1. Übung zur Vorlesung OC III

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1 1. Übung zur Vorlesung C III Aufgabe 1 ichtsteroidale/-opioide Analgetika und Antirheumatika sind (mehr oder weniger) starke Schmerzund Entzündungshemmer. Das Geschäft mit ihnen stellt einen umsatzstarken Markt für die Pharmaindustrie dar. Unten abgebildet sehen sie drei Verteter dieser Strukturklassen. Zerlegen Sie die Moleküle retrosynthetisch in sinnvolle Synthone. Geben Sie die entsprechenden Syntheseäquivalente an und erstellen Sie ein Syntheseschema. Paracetamol Ibuprofen Tiaprofensäure S Aufgabe 2 Die im Folgenden gezeigten Produkte 1a und 1b sind durch Enolatalkylierung aus dem selben Edukt zugänglich. Ergänzen Sie die fehlende Eduktstruktur und erklären Sie den durch die gewählten Reaktionsbedingungen gegebenen Regioselektivitätsunterschied. 1a 1b 1

2 Aufgabe 3 icht nur die Regiokontrolle, sondern auch die Stereokontrolle ist bei der Enolatherstellung entscheidend. Welche Enolate erwarten Sie für folgende Umsetzungen? Formulieren Sie jeweils den Übergangszustand der Deprotonierung! LDA, 78 C (TF) LDA, 78 C (TF) Aufgabe 4 Bei stereoselektiven Reaktionen ist häufig die substratinduzierte Diastereoselektiviät von großer Bedeutung. Geben Sie die Intermediate und Produkte der folgenden Reaktionen an und achten Sie dabei besonders auf die Stereokontrolle. LDA 78 C (TF) Br Et LDA 78 C (TF) MeI 1 Äq. LDA 78 C (TF) MeI 2 Äq. LDA 78 C (TF) MeI 2 Äq. LDA 78 C (TF) EtBr Et 2

3 2. Übung zur Vorlesung C III Aufgabe 1 a) Zur erstellung chiraler Carbonsäurederivate werden häufig Auxiliare verwendet. Geben Sie für die folgende Reaktion das Produkt und die Reagenzien an, um zur chiralen Carbonsäure zu gelangen. KMDS -78 C to r.t. (TF) Ph Tf b) Auch bei der erstellung der folgenden zwei Produkte wurde ein Evans-Auxiliar verwendet. Geben Sie die Zwischenverbindungen und Reagenzien an und erklären Sie mit ilfe von 1 warum jeweils nur ein Diastereomer gebildet wird. 1) n-buli (TF) 0 C 2) LDA (TF), -78 C A Cl 1 Br 1 1 Ph Br Ph c) Wie kann das Auxiliar A hergestellt werden? 3

4 Aufgabe 2 Alkylierungen in -Position zu Carbonylen werden häufig mit ilfe chiraler Aminopyrrolidine durchgeführt. Vervollständigen Sie folgende Reaktionssequenz und erklären Sie warum hauptsächlich ein Stereoisomer entsteht. Me 2 60 C LDA (TF), 0 C I (TF) Aufgabe 3 In Synthesen ist es manchmal notwendig die natürliche Reaktivität von Aldehyden umzukehren. Das folgende Syntheseschema zeigt ein klassisches Beispiel zur Umpolung eines a 1 -Bausteins in einen d 1 - Baustein. Ergänzen Sie die fehlenden Zwischenprodukte und das Endprodukt. S S Bn MgBr 2 (Et 2 ) 1) nbuli (TF), -78 C to 0 C 2) Br Cl gcl 2, CaC 3 (Me) Aufgabe 4 eben den in der letzten Übung kennengelernten Möglichkeiten zur substratinduzierten Diastereoselektivität gibt es innerhalb dieses Bereiches ein weiteres Konzept zur Stereokontrolle, das im folgenden Beispiel zum Tragen kommt. Um welches handelt es sich? Et LDA, -78 C (TF) Br 4

