Palladiumkatalysierte Kreuzkupplungen in der Totalsynthese. Brigitte Czepukojc, Anton Bayer

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1 Kreuzkupplungen in der Totalsynthese Brigitte Czepukojc, Anton Bayer

2 Kreuzkupplungnen in der Totalsynthese 2 Inhalt Einleitung chanismen, Syntheserouten und ausgewählte Beispiele eck-reaktionen Stille-Reaktionen Suzuki-Reaktionen Negishi-Reaktionen Sonogashira-Reaktionen Tsuji-Trost-Reaktionen

3 Kreuzkupplungnen in der Totalsynthese 3 Einleitung C-C-Knüpfungen entscheidend am Aufstieg der chemischen Synthese beteiligt (Aldol-, Grignard-, Diels-Alder-, Wittig- Reaktionen) Im letzten Viertel des letzten Jahrhunderts Erweiterung des Repertoires durch übergangsmetallkatalysierte Reaktionen Von besonderer Bedeutung: Pd-katalysierte Kreuzkupplungen zwischen oder innerhalb von funktionalisierten und empfindlichen Substraten insbesondere in der Totalsynthese

4 Palladium und weitere in Kreuzkupplungen beteiligte talle Palladiumkatalysierte Kreuzkupplungnen in der Totalsynthese 4

5 Kreuzkupplungnen in der Totalsynthese 5 eck-reaktion (1972) R 1 kat. [Pd 0 L R 2 R 1 n ] + R 4 X R 2 R 3 Base R 4 R 3 R 4 : Aryl, Benzyl, Vinyl X: Cl, Br, I, Tf Robuste und effiziente thode zur sp 2 -sp 2 -Kupplung Besonders erfolgreich beim Aufbau tertiärer und quartärer Stereozentren und bei intramolekularen Ringschlüssen

6 Kreuzkupplungnen in der Totalsynthese 6 chanismus der eck-reaktion reduktive Eliminierung X Base Pd (0) R 4 X xidative Addition Base R 2 R 1 Pd (II) X R 4 Pd (II) X R 1 R 4 R 3 R 2 R 3 (syn)-β-ydrid- Eleminierung R 3 R 1 R 2 R 4 Pd (II) X R 3 R 1 Pd (II) X R 1 R 2 R 3 R 4 Pd (II) X Koordination R 2 R 4 (syn)-insertion

7 Totalsynthese von Östron L. F. Tietze, T. Nöbel, M. Spescha, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, Br Br Pd(Ac) 2, PPh 3 nbu 4 NAc DMF/CN/ 2 70 C tbu tbu intermolekulare eck-reaktion Br Br PdL tbu A, nbu 4 NAc DMF/CN/ C 99% 50% Br tbu intramolekulare eck-reaktion A: effizienter Kat. nach errmann/beller A D o-tol Pd P o-tol o-tol Palladiumkatalysierte Kreuzkupplungnen in der Totalsynthese 7 P Pd o-tol

8 Kreuzkupplungnen in der Totalsynthese 8 Synthese von Steriodgerüsten B. M. Trost, Y. Shi, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, Et 2 C Et 2 C I [Pd(PPh 3 ) 4 ] (3 Mol-%) Et 3 N (2 eq) CN, 85 C Et 2 C Et 2 C Reißverschluss-Tetracyclisierung

9 Kreuzkupplungnen in der Totalsynthese 9 chanismus der Kreuzkupplungen mit Transmetallierung reduktive Eliminierung R-R' Pd 0 R-X oxidative Addition X: al / Ts / Tf / P(R) 2 R-Pd II R' R-Pd II -X Reaktion Stille M Sn R'-M Suzuki Negishi B Zn R-Pd II -R' Sonogashira Cu Transmetallierung M-X

10 Kreuzkupplungnen in der Totalsynthese 10 Stille-Reaktionen (1978) kat. [Pd 0 L n ] R1 SnR 3 R2 X R1 R2 R1: Alkyl, Alkinyl, Aryl, Vinyl R2: Acyl, Alkinyl, Allyl, Aryl, Benzyl, Vinyl X: Br, Cl, I, Ac, P(=)(R) 2, Tf Milde Reaktionsbedingungen Gute Verträglichkeit mit vielen funktionellen Gruppen

11 Kreuzkupplungnen in der Totalsynthese 11 erstellung der Stannane ydrostannylierung R Bu SnBu 3 3 Sn R + R SnBu 3 [Pd 0 L n ] Transmetallierung MgI R 3 Sn Cl SnR 3 -MgICl

