Die Sonogashira- Reaktion

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Josef Geisler
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1 Die Sonogashira- Reaktion Mechanismus und Anwendung 22. Oktober 2009 Tamara Beisel und Maria Hess

2 Übersicht Mechanismus: Sogonashira-Reaktion Kreuzkupplung mit Kupfer-Co-Katalysator kupferfrei Reaktionsbedingungen Die Sonogashira - Reaktion 2

3 Übersicht Katalysatoren Herkömmlich genutzte Katalysatoren Ligandenwechsel sterisch anspruchsvolle Liganden Austausch des Co-Katalysators homogene wasserlösliche-phasen Sonogashira- Reaktion Alternativen Die Sonogashira - Reaktion 3

Liganden Austausch des Co-Katalysators homogene

4 Übersicht Anwendungen: Synthese terminaler Arylalkine Doppelte Sonogashira-Reaktion sila -Sonogashira-Reaktion Synthese von Eninen Synthese von Endiinen Synthese von Alkinonen Synthese carbocylischer Systeme Synthese eines ausgewählten Naturstoffes Die Sonogashira - Reaktion 4

Synthese von Endiinen Synthese von Alkinonen Synthese carbocylischer

5 Sonogashira-Reaktion Entwicklung 70er Jahre durch Kenkichi Sonogashira und Nobue Hagihara Publizierung 1975 später vereinzelt auch kupferfrei [Pd], CuI R-X + H-Ξ-R R-Ξ-R Aminbase R = Aryl, Vinyl (sp²-komponente) R = Aryl, Alkenyl, Alkyl, SiR3 X = I, Br, OTf Die Sonogashira - Reaktion

[Pd], CuI R-X + H-Ξ-R R-Ξ-R Aminbase R = Aryl, Vinyl (sp²-komponente)

6 Sonogashira-Reaktion Reaktivitäten der sp²-komponente Vinyliodid Vinyltriflat > Vinylbromid > Vinylchlorid > Aryliodid > Aryltriflat Arylbromid >> Arylchlorid I > OTs > Br >> Cl Vinyl > Aryl Elektronenarme Aromaten aktiver als elektronenreiche (da sie in bessere Wechselwirkungen mit dem Pd treten) Die Sonogashira - Reaktion 6

> OTs > Br >> Cl Vinyl > Aryl Elektronenarme Aromaten aktiver als

7 Mechanismus

8 allgemein: Kreuzkupplung II II 1: Oxidative Addition R-X wird an den Pd(0)-Komplex gebunden cis- isomerisiert zum trans-komplex Pd(0) -> Pd(II) 2 Die Sonogashira - Reaktion 8

9 allgemein: Kreuzkupplung II II 1: Oxidative Addition 2: Transmetallierung Ligandenaustausch; Wanderung eines organisches Rests von einem Metall zum anderen Abgabe der Abgangsgruppe (-X) Die Sonogashira - Reaktion 9

Wanderung eines organisches Rests von einem Metall zum

10 allgemein: Kreuzkupplung II II 1: Oxidative Addition 2: Transmetallierung 3: Reduktive Eliminierung Bindungsbildung zwischen zwei Liganden im Komplex (Kupplung) Dekomplexierung Die Sonogashira - Reaktion 10

Eliminierung Bindungsbildung zwischen zwei Liganden

11 Sonogashira mit Kupfer-Co-Katalysator Palladiumzyklus 1: oxidative Addition II 4 1 II 2: Transmetallierung 3: Isomerisierung 4: red. Eliminierung 3 II 2 6 Kupferzyklus 5: π-komplexbildung 5 π-komplex 6: Deprotonierung und Komplexierung Die Sonogashira - Reaktion 11

Eliminierung 3 II 2 6 Kupferzyklus 5: π-komplexbildung 5 π-komplex

12 Sonogashira mit Kupfer-Co- Katalysator Bei der Sonogashira-Reaktion mit Kupfer als CoKatalysator unterscheidet man zwei Zyklen. Den Palladiumzyklus und den Kupferzyklus, die beide am geschwindigkeitsbestimmenden Schritt, der Transmetallierung beteiligt sind. Die Bildung des CuAlkinyls erfolgt über einen π-komplex, von dem das terminale H leichter durch die Aminbase abstrahiert werden kann. Die Sonogashira - Reaktion 12

Den Palladiumzyklus und den Kupferzyklus, die beide am geschwindigkeitsbestimmenden Schritt, der