5 3. Übung zur Vorlesung C III Aufgabe 1 Ergänzen Sie folgendes Reaktionsschema. Wieso verläuft die Umsetzung mit Collman s Reagenz unter 99%iger Inversion des Stereozentrums? Ac Ts a 2 [Fe(C) 4 ] Ts = S MeI/ MPT Aufgabe 2 eben der bereits bekannten Umpolung mittels 1,3-Dithian kann man einen Aldehyd auch mit Trimethylsilylcyanid (TMS-C) umsetzen, im Anschluss deprotonieren und alkylieren. Y. Li et al. nutzten diese Strategie in der Totalsynthese von ()-Epoxysarcophytol A. Vervollständigen Sie die gezeigte Synthesesequenz. Br B 3 Me 2 S 0 C (Toluol) 88% ()-Epoxysarcophytol A 5

6 Aufgabe 3 Geben Sie die Bedingungen an, unter denen der MM-Ether (MM = Methoxymethyl) in ortho- bzw. para-position methyliert wird. Aufgabe 4 a) Bestimmte funktionelle Gruppen werden bei der die Verwendung von Grignard-Verbindungen nicht toleriert. Was würde bei der Umsetzung von folgendem iodierten Alaninderivat mit einer magnesiumorganischen Verbindung passieren? Schlagen Sie einen alternativen Syntheseweg vor! Boc I Me Boc Me Boc = Me b) Das unten gezeigte Phenylpentenon ist sowohl über organokupfer- als auch über organomagnesium-verbindungen herstellbar. Ergänzen Sie die fehlenden Reagenzien und skizzieren Sie die erstellung der Verbindung, die mit dem Alkylmagnesiumbromid zur Reaktion gebracht wird. 1. Mg 2. Br Cu Et 3. c) In chemischen Synthesen gibt es oft mehrere mögliche Angriffsstellen für ein Reagenz. Welches Produkt erhält man aus dem Epoxid bei dessen Umsetzung mit zwei Äquivalenten Et 2 CuLi? Br 2 Äq. Et 2 CuLi 40 C RT (TF) 6

7 4. Übung zur Vorlesung C III XX Aufgabe 1 Welches Produkt erwarten Sie für die folgende Umsetzung. Welchen amen hat diese Kreuzkupplung? Beschreiben Sie an and dieser Reaktion den Katalysecyclus. Vergessen Sie nicht die drei wichtigen Schritte zu benennen und die jeweiligen xidationszahlen von Palladium anzugeben. Wie stellen Sie das Stannan her? Tf Aufgabe 2 SnBu 3 PdCl 2 (PPh 3 ) 2 LiCl (DMF) 60 C Folgende Reaktionen sind Beispiele für Kreuzkupplungsreaktionen. Ergänzen Sie die fehlenden Edukte, Reagenzien und Produkte und nennen Sie den amen der Reaktion. a) Et Et S Br Br Me 3 Sn Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 b) 1) 9-BB, (TF) S S 2) PdCl 2 (dppf) K 2 C 3 (DMF) 50 C 77% Ac Br CMe c) I CMe PdCl 2 (PPh 3 ) 2 CuI (C 3 C) Me 94% 7

8 d) Me Me B() 2 MeC Me Aufgabe 3 Vervollständigen Sie folgendes Reaktionsschema. Welche amen haben diese Kreuzkupplungen? 1) tbuli, (TF) -78 C, ZnCl 2 2) Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 (TF) 60 C Br S Br Br S S Pd(PPh 3 ) 4 Cs 95 C (Ph/Et/ 2 ) 94% 1) Catecholboran r.t. to 95 C 2) 2 TBS Me B() 2 Cystothiazol Aufgabe 4 Formulieren Sie, welches Produkt bei der Kumada-Corriu-Reaktion entsteht. MgBr Br icl 2 (dppe) Et 2, rt Aufgabe 5 Geben Sie das Produkt der folgenden Kupplungsreaktion an. Welches Produkt würden Sie ohne die Zugabe von Kohlenmonoxid erwarten? I Me 3 Sn Boc Ac PdCl 2 (PPh 3 ) 2 C (DMF), 90 C 8