12 Totalsynthese von Rapamycin (Streptomyces hygroscopicus) K. C. Nicolaou, T. K. Chakraborty, A. D. Piscopio, N. Minowa, P. Bertinato, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, I I N Bu 3 Sn SnBu 3 PdCl 2 (CN) 2 (20 Mol-%) ipr 2 NEt DMF/TF, 25 C I SnBu 3 N M intermolekular intramolekula 27% N Palladiumkatalysierte Kreuzkupplungnen in der Totalsynthese 12

13 Kreuzkupplungnen in der Totalsynthese 13 Suzuki-Reaktionen (1979) R1 BR 2 R2 X kat. [Pd 0 L n ] R1 R2 Base R1: Alkyl, Alkinyl, Aryl, Vinyl R2: Alkyl, Alkinyl, Aryl, Benzyl, Vinyl X: Br, Cl, I, P(=)(R) 2, Tf, Ts Leichte Synthese der rganoborverbindungen und ihre hohe Beständigkeit gegen Luft und Wasser Relativ milde Reaktionsbedingungen Bildung ungiftiger Nebenprodukte

14 Kreuzkupplungnen in der Totalsynthese 14 Totalsynthese eines Insektenpheromons (Diparopsis castanea) R. Rossi, A. Carpita, M. G. Quirici, Tetrahedron 1981, 37, B TP TP: 2-Tetrahydropyranyl Br Pd(PPh 3 ) 4 1 Mol-% Na, TF/ 2, 50 C; dann Ac 2 /Ac, 80 C 54%

15 Kreuzkupplungnen in der Totalsynthese 15 Synthese Phomactin A (Phoma sp. ) P. J. Mohr, R. L. alcomb, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, I TMS TES 9-BBN TF, 40 C ydroborierung B I TMS TES [PdCl 2 (dppf)] (100 Mol-%) AsPh 3 (200 Mol-%), Tl 2 C 3 TF/DMF/ 2, 25 C (37% gesamt) B-Alkyl-Suzuki Makrocyklisierung TMS: TES: Trimethylsilyl Triethylsilyl Phomactin A TBAF (78%) Entschützen TMS TES dppf: Fe PPh 2 PPh 2

16 Negishi-Reaktionen (1977) kat. [Pd 0 L n ] R1 ZnR R2 X R1 R2 R1: Alkyl, Alkinyl, Aryl, Vinyl R2: Acyl, Aryl, Benzyl, Vinyl X: Br, I, Tf, Ts Leistungsfähigkeit bei intermolekularen Kupplungen Auch Alkylzinkverbindungen als Nucleophile (nicht nur sp²-sp²) Unverträglichkeit mit vielen funktionellen Gruppen Empfindlichkeit gegen Sauerstoff, Wasser Palladiumkatalysierte Kreuzkupplungnen in der Totalsynthese 16

17 Kreuzkupplungnen in der Totalsynthese 17 Synthese von Discodermolid (1) A. B. Smith III, T. J. Beauchamp, M. J. LaMarche, M. D. Kaufman, Y. Qiu,. Arimoto, D. R. Jones, K. Kobayashi, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, erstellung der rgano-zink-verbindung: I tbuli, ZnCl 2 Et 2-78 C - 25 C Zn TBS TBS PMP PMP

18 Kreuzkupplungnen in der Totalsynthese 18 Synthese von Discodermolid (2) A. B. Smith III, T. J. Beauchamp, M. J. LaMarche, M. D. Kaufman, Y. Qiu,. Arimoto, D. R. Jones, K. Kobayashi, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, Zn PMB + TBS PMP I [Pd(PPh 3 ) 4 ] (5 Mol-%) Et 2, 25 C (66 %, gesamt) Negishi- Kupplung PMB TBS TBS PMP TBS N 2 Discodermolid

19 Kreuzkupplungnen in der Totalsynthese 19 Synthese von Amphidinolid T1 (Amphiscolops sp.) C. Aissa, R. Riveiros, J. Ragot, A. Fürstner, J. Am. Chem. Soc.2003, 125, MM TBDPS Cl ZnI + [Pd2(dba)3] (3 Mol-%) P(2-Furyl)3 (6 Mol-%) Toluol/DMA, 25 C (40-50%) Negishi-Kupplung TBDPS MM Amphidinolid T1