13 Sonogashira mit Kupfer-Co- Katalysator Problem: Glaser- Kupplung: CuCl 2R-Ξ-H 2R-Ξ-Cu R-Ξ-Ξ-R NH4OH NH4OH O2 EtOH EtOH Wird ebenfalls durch Cu(I)-Salze katalysiert Kupferfreie Sonogashira-Reaktion Die Sonogashira - Reaktion 13

EtOH EtOH Wird ebenfalls durch Cu(I)-Salze katalysiert

14 Kupferfreie Sonogashira-Reaktion II 4 1 II 1: ox. Addition 2: η²-komplexbildung 3: Deprotonierung und Komplexbildung 4: red. Eliminierung 3 2 II η²-komplex Die Sonogashira - Reaktion 14

15 Kupferfreie Sonogashira-Reaktion Da Kupfer die Glaser-Rkt katalysiert & auch häufige noch andere ungewünschte Nebenrkten fördert, hat man die kupferfreie Variante entwickelt (jedoch nicht bei allen Umsetzungen effizient). Bei dieser erfolgt auch erst wieder die oxidative Addition. Im zweiten Schritt tritt nun allerdings das Alkin mit dem aktivierten Pd-Kat in WW und bildet einen Di-Hapto- Komplex (Di-Hapto: Pd wechselwirkt hierbei durch die kurze 3-fach-Bindung mit zwei Atomen). Mit Hilfe der Aminbase bildet sich dann der gewünschte Komplex mit dem Alkinrest, woraus schließlich durch red. Eliminierung die Kupplung erfolgt und der Katalysator wieder zurückgebildet wird. Die Sonogashira - Reaktion 15

Im zweiten Schritt tritt nun allerdings das Alkin mit dem aktivierten Pd-Kat in WW und bildet einen Di-Hapto- Komplex (Di-Hapto: Pd wechselwirkt hierbei durch die kurze

16 Kupferfreie Sonogashira-Reaktion Problem: Koordination der Base (Amine) an den Palladiumkomplex Einsatz von sekundären Aminen Die Sonogashira - Reaktion 16

17 Reaktionsbedingungen Katalysator Palladiumkomplexe Kupfer(I) als Cokatalysator Temperatur Schutzgasatmosphäre Unbeständigkeit der Palladiumkatalysatoren Unterdrückung unerwünschter Nebenreaktion (Glaser) Lösungsmittel Nicht trocken, aber entgast (Abwesenheit von O2) Die Sonogashira - Reaktion 17

Palladiumkatalysatoren Unterdrückung unerwünschter Nebenreaktion (Glaser)

18 Katalysatoren

19 Katalysatoren Umweg über Pd(II)-Komplexe als Präkatalysator Gründe: Pd(O)-Komplexe sind luft- und temperaturempfindlich Pd(II)-Komplexe sind meist kostengünstiger Präkatalysator dient als Pd(0)-Quelle unterliegt Aktivierungsprozess II 0 Die Sonogashira - Reaktion 19

Pd(II)-Komplexe sind meist kostengünstiger Präkatalysator dient

20 Katalysatoren Herkömmlich benutzte Katalysatoren Pd(PPh3)4 ähnliche Komplexe, die stabiler und löslicher sind Beispiele: [Pd(PPh3)2Cl2] [Pd(OAc)2(PPh3)2] [Pd(dppe)Cl2] [Pd(dppp)Cl2] [Pd(dppf)Cl2] dppe P P dppf 1,1 -Bis(diphenylphosphino)ferrocen dppp 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan Die Sonogashira - Reaktion 20

[Pd(dppe)Cl2] [Pd(dppp)Cl2] [Pd(dppf)Cl2] dppe P P dppf 1,1

21 Katalysatoren Problem: hoher Pd-Anteil benötigt hoher Cu-Anteil benötigt Suche nach aktiveren Katalysatoren für einfachere, mildere und effizientere Reaktionsbedingungen Die Sonogashira - Reaktion 21

22 Katalysatoren dennoch: Benutzung dieser Katalysatoren bei der kupferfreien Variante in speziellen Fällen möglich zum Beispiel: Kupplung von Aryliodiden und aktivierten Arylbromiden mit Pd(PPh3)2Cl2 bei 70 C Die Sonogashira - Reaktion 22

23 Katalysatoren Ligandenwechsel von Triphenylphosphanen zu elektronenreichen Phosphanliganden oxidative Addition von Arylhalogeniden wird erleichtert (wichtig für deaktivierte Bromarene und wenig reaktive Chlorarene) (wobei sich deaktiviert bzw. wenig reaktiv wieder auf elektronenreich bezieht) Die Sonogashira - Reaktion 23