9 5. Übung zur Vorlesung C III Aufgabe 1 a) Ein Azid ist in viele verschiedene funktionelle Gruppen transformierbar (z.b. Cyanid, Aldehyd, Me Amin usw.). Diskutieren Sie die Stereochemie des gesuchten Produktes! PMB TMS 3 [Pd(C 3 5 )Cl] 2 dppb, (TF) dppb = 1,4-bis(diphenylphosphino)butan Ph Ph Ph P P Ph PMB = Me b) Der Aziridinring im folgenden Beispiel wird Palladium-vermittelt geschlossen. Zeichnen Sie den Metallkomplex, über den die Reaktion verläuft! Welches Produkt entsteht bei einem Umsatz des Carbonats mit a? Wie heißen die jeweiligen Reaktionsmechanismen? S Me Pd(PPh 3 ) 4 (TF) S Me Me a (DMF) c) icht nur Allylepoxide, auch andere Allyl-Dreiringverbindungen wie z.b. das abgebildete Aziridin können palladiumkatalysiert geöffnet werden. Wie nennt man das Grundgerüst der hergestellten Verbindung? Me Ts PdCl 2, PPh 3 (TF) Aufgabe 2 In folgender Mukaiyama Aldolreaktion mit dem gesuchten Silylenolether wurde bei 94% Ausbeute nur das dargestellte Produkt erhalten. Welches ebenprodukt entsteht bei der Reaktion eines freien Enolates? 9

10 SiCl 4 i PrEt 2 (C 2 Cl 2 ) Aufgabe 3 Ergänzen Sie die Produkte und geben Sie den amen der Reaktion an. a) Ts LDA 78 C (TF) PMB TMS b) Me Me Me Me BF 3 Et 2 20 C (Aceton) c) 2 hν >200nm 20 C (Et 2 ) (Aufgabe c): Die ydroxylgruppe fungiert als intramolekulares ucleophil) Aufgabe 4 2-Chlorcyclopentencarbonsäuremethylester lässt sich durch eine Favorskii-Umlagerung aus zwei unterschiedlichen Ausgangssubstanzen herstellen. Ergänzen Sie die Edukte und geben Sie den Mechanismus an. ame 20 C (Ph) Me 2 C Cl ame 20 C (Ph) 10

11 6. Übung zur Vorlesung C III Aufgabe 1 Das abgebildete Leucascandrolide A kann durch eine Yamaguchi-Macrolactonisierung cyclisiert werden. Wie sieht das dafür notwendige Edukt aus und welche Reagenzien sind erforderlich? TBS Me Me Me Leucascandrolide A Aufgabe 2 In der Synthese des Laulimalide wird das Macrolacton über eine Mitsunobu-Reaktion geschlossen. Welche Reagenzien kommen hier zur Anwendung? Erklären Sie anhand des Mechanismus, welches Edukt man benötigt. TBS TBS Laulimalide Aufgabe 3 Informieren Sie sich über weitere Reagenzien zur Carbonsäureaktivierung. 11

12 Aufgabe 4 Bei der Synthese des C(3) bis C(15) Fragments des aturstoffs Rutamycin B wurde eine Aldol- Reaktion verwendet. Markieren Sie das durch diese Reaktion aufgebaute Strukturfragment im Molekül und geben Sie die geeigneten Edukte an. Erklären Sie außerdem an and des Übergangszustandes, warum dieses Produkt gebildet wird Rutamycin B TiCl 4, ipr 2 Et (DCM) 78 C TBDPS 15 R R 10 8 Bzl 3 TBS Aufgabe 5 Geben Sie bei folgenden Aldolreaktionen die erwarteten Produkte an. Welches Enolat wird jeweils gebildet. Machen Sie sich an and des Übergangszustandes klar, welches Diastereomer bevorzugt entsteht. R R TBS c-ex 2 BCl, Et 3 78 C to 20 C TiCl 4 Bu 3 c-exbtf Et 3 (DCM) 95 C, 1h 12

13 7. Übung zur Vorlesung C III Aufgabe 1 Chirale Borenolate spielen eine entscheidende Rolle in vielen asymmetrischen Totalsynthesen. Vervollständigen Sie die gezeigten Syntheseschema inklusive der Übergangszustände. a) n-bu 2 BTf, Et 3 78 C (C 2 Cl 2 ) TIPS Me Ph C LiB 4 20 C ( 2 /Et 2 ) b) n-bu 2 BTf, Et 3 78 C (C 2 Cl 2 ) Boc C MeMgI Me Aufgabe 2 Geben Sie die Relativkonformationen der Produkte der folgenden Mukaiyama Aldolreaktionen an. Erklären Sie die Ergebnisse anhand der jeweiligen Übergangszustände. 13

