, 70 C Tf Sn-X Pd 0 n Carbonylierung 7 -X Sn- C Pd II X Pd II X V. P. Baillargeon,. K. Stille J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, C -Selectrid:iB(sBu)

7 xy-cope-umlagerung und Generierung des tertiären Alkohols 2. Ts B Ts a) K, 18-Krone-6, TF, rt b) 2 S 4 [] diastereoselektive Allylierung 8 I (Alkoxid) xy-cope- Umlagerung II (Enolat) 1. mcpba 9 ap a, DMF, ap-br = Br aphtyl-gruppe: oxidativ abspaltbar Allylierung: xy-cope: xidation: E. J. Corey et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, D. A. Evans, A. M. Golob J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, G.A. ubottom et al. Tetrahedron ett. 1974,

8 ebenreaktion bei der Kupplung von und 10 gewünschte eaktion: + ap TMSTf (ewis-säure), C 2 Cl 2 ap 10 1 β-ydroxysäure (Diol) + Dimethylacetal (Aldehyd) 1,-Dioxan-4-on (cyclisches Acetal) + TMSTf - TMS ap ap beobachtet: Prins- Zyklisierung TMSTf (ewis-säure), C 2 Cl 2 allgemein: nucleophiler Angriff einer Doppelbindung an Aldehyd unter ewis-säure- Aktivierung ap - + ap ap 11 Die egioselektivität der Eliminierung beruht wahrscheinlich auf der sterischen Wechselwirkung der Substitutenten am ingsystem, da in acyclischen Systemen normalerweise ein Allylalkohol entsteht.

9 Erfolgreicher Aufbau des Tetrahydopyranons 14 ap 1. Cp 2 Zr()Cl, C 2 Cl 2 ; ap BS ap 2. Se, CsC ap ydrozirkonisierung Cp 2 Zr Cl Br Se 10 Schwartz-eagenz: - vergleichsweise stabil an der uft - addiert, so dass Zr an der terminalen Postion der Doppelbindung landet Cl Zr Austausch der Zirkoniumeinheit gegen Elektrophil (Br + ) Maskierung der Doppelbindung als enylselenid D. W. art, J. Schwartz J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, TMSTf, iprtms ap 2 AlCl, C 2 Cl 2 ap 2. Cp 2 Ti 2, TF ap Se 14 Petasis-Ferrier- Umlagerung Se 1 Alternative zu Tebbe-eagenz: stabiler und günstiger Se später: egenerierung der Doppelbindung durch xidation zum Selenoxid und anschließende Eliminierung. A. Petasis, E. I. Bzowej J. Am. Chem. Soc. 1990, 112,

10 Die Petasis-Ferrier-Umlagerung 1,-Dioxan-4-on Cp 2 Ti 2 C 2 1,-Dioxan (Enolacetal) ibu Al 2 AlCl C 2 C 2 Petasis Smith C 2 C 2 ibu Al 2 AlCl 2 C 1,-Dioxolan (Enolacetal) Tetrahydropyrane Tetrahydrofurane Petasis: J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, Tetrahedron ett. 1996, 7, Smith: J. Am. Chem. Soc. 2001, 12, (interessantes Paper mit einer Vielzahl an wichtigen eaktionen) Drehung C 2 Al C 2 Al C 2 Al C 2 Al Al mit β--atom: Al C 2 C 2 C 2 Al C 2 intramolekulare und stereoselektive eduktion der Carbonylgruppe