24 Katalysatoren sterisch anspruchsvolle Liganden fördern die Bildung des Pd(0)L2-Ausgangskomplexes Beispiel: P(tBu)3 Verwendung in Verbindung mit Pd-Komplexen mit schwachen Liganden Beispiel: (durch entstehenden Platzbedarf des Pd(II)-Komplexes werden Liganden einfacher rausgeschmissen und der Komplex zum aktiven Pd(0)-Kat reduziert) Pd(OAc)2; PdCl2(PhCN)2; Pd2(dba)3 Die Sonogashira - Reaktion 24

25 Katalysatoren Austausch des Cu-co-Katalysators durch Ag(I)-Salze Vermeidung von kupferkatalysierten Nebenreaktionen Anwendung bei einzelnen Reaktionen möglich Die Sonogashira - Reaktion 25

26 Katalysatoren homogene wasserlösliche-phasen Sonogashira-Reaktion Beispiel: Pd(TPPMS)3/Pd(OAc)2 m-tpptc/pd(oac)2 (TPPMS) Vorteile der Reaktion im wässrigen Medium: leichtere Isolierung der Produkte besser Wiedergewinnung des Katalysators (m-tpptc) Die Sonogashira - Reaktion 26

27 Katalysatoren Alternativen Palladium-Stickstoff-Komplexe Palladium-P,N- und Palldium-P,O-Komplexe Die Sonogashira - Reaktion 27

28 Katalysatoren Alternativen N-Heterozyklische-Carben-(NHC)-Palladium- Komplexe Die Sonogashira - Reaktion 28

29 Anwendungen

30 Anwendungen Darstellung terminaler Alkine Die Sonogashira - Reaktion 30

31 Anwendungen Doppelte Sonogashira mit zwei verschiedenen Kupplungen Die Sonogashira - Reaktion 31

32 Anwendungen sila -Sonogashira-Reaktion Aryl- oder Alkenyltriflate werden direkt mit Alkinylsilanen gekoppelt Silylschutzgruppe in situ entfernbar Beispiel: Verwendung des Katalysatorgemisches Pd(PPh3)4/CuI Die Sonogashira - Reaktion 32

33 Anwendungen Darstellung von Eninen Funktionelle Gruppe: Dreifachbindung konjugiert zur Doppelbindung wichtige Struktureinheit für biologisch aktive Substanzen Die Sonogashira - Reaktion 33

34 Anwendungen Darstellung von Endiinen Funktionelle Gruppe: zwei Dreifachbindungen getrennt durch eine Doppelbindung auch möglich: Endiine wirken zytotoxisch gegenüber Tumorzelllinien potentielle Chemotherapeutika Die Sonogashira - Reaktion 34

35 Anwendungen Darstellung von Alkinonen Funktionelle Gruppe: Dreifachbindung konjugiert zur Carbonylgruppe Die Sonogashira - Reaktion 35

36 Anwendungen Darstellung von carbozyklischen Systemen Pd katalysierte [4+2]-Benzannulierung (Bergmann Cyclisierung) führt zu polysubstituiertem Benzol 1,4-CHD= cyclohexa-1,4.dien Die Sonogashira - Reaktion 36

37 Anwendungen Darstellung von Naturstoffen Metabolit aus dem Schimmelpilz Aspergillus terreus Die Sonogashira - Reaktion 37

38 abschließend Quelle: R. Chinchilla, C. Nájera, Chem. Rev. 2007, Die Entwicklung neuer Katalysatoren, Substrate und Reaktionsbedingungen hat bereits Effizienzsteigerungen und Erweiterungen der Anwendungsbereiche der Sonogashira-Reaktion bzw. bei Bindungsknüpfungen von sp- und sp2-hybridisierten Kohlenstoffatomen bewirkt und ist fortlaufend in Weiterentwicklung. Betrachtet man aber die verfügbare Literatur, so stellt man fest, dass die derzeit gebräuchlichste Synthesevorschrift immer noch mit einer Mischung aus einem Aryliodid bzw. bromid, einem terminalen Alkin, Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)dichlorid als Katalysator, einem Amin als Base und Kupfer(I)iodid als Co-Katalysator arbeitet, dem Verfahren, das Sonogashira et al. im Jahre 1975 erfanden. Interessante Forschungsaspekte der Sonogashira-Reaktion bleiben weiterhin Palladiumkatalysatoren mit höherer Reaktivität für Kreuzkupplungen mit elektronenreichen Arylbromiden oder den leicht und kostengünstig zu erhaltenden Arylchloriden. Die Sonogashira - Reaktion 38

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