14 a) TMS SEt 20 mol% Sn(Tf) 2 (20 mol%) 78 C (EtC) b) mol% ipr TMS ipr 0 C (EtC) 2. 3 B Aufgabe 3 Die Synthese von exo Brevicomin, dem Lockstoff Pheromon eines Borkenkäfers, verläuft über ein trans Diol (A). Bei der abgebildeten klassischen Synthese ist die erstellung des diastereomerenreinen Diols problematisch (wieso?). Verwendet man ein Allylborreagenz, so erhält man A in einer sehr guten Diastereoselektivität von 15:1. Geben Sie zur Begründung den Übergangszustand an! exo Brevicomin A 1. ydrierung 2. Epoxidierung 3. trans Epoxidöffnung B R R R = SiMe 3 A' Aufgabe 4 Die hier vorgestellte intramolekulare Sakurai Reaktion wird vom Stereozentrum an der Ethylgruppe gesteuert. Wie verläuft der Mechanismus? 1. TiCl 4 TMS Et 2. 4 Cl Aufgabe 5 Formulieren Sie die Edukte für folgende enantioselektive Alder En Reaktion! 5 mol% CoL* CCl 3, 20 C Bn 14

15 8. Übung zur Vorlesung C III Aufgabe 1 Metallorganyle eignen sich hervorragend zur Methylierung von Carbonylverbindungen. Vervollständigen Sie folgende Reaktionen. Wie werden die jeweiligen Metallorganyle hergestellt? 2 2 Me Me C 2 Me MeTi(iPr) 3 (Et 2 ) ( 2 ) Tr MeCeCl 2 (Et 2 ) 4 h, 78 C 15

16 Aufgabe 2 Multikomponentenreaktionen können vielseitig in Synthesen eingesetzt werden. Geben Sie die Edukte folgender Multikomponentenreaktionen an und beschreiben Sie den zugehörigen Reaktionsmechanismus. a) b) Xylocain c) Et 2 C Bn Ph Boc Aufgabe 3 Geben Sie für die folgende Reaktion Intermediate und Produkte an und erklären Sie die Diastereoselektivität durch den Übergangszustand. 1) BuLi 2) Ti(iPr) 4 16

17 Aufgabe 4 Um welche Reaktionen handelt es sich in den folgenden Beispielen? Welche Produkte entstehen? a) C C TiCl 4, Zn (TF) Reflux b) Cp 2 TiCl 2, Zn TMSCl (TF) c) I CrCl 2, icl 2 (TF) d) Ph Ph 10 mol% Cl (aq) (Me) C (Toluol) e) 2 KC (Et) 17

18 9. Übung zur Vorlesung C III Aufgabe 1 L. E. verman et al. veröffentlichten 1993 die Totalsynthese von ( )-Strychnin. Vervollständigen Sie die ersten Stufen seiner Synthese und geben Sie für die Reduktion im letzten Schritt den Übergangszustand nach dem Felkin-Anh-Modell sowie die daraus resultierende Stereochemie an. Ac Me Cl Pyridin 23 C (C 2 Cl 2 ) 97% 91% a(c)b 3, TiCl 4 78 C (TF) Ac C 2 Et t Bu ( )-Strychnin Aufgabe 2 Bei der industriellen Synthese des IV-1 Proteaseinhibitors Atazanavir ist der letzte Schritt die diastereoselektive Reduktion eines α-chiralen Ketons. Das Verhältnis Felkin-Anh- zu Chelat-Produkt ist hierbei abhängig von der Wahl der Reaktionsbedingungen (siehe unten). Geben Sie an welche der beiden gezeichneten Strukturen das Felkin-Anh- bzw. Chelat-Produkt ist und zeichnen Sie die beiden Übergangszustände. 18

