Retrosynthese Ketten. Verwendung von Alkinen

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Herta Voss
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1 etrosynthese Ketten Konstruktion von Ketten relativ einfache Strukturen: gesättigte oder ungesättigte Ketten Biologie: Ketten (aus Fettsäure- oder Terpenbiosynthese) sind oft Vorläufer für cyclische Moleküle Bsp.: Arachidonsäure -> Prostaglandine Geraniol -> Pinen Problem bei Ketten oft zu wenig funktionalisiert ösung: Einführung von Dreifachbindungen, Doppelbindungen, Ketonen (Ketoester), Alkoholen (Zerlegung dann leicht) ansonsten gilt: generell auch in der Mitte schneiden (Konvergenz) Verwendung von Alkinen Merkmale terminale Alkine sind acide, pk a = 25 Deprotonierung und Alkylierung gut möglich Kupplungsreaktionen (Glaser, Sonogashira) Alkine können leicht aus Aldehyden oder Ketonen generiert werden Dreifachbindung lässt sich innerhalb eines Moleküles bewegen ydrometallierung ergibt z.b. Vinylborane Alkylierung von Alkinen Bsp.: Alkan bzw. Alken 2 aus dem Alkin indlar: cis-alkene Na/N : trans-alkene Br

2 Allylalkohole aus Alkinen Allylalkohole Anstelle von Wittig etc. -> Alkylierung von Propargylalkohol it.: ehlschlager, A. C.; Johnston, B. D.: Synthesis of the Enantiomers of endo-brevicomin. J. rg. Chem. 987, 52, Br,-Diine aus Alkinen Propargylhalogenide als Elektrophile Acetylide und Propargylhalogenide lassen sich in Gegenwart von Cu(I)-Salzen kuppeln (quasi S N 2) Cl MgBr examples: Br 5 6 synthesis:. EtMgBr 5 2. CuCl. 6 2

3 ,-Diine aus Alkinen Alkylchlorid im Substrat bleibt intakt Verlängerung von Propargylalkohol mit dem Propargylbromid 2 TP Br. EtMgBr 2. 2, CuCl. nonadiine Cl 2 Cl Vorläufer für Alkine Alkine können auf zahlreiche Vorläufer zurückgeführt werden Aldehyd Keton Alken C

4 Alkine aus Aldehyden Wittig-artige eaktionen Triphenylphosphin, Tetrabrommethan und Zink (Corey) ergibt,-dibromalken reduktive Eliminierung (wahrscheinlich über Alkylidencarben) it.: Bestmann,. J.; Frey,. iebigs Ann. Chem. 980, Br CBr, PPh Br. Bui C 2 Cl 2 or 2 2. CBr, PPh, Zn Alkine aus Aldehyden Wittig-orner-Variante (Diazophosphonat) Alkylidencarben als Zwischenstufe it.: a) Bestmann,. J.; Frey,. iebigs Ann. Chem. 980, b) Bestmann,. J. et al.: Further Improvements of the Synthesis of Alkynes from Aldehydes. Synthesis 200, (eagenz 6, K 2 C, Me) KtBu - N 2 (Me) 2 P N 2 C N 2 (Wittig-orner) 2 other important reagents: 5 (Me) 2 P N 2 6 Me Si N 2 7

5 Alkine aus Aldehyden Verlängerung um C Addition von Dichlormethan, dann Eliminierung it.: Wang, Z. et al.: A Practical Preparation of Terminal Alkynes from Aldehydes. J. rg. Chem. 2000, 65, iccl 2 Ts Mei, TF 2. TosCl, NEt -0 o C Cl (67-97%) 8 Cl Beispiele insbesondere interessant, falls ein Stereozentrum in propargylischer Position zu liegen kommt via dibromoolefin: use of diazophosphonate on aldehyde: (95%) 2 (82%) C 2 TIPS Me (95%) Eliminierung an Enolphosphaten Enolphosphate aus Ketonen Enolphosphate lassen sich aus Ketonenolaten und Diethylchlorphosphonat erhalten anschließende Eliminierung mit starker, sterisch gehinderter Base (DA) liefert das terminale Alkin it.: Negishi, E.-i.; King, A..; Klima, W..; Patterson, W.; Silveira, A., Jr.: Conversion of Methyl Ketones into Terminal Acetylenes and (E)-Trisubstituted lefins of Terpenoid rigin. J. rg. Chem. 980, 5, P(Et) 2 DA C 2 Beispiele (DA, 85%) (TMP, 6%) (DA, 86%) 5