20 Kreuzkupplungnen in der Totalsynthese 20 Sonogashira-Reaktionen (1975) R1 R2 X kat. [Pd 0 L n ] kat. CuX, Base R1 R2 R1: Alkyl, Aryl, Vinyl R2: Aryl, Benzyl, Vinyl X: Br, Cl, I, Tf Im Vergleich zur Stephens-Castro-Kupplung nur katalytische ngen des Kupferhalogenids Ar I + Cu R Ar R - CuI

21 Kreuzkupplungnen in der Totalsynthese 21 chanismus der Sonogashira-Reaktion R R' Pd (0) R X reduktive Eliminierung oxidative Addition R Pd (II) R' R Pd (II) X Transmetallierung CuX Cu R' R' NEt 3 NEt 3 + X -

22 Synthese von (5S,15S)-DiETE K. C. Nicolaou, S. E. Webber, J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, Br + TBS tms [Pd(PPh 3 ) 4 ] (4 Mol-%) CuI (16 Mol-%) nprn 2, Benzol, 25 C (82%) Sonogashira- Kupplung Br TBS R C 2 TBS AgN 3 KCN [Pd(PPh 3 ) 4 ] (4 Mol-%) CuI (16 Mol-%) nprn 2, Benzol,25 C (76%) Gesamtausbeute aus A R=TMS R= Sonogashira- Kupplung A C 2 TBS C 2 Palladiumkatalysierte TBS Kreuzkupplungnen in der Totalsynthese 22

23 Kreuzkupplungnen in der Totalsynthese 23 Synthese von Eniluracil J. W. B. Cooke, R. Bright, M. J. Coleman, K. P. Jenkins, rg. Process Res. Dev. 2001, 5, R N I [PdCl 2 (PPh 3 )] (0.5 Mol-%) CuI (0.5 Mol-%) Et 3 N, EtAc, 25 C N R N (93%) Sonogashira- Kupplung N (99%) Na R=TMS Eniluracil (R=)

24 Tsuji-Trost-Reaktionen (1980) X Nu kat. [Pd 0 L n ] Base Nu X: Br, Cl, CR, C 2 R, S 2 R, P(=)(R 2 ) Nu-: β-dicarbonyle, β-ketosulfone, Enamine, Enolate Milde Bedingungen ohe Chemo-, Regio- und Stereoselektivität Kupplung auch von eteronucleophilen möglich Palladiumkatalysierte Kreuzkupplungnen in der Totalsynthese 24

25 Kreuzkupplungnen in der Totalsynthese 25 Synthese von Rosephilin (1) (Streptomyces griseoviridis) A. Fürstner,. Weintritt, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, TBS [Pd(PPh 3 ) 4 ] (10-Mol-%) dppe (20 Mol-%) TF, 70 C TBS L n Pd+ 2 C S 2 Ph Tsuji-Trost Makrocyclisierung 2 C S 2 Ph dppe: 1,2-Bis(diphenylphoshanyl)ethan TBS 2 C S 2 Ph -[Pd 0 L n ] (85%) TBS L n Pd+ S 2 Ph 2 C

26 Synthese von Rosephilin (2) (Streptomyces griseoviridis) A. Fürstner,. Weintritt, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, [Pd(PPh 3 ) 4 ] (15Mol-%) TF, 35 C PdL X Ph 2 S Tsuji-Trost-Reaktion Ph 2 S (70%) BnN 2 N Ph 2 S NBn Cl N Roseophilin Palladiumkatalysierte Kreuzkupplungnen in der Totalsynthese 26

27 Kreuzkupplungnen in der Totalsynthese 27 Totalsynthese von amigeran B B. M. Trost, C. Pissot-Soldermann, I. Chen, G. M. Schroeder, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, Pd + tbu + Ac [{η 3 C 3 5 PdCl} 2 ] (1 Mol-%) chiraler Ligand (2 Mol-%) LDA, tbu, 3 Sn DME, 25 C asymmetrische allylische Alkylierung tbu Pd + (77%, 93% ee) tbu Br Pd(Ac) 2 (10 Mol-%) dppb (20 Mol-%) K 2 C 3 Toluol, 110 C (58%) Tf amigeran B intramolekulare eck-reaktion

28 Kreuzkupplungnen in der Totalsynthese 28 Quellen Pd-katalysierte Kreuzkupplungen in der Totalsynthese, K.C. Nicolaou, Paul G. Bulger und David Sarlah, Angewandte Chemie, 2005, 117, C6-Skript, Prof. Dr. Uli Kazmaier, Universität des Saarlandes Danke für Ihre Aufmerksamkeit!