19 Ph R R' Reduktion Reduktionsbedingungen: ab 4, 0 C (Me), A:B = 2:3 LiAl(tBu) 3, 0 C (Et 2 ), A:B = 1:28 Ph Ph R R' Produkt A R R' Produkt B Chelat Felkin-Anh Aufgabe 3 In der folgenden Evans-Aldoladdition wird ein Diastereomerenverhältnis von 87:13 erhalten. Zeichnen Sie den Übergangszustand und beurteilen Sie, ob es sich um einen matched oder mismatched-fall handelt. Ergänzen Sie auch den Übergangszustand für den (R)-Aldehyd! Erwarten Sie ein besseres oder schlechteres Diastereomerenverhältnis? Ph Ph 1) Bu 2 BTf, Et 3 2) TF, -78 C Ph Ph 1) Bu 2 BTf, Et 3 2) TF, -78 C Ph Ph Aufgabe 4 Geben Sie den Übergangszustand für folgende Reaktion an und markieren Sie den Angriffswinkel des ucleophils! Welches ist das auptprodukt dieser Permutation? BM TBS LiAl4 (Et 2 ), 0 C 19

20 10. Übung zur Vorlesung C III Aufgabe 1 Carbonylolefinierungen stellen eine sehr nützliche Klasse von Reaktionen in der organischen Synthese dar. Ergänzen Sie die fehlenden Reaktionsprodukte und erklären Sie jeweils die Selektivität. Geben Sie auch die amen der Reaktionen an. a) Ph 3 PC 2 C 3 Br, a (Benzol) Ph 3 PC 2 C 2 Et Br, DBU (Et) (Et) 2 P a (TF) b) PMB 1) n-buli 2) TBS S 2 Ph 3) Ac 2, a 2 P 4 (Me) 4) a / g SiMe 3 SiMe 2 Ph K, 0 C (TF) 20

21 Aufgabe 2 Prostaglandin F 2 (PGF 2 ) wurde 1969 von Corey synthetisiert, wobei als Schlüsselschritte 2 Carbonylolefinierungen verwendet wurden. Vervollständigen Sie die Synthese. Me 1. BBr 3 (C 2 Cl 2 ) 2. Dess Martin (C 2 Cl 2 ) Ac ZnB 4 (DME) Ac TBDMSCl Imidazol (C 2 Cl 2 ) DIBAL- (PhC 3 ) Ac TBDMS C PGF 2α 21

22 Aufgabe 3 Ergänzen Sie folgende Methylenierungsreaktionen. Me 2 C TBS TBS C 3 I CrCl 2 (TF) Aufgabe 4 Geben Sie für die folgenden Reaktionen die fehlenden Reagenzien, Produkte und amen an. Cl Et aet (Et 2 ) t Bu C K ( 2 ) 22

23 11. Übung zur Vorlesung C III Aufgabe 1 Ergänzen Sie folgende Reaktionssequenzen. Die absolute Stereochemie kann vernachlässigt werden. a) Ph 1. Bn (TF) 65 C quant. 2. 2, Ac (TF) RT 43%, 69%ee b) a S 2 Ph I TMS Bu 4 F 86% 94% c) TMS Bu 4 F 69% Aufgabe 2 Ergänzen Sie in der folgenden Stetter-Reaktion das Produkt und zeichnen Sie einen allgemeinen Katalysezyklus für das angegebene Triazoliumsalz (auf die absolute Stereochemie kann wiederum verzichtet werden). 20 mol% [Kat] 20 mol% KMDS (xylol) RT C 2 Et 94%, 94%ee Katalysator: BF 4 Me 23

24 Aufgabe 3 Warum entstehen in folgenden Umsetzungen des gleichen Enons verschiedene Produkte? 1) n-bumgbr Me 2) 2 Me 1) n-bumgbr 1 mol% CuCl 2) 2 Aufgabe 4 In der folgenden Synthese des Mitsugashiwa-Lactons wird eine Cuprataddition eingesetzt. Wie sieht das Reaktionsprodukt aus? Machen Sie sich Gedanken zur Stereochemie! Aufgabe 5 CMe CMe 1) [( 2 C=C) 2 CuC]Li Et 2, 30 C 2) Me Mitsugashiwa-Lacton Vervollständigen Sie das Edukt und die Intermediate der dargestellten Baylis-illmann-Reaktion! DABC C C Me C Me Aufgabe 6 a) Prostaglandine kommen überall im menschlichen Körper vor (besonders häufig im Sperma) und werden in verschiedensten Medikamenten eingesetzt. Prostaglandin-F 2 zum Beispiel kann einen für den Geburtsvorgang elementar wichtigen Rezeptor aktivieren. Geben Sie die Synthesezwischenstufe an. TBDMS Et I C 5 11 TMS hν, [Bu 3 SnCl] ab 3 C Prostaglandin-F 2 C b) Einen schnellen synthetischen Zugang zu Steroidgerüsten bietet die Kaskaden-Radikal-Cyclisierung. Dabei können viele Stereozentren in einer Reaktion aufgebaut werden. Warum? Bu 3 Sn PhSe AIB 24