6 Alkin-haltige Bausteine Terminale Alkine mit weiteren funktionellen Gruppen Kommerziell verfügbar bzw. leicht zugänglich (Alkylierung von Acetylen oder durch Eliminierung an cyclischen Ethern mit Chlormethyl-Seitenkette) i 2 i 5 6 Cl Cl öhere Alkinole Zipper-eaktion attraktiver Weg: Verschiebung der Dreifachbindung von leicht zugänglichen Propargylalkoholen an das Ende Base: Kaliumamid des,-diaminopropans via Allenylmetallzwischenstufen stoppt am Ende, da sich ein stabiles Acetylid bilden kann it.: Abrams, S..; Shaw, A. C.: Triple Bond Isomerizations: 2- To 9-Decyn--ol. rg. Synth. 987, 66, 27-2 in(c 2 ) N 2, KtBu 25 o C (88%) NaN(C 2 ) N 2, KtBu 80 o C (88%)

7 Carbonylgruppe und Dreifachbindung Fragmentierung von cyclischen Epoxyketonen Dreifachbindung einige Bindungen von einer Carbonylgruppe entfernt etro: FGI (Alkin -> Ketocarben), dann Addition an die Carbonylgruppe Synthese: Umwandlung des Epoxyketons in ein Tosylhydrazon it.: Tietze, Eicher 99 X synthesis: 2 N Ts N 2 2, Na TsN-N 2-0 to 2 o C 5 = 6 7 Kupplung von Alkinen omo-dimerisierung von Alkinen (Glaser-Kupplung) Kupfersalz des Acetylids dimerisiert in Gegenwart von Sauerstoff Alkin, Amin, Cu(I)- od. Cu(II)-Salz, 2 application: 2 Glaser coupling 2 CuCl, N Cl 2 (90%) 2, indlar quinoline, C 2 Cl 2 /Me (5-55%) mobile electrons 6 mobile electrons Möbius topology (conrotat.) ückel topology (disrotat.) 7

8 Kupplung von Alkinen Alkin aloalkin (Cadiot-Chodkiewicz-Kupplung) Unsymmetrische,-Diine Amin, kat. Mengen Cu(I) reduktive Eliminierung aus dem dreifachkoordinierten Kupfer-Komplex CuI, NEt via: 2 2 Cu Br 2 Cu Br NEt 2 5 Alkene Doppelbindung = guter Ausgangspuntk für etrosynthese Klassische Methoden Alkine lefinierung (mind. eine Komponente = Aldehyd/Keton; Wittig, McMurry, Julia) Eliminierung Umlagerung (Claisen etc.) Kreuzkupplung (Schnitt der vinylischen Bindung; Suzuki, Stille) Metathese (Grubbs,.. JACS 200, 25, 60, fundamentaler Artikel zur Kreuzmetathese) X Y 2 X 6 X

9 Wittig-eaktion Phosphor-Ylid Aldehyd wahrscheinlich [22] unstabilisierte Ylide ergeben Z-Alkene Ylid durch Deprotonierung von Phosphoniumsalzen via cis-xaphosphetan (bildet sich rasch bei 78 C), stabil bei dieser Temp. Bsp.: Ac P(Ph) 2 Ac zum Mechanismus: conditions: TF, -78 o C, NaN(SiMe) ; 8% yield, Z:E = 98:2 Ph Ph P 2 fast 2 Ph P - Ph P= 2 [π 2 a π 2 s] Kreuzkupplungsreaktionen Stille-Kupplung rganozinn-verbindung und organisches Elektrophil unter Palladium-Katalyse Vorteile: Zinnverbindungen sind leicht verfügbar uft- und feuchtigkeitsstabil Nachteile: erfordert oft drastische Bedingungen (00 C) Prinzip: Pd(0) X Bu Sn 2 2 X SnBu X = Br, I, (Cl), Tf = alkenyl, aryl, hetaryl inweis: ähnlich ist die Suzuki-Kupplung (Bor- anstelle von Zinnverbindungen) 9

