Spezielle Methoden der pharmazeutischen Chemie 1

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1 Spezielle thoden der pharmazeutischen Chemie 1 andhabung von tallorganika (für Diplomanden und Dissertanten im Fach armazeutischen Chemie/Synthese) Kapiteleinteilung: 1. Geräte und Arbeitstechniken 2. Lösungsmittel und tallierungshilfsmittel 3. Lithiumorganische Verbindungen 4. Magnesiumorganische Verbindungen 5. Kupferorganische Verbindungen 6. Komplexe ydride 7. Palladiumorganische Verbindungen 175

2 Palladiumkatalysierte C-C-Bindungsknüpfungsreaktionen: Palladium (Pd) hat die Elektronenkonfiguration [Kr] 4d 10 Gruppe VIIIc, spätes Übergangsmetall, xidationsstufen 0 und 2 typische Verwendung: wegen des hohen Edelmetallpreises in katalytische ngen typische eaktionen: oxidative Addition, reduktive Eliminierung Anwendung: C-C-Bindungsknüpfung (populär, vielseitig anwendbar) chirale Liganden im Katalysator führen zur asymmetrischen Induktion Vorteile: mit wenig chiraler Information kann viel chirales Produkt erzeugt werden achteile: falls die asymmetrische Induktion mangelhaft ist, kann mit konventionellen thoden keine achreinigung der teilrazemischen Produkte zur Erhöhung des ee-wertes erfolgen! 176

3 Palladium (Pd): Elektronenkonfiguration [Kr] 4d10 177

4 Pd(0)-Komplexe: tetraedrisch, 18e-Komplexe, nukleophile P P Pd 0 P Pd (10e) 4xL (8e) = PdL 4 (18e) P Pd(II)-Komplexe: quadratisch planar, 16e-Komplexe, weiche elektrophile Et Cl 2 Pd Cl Et Pd (10e) 2xL (4e) 2xCl (2e) = PdL 2 Cl 2 (16e) Et Et Et Et 178

5 eck-eaktion 1 -X 2 Et 3 Pd katalytisch 1 2 Et 3 X - 1 = Aryl, Alkenyl X = alogen, Tf Tf = CF 3 S 3 eaktionsgeschwindigkeit: X= Tf = I > >> Cl chanismus: Die eaktion erfolgt via π-komplexe von lefinen mit Pd(II)-Verbindungen Die Pd(II)- Komplexe werden aus Pd(0)-Komplexen durch oxidative Addition von 1 -X gebilden und sind die eigentlich katalytisch aktiven Verbindungen Da Pd(II)-Verbindungen eine Elektronenlücke aufweisen, können lefine mit ihren π- Elektronen durch Komplexbildung diese Lücke füllen. Dabei werden werden Elektronen zu Palladium verschoben, sodaß die lefine elektronenarm werden und somit von ukleophilen angegriffen werden können Die eck-eaktion ist eine optimale C-C-Bindungsknüpfungsreaktion für späte Stufen vielstufiger Synthesen, da nahezu alle funktionellen Gruppen toleriert werden 179

6 Katalysezyklus: Et 3 Et 3 X - eduktive Eliminierung Pd(II ) Pd(0) -Pd -X Pd(0) 1 -X xidative Addition Pd-X Pd(0) Pd(II ) 1 PdX 2 Insertion 1 -Pd-X 2 2 σ-komplexbildung π-komplexbildung 180

7 1 -X 2 Et 3 Pd katalytisch 3 P 1 2 Et 3 X - 1 = Aryl, Alkenyl X = alogen, Tf Tf = CF 3 S 3 Pd(Ac) 2 P 3 / Et 3 Et 3 - β-eliminierung Triphenylphosphin (P 3 ) stabilisiert die katalytisch aktiven Pd(II)-Komplexe 1 -X darf keinen β-wasserstoff enthalten, da sonst bevorzugt β-eliminierung auftritt egioselektivität: die Substitution erfolgt bevorzugt am unsubstituierten oder sterisch weniger gehinderten Kohlenstoff des lefins Stereoselektivität: es werden bevorzugt E-konfigurierte lefine gebildet 181

8 Beispiele: M e Pd(Ac) 2 P 3 / E t 3 Et 3 - M e 89% M e M e T f M e Pd(Ac) 2 P 3 / E t 3 92% M e Et 3 Tf - M e Pd(Ac) 2 P 3 / E t 3 61% M e Et 3-182

9 eck-eaktion: Stereochemie 1 -Pd Pd Konformation ohne syn-ständigem Pd Konformation mit syn-ständigem -Pd - Insertion des lefins in -Pd liefert Additionsprodukt mit syn-geometrie - Drehung um die Einfachbindung bringt und Pd in coplanare Anordnung - reduktive Eliminierung erfolgt aus der syn-konformation heraus 183

10 eck-eaktion: Stereochemie 2 -Pd Pd M e Konformation ohne syn-ständigem Z -Pd Pd M e sterisch gehinderte Konformation E -Pd Pd M e sterisch bevorzugte Konformation 184

11 Intramolekulare eck-eaktion: zur Synthese 5- und 6-gliedriger Carbocyclen Et Et Pd(PP h 3 ) 4 KC 3 74% Et Et Pd(Ac) 2 P 3 /KC 3 84% C Pd(Ac) 2 C C P 3 /KC 3 Ag 2 C 3 I PdAc 77% 185

12 Intramolekulare eck-eaktion: aturstoffsynthese I Pd(0)/P 3 KC 3 C 3 C/ 2 (,)-Crinan Aus natürlichen Quellen isolierte und halbsynthetische Crinanderivate haben Apoptose-induzierender Wirkung (z.b.crinamin) M e Crinamin 186

13 eck-eaktion: Sonderfall cyclische lefine -Pd X PdX -Pd X - Insertion des lefins in -Pd liefert Additionsprodukt mit syn-geometrie, sodaß das ehemals olefinische in die anti-stellung gedrängt wird - Drehung um die Einfachbindung ist wegen der ingstruktur nicht möglich! - reduktive Eliminierung kann nur dann erfolgen, wenn ein anderes Proton in syn-stellung vorhanden ist - letztendlich resultiert eine Wanderung der Doppelbindung - das bei der Insertion gebildete Chiralitätszentrum bleibt erhalten 187

14 eck-eaktion: Sonderfall Allylalkohole Pd(A c) 2 / P 3 ac 3 Pd -Pd - Insertion des lefins in -Pd liefert Additionsprodukt mit syn-geometrie - Drehung um die Einfachbindung nicht nötig; Carbinol- und Pd sind - reduktive Eliminierung erfolgt aus der syn-konformation heraus 188

15 Beispiel: Pd(Ac) 2 P 3 / ac 3 95% Generierung des Katalysators aus Pd(II)-Acetat: Pd(Ac) 2 Pd0) Ac Ac 189