25 12. Übung zur Vorlesung C III Aufgabe 1 Die eckreaktion ist eine häufig angewandte Reaktion in aturstoffsynthesen. In den folgenden zwei Beispielen wurde sie zur Synthese von Vernolepin und eines Benzoprostaglandins verwendet. Ergänzen Sie die Reaktionen und erklären Sie an and des Mechanismus, warum das jeweilige Produkt gebildet wird. a) Piv Tf Pd 2 dba 3 (R)-BIAP t Bu (ClC 2 C 2 Cl) Vernolepin b) I 5% Pd(Ac) 2 1,1 Äq. Bu 4 Cl 2,5 Äq. i Pr 2 Et 1-cten-3-on (DMF) Aufgabe 2 In der von ppolzer et al. durchgeführten Synthese von 9 -Capnellen spielen zwei Carbometallierungsreaktionen eine entscheidende Rolle zum Aufbau des polycyclischen Systems. Vervollständigen Sie das Reaktionsschema. Cl 1) Mg (Et 2 ) 2) 60 C 3) C SCl 2 Cl 1) Mg (Et 2 ) 2) 2 9 -Capnellen 25

26 Aufgabe 3 Bei der folgenden Reaktion handelt es sich ebenfalls um eine Carbometallierung. Ergänzen Sie die fehlenden Intermediate und Produkte. 1) TsCl 2) ai 1) Mg 2) CuBr SMe 2 3) 1) C 2) Cl (aq) Aufgabe 4 Welches Produkt erwarten Sie bei folgender Synthese von Tecomanin. Achten Sie dabei auf die Stereochemie. Geben Sie den Reaktionsmechanismus an. R Co 2 (C) 8 C 2 Cl 2 (±)-Tecomanin 26

27 13. Übung zur Vorlesung C III Aufgabe 1 Ergänzen Sie die Produkte folgender Diels-Alder-Reaktionen. Geben Sie auch die rbitalwechselwirkungen im Übergangzustand an! a) Me Me BF 3. Et 2 (C 2 Cl 2 ) 15 C b) Menthyl TBDPS (Xylol) 140 C Me Me Aufgabe 2 Wie verläuft Mechanismus der abgebildeten Umsetzungen. Was für eine Reaktion findet jeweils statt? a) Et (Xylol) Et Et 145 C CMe CMe C 2 b) 2 C, Me 27

28 Aufgabe 3 Ergänzen Sie die Produkte folgender [22]-Photocycloadditionen, achten Sie dabei besonders auf die korrekten Konfigurationen der entstehenden Stereozentren. a) hν [350 nm] (exan) 77% Isocomen b) hν 92% head-to-head head-to-tail Aufgabe 4 a) Ergänzen Sie die Produkte folgender Reaktionen. Welche Spezies wird in beiden Fällen intermediär gebildet? 2 Et 0.5 mol% [Rh 2 (Ac) 4 ] RT (neat) 71% KtBu 0 C (CBr 3 ) 95% b) In der folgenden Simmons-Smith Cyclopropanierung wird fast ausschließlich ein Diastereomer erhalten, obwohl die C--Bindung zwischen dem xazolidinon und dem lefin frei drehbar ist. Wie muss die Vorzugs- bzw. Reaktivkonformation ausehen um das gezeigte Produkt zu erhalten und warum ist diese energetisch günstiger? Ph nbu C 2 I 2, ZnEt 2 RT, 48 h (C 2 Cl 2 ) 80% d.r. = 95:5 Ph nbu Bevorzugt Ungünstig 28