10 Stille-Kupplung ptimale Bedingungen ösungsmittel mit moderaten Donoreigenschaften Palladiumkomplexe mit monodentaten iganden und normaler bis starker sterischer inderung Verhältnis : Pd > 2: it.: Casado, A..; Espinet, P.: Mechanism of the Stille eaction. J. Am. Chem. Soc. 998, 20, I Katalysecyclus: - 2 Pd 2 start of cycle 2 Pd 5 reductive elimination oxidative addition I Pd 2 Bu Sn-I transmetalation isomerization 2 Sn Pd I 2 Pd SnBu I Pd 2 -SnBu I Stille-Kupplung Beispiele Me Sn-Verbindungen sind etwas reaktiver, allerdings auch toxischer (I Me Sn) (I Me Sn) Bu (97%) (MeCN) 2 PdCl 2, DMF 2 o C, h Ac Bn SiMe 2 (85%) (Ph P) Pd, TF 2 o C, 2 h (I Me Sn) (8%) (Ph P) Pd, TF 2 o C, 2 h TP K K N N Ac (62%) 5 I I 0

11 Stille-Kupplung Beispiele Mittlerweile lassen sich auch wenig reaktive Arylchloride einer Stille-Kupplung unterwerfen tbu P als igand, CsF zur Aktivierung des Stannans it.: ittke, A. F.; Fu, G. C.: The First General Method for Stille Cross-Couplings of Aryl Chlorides. Angew. Chem. 999,, ; Angew. Chem. Int. Ed. 999, 8, 2-2.5% Pd 2 dba Cl 2 Bu Sn 2 6% tbu P 2.2 eq CsF 2 dioxane, 00 o C 2-8 h Et (80%) Me Me Me 5 (82%) 6 (87%) 7 (98%) Trost-eaktion Formale En-eaktion zwischen einem Alkin und einem Alken (auch eteroolefin) Darstellung von nichtkonjugierten Dienen (,-Dien-Untereinheit) Bedingung: ein vinylisches -Atom im Produkt u-katalysiert Mit Allylalkoholen als En-Komponente erhält man,-ungesättigte Carbonylverbindungen it.: Trost, B. M.; Gunzner, J..: Total Synthesis of Deschlorocallipeltoside A. J. Am. Chem. Soc. 200, 2, Prinzip: 2 ene reaction TBDMS Troc Beispiel: Troc = Me TBDMS 2 Me Troc CCl synthesis: 5% [Cpu(NCC ) ] - PF 6, acetone rt, 20 min (85%)

12 ,-ungesättigte Carbonylverbindungen Modifizierte Knoevenagel Aldehyd, Malonsäure und Triethylamin Decarboxylierung unter Dekonjugation it.: Brückner,. et al.: Tetrahedron 998, 5, 7-80 C 2 NEt, reflux C 2 C 2 C 2 2 -C 2 C 2 example: 9 C 9 C 2 5 (72%),-ungesättigte Carbonylverbindungen Alkenyldichlorborane und Ethyldiazoacetat Vorteil: E- oder Z-Produkte sind zugänglich via,2-shift it.: Brown,. C.; Salunkhe, A. M.: Stereoselective Synthesis of cis- and trans-β,γ-unsaturated Carboxylic Esters via eaction of -Alkenyldichloroboranes with Ethyl Diazoacetate. Synlett 99, N N C 2 Et Et 2 BCl 2 N 2-65 o B C 2 Et C Cl Cl 2 C 2 Et Me/ 2 C 2 Et BCl 2 5 examples: C 2 Et C 2 Et C 2 Et 6 (65%) 7 (60%) 8 (68%) 2

13 ,-ungesättigte Carbonylverbindungen Claisen-Umlagerung Allylvinylether Bsp.: Johnson-Claisen-Variante (Ketenacetal aus rthoester) 6-gliedriger ÜZ, nur E-Isomer (wegen = pseudoequatorial) Et Et Et Et C 2 -Et 2 Et 2 2 Et Et TS: [,] Et examples: Et 2 C 2 C 0 C 2 Et 25 C 2 C 2 Et 7 (55%) 8 (double iterative) 9 (92%) -Ketoester Eines der wichtigsten Intermediate Diverse Produkte sind zugänglich Alkylierung Alkylierung in -Stellung (Weiler-Dianion) Triflat und Kreuzkupplung enantioselektive eduktion ergibt -ydroxyester Et NaEt '-X Et. Na 2. nbui. '-X Et 2, Noyori-Kat. Et

14 Zusammenfassung / ernziele Konstruktion von Ketten Alkine Alkylierung Darstellung aus Aldehyden, Ketonen, Alkenen Zipper-eaktion Fragmentierung cyclischer Epoxyketone Kupplung Alkene Wittig Kreuzkupplungen (Stille, Suzuki, eck) Kreuzmetathese Trost-En-eaktion,-ungesättigte Carbonylverbindungen,-ungesättigte Carbonylverbindungen -Ketoester Spaltung von ingen (zonolyse, Baeyer-Villiger)

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