Teil 2. Substitutionsreaktionen an Aliphaten

Transkript

1 Teil 2 Substitutionsreaktionen an Aliphaten 27

2 2.1 cleophile Substitutionen (S ) Einleitung und Grundbegriffe Bei Substitutionsreaktionen wird ein Molekülteil durch einen anderen verdrängt. Bei einer nucleophilen Substitutionen greift ein cleophil ein Molekül 3 C an. Das cleophil verdrängt die funktionelle Gruppe im Molekül, die als abgespalten wird. Das angegriffene Molekül 3 C reagiert also als Elektrophil. Sein elektrophiles Zentrum ist latent vorhanden, wenn ein elektronegativer est ist. Ein echtes Elektrophil 3 C + kann) durch eterolyse der C -Bindung gebildet werden, wenn also unter Mitnahme eines Elektronenpaars austritt, bevor der Angriff durch erfolgt. Merksatz: Bei einer nucleophilen Substitution greift ein cleophil das elektrophile Zentrum eines Moleküls 3 C an. Die eaktion wird durch die Abspaltung der Abgangsgruppe oder abgeschlossen eaktivität von cleophilen Merksatz: Ein cleophil ist ein Elektronenpaardonator. Es muss also über ein freies Elektronenpaar verfügen. Es kann sich um ein Anion oder ein neutrales Teilchen handeln. Ein gutes cleophil ist eines, das schneller mit dem Substrat (einem Elektrophil) reagiert. Mit anderen Worten ist cleophilie ein reaktionskinetischer Begriff (siehe eaktivität). Man kann die relative cleophilie zweier cleophile durch ein Konkurrenzexperiment bestimmen. Wenn 1 reaktiver ist als 2, oder anders gesagt k 1 > k 2, dann ist 1 das bessere cleophil. + Me k 1 > k 2 Me + + Ph k 2 Ph + eaktivitätsabstufung der cleophile. empirische egeln und Tendenzen: Für die relative eaktivität von cleophilen gelten folgende 28

3 Merksatz: In polaren, protischen Medien, bei weigehend ähnlichem sterischem Anspruch und bei gleichem angreifendem Atom der cleophile nimmt die cleophilie mit abnehmender Basizität ab. Diese egel widerspiegelt die beiden Begriffen gemeinsame Grundlage, dass es um die Bereitschaft eines Moleküls geht, sein Elektronenpaar zur Verfügung zu stellen. In diesem Sinne ist auch folgende Tendenz: Merksatz: Bei unterschiedlichem angreifendem Atom nimmt die cleophilie mit steigender Elektronegativität des angreifenden Atoms ab. Der Zusammenhang von Basizität und cleophilie ist aber rein empirisch.erstens ist cleophilie ein reaktionskinetischer Begriff, während Basizität ein thermodynamischer Begriff ist. Man findet innerhalb der auptgruppen eine eaktivitätsabstufung in Übereinstimmung mit der Elektronegativitätsregel, aber entgegen der eihenfolge der Basizität (in polaren, protischen Medien): Zweitens behieht sich cleophilie gemeinhin auf eaktionen mit Kohlenstoff-Zentren, also weichen elektrophilen Zentren, Basizität hingegen auf eaktionen mit Protonen, also harten Elektrophile. Dahinter steckt das sogenannte Pearson-Konzept (oder SAB-Konzept, hard and soft acids and bases ): Merksatz: Das Pearson-Konzept besagt, dass weiche Basen (cleophile) bevorzugt mit weichen Säuren (Elektrophilen) reagieren, und harte Basen mit harten Säuren. Dem Pearson-Konzept folgend sind weiche cleophile in aller egel stärkere cleophile als harte, da sie mit weichen elektrophilen Zentren. Man kann auch zum Beispiel durch sterische inderung die eihenfolge der cleophilie im Vergleich zur Basizität umkehren. Merksatz: Bei ähnlichen cleophilen nimmt die cleophilie mit wachsender sterischer inderung ab. Anmerkung: Stark sterische gehinderte Basen wie K t Bu, Collidin oder LDA werden daher auch als nicht-nucleophile Basen bezeichnet und gerade dann eingesetzt, wenn eine Verbindung nur deprotoniert werden soll, nicht aber nucleophil angegriffen. Schließlich ist die atur des Solvens von entscheidender Bedeutung. Allgemein sind anionische cleophile stärker als ähnliche neutrale cleophile. Da aber das Solvens je nach seiner atur geladene Teilchen durch Solvatisierung stabilisieren und freie Elektronenpaare durch Wasserstoffbrückenbindungen abschirmen kann, gilt für die eaktivität von anionischen cleophilen im Vergleich untereinander: Merksatz: In protischen Lösungsmitteln (Wasser, Me, Ac) sind Anionen mit zunehmender Ladungsdichte stärker solvatisiert. Deswegen nimmt hier ihre eaktivität mit steigender Basizität ab. Merksatz: In polaren, aprotischen Lösungsmitteln (DMS, DMF, Aceton) nimmt die cleophilie mit steigender Basizität zu. Als Fazit lässt sich festhalten, dass die Tendenzen komplex und teilweise gegenläufig sind. Das eigentliche Maß der cleophilie ist die empirische Bestimmung durch Konkurrenzexperimente. Die Basizität unter Berücksichtigung des Pearson-Konzepts liefert einen guten Anhaltspunkt, aber nicht mehr. 29

4 2.1.3 eaktivität von Abgangsgruppen Merksatz: Ein Elektrophil ist ein Elektronenpaarakzeptor. Es muss über die Möglichkeit verfügen, ein weiteres Elektronenpaar aufzunehmen, also über eine Elektronenpaarlücke oder über eine Austrittsgruppe, die ein Elektronenpaar mitnimmt. Die eaktivität des Elektrophils ist ebenfalls ein reaktionskinetischer Begriff und kann durch ein Konkurrenzexperiment bestimmen. Wenn E 1 reaktiver ist als E 2, oder anders gesagt k 1 > k 2, dann ist E 1 das reaktivere Elektrophil. + Me k 1 > k 2 Me + Cl + Me k 2 Me + Cl Die eaktivität des Elektrophils in der nucleophilen Substitution ist im wesentlichen durch folgende Faktoren bestimmt: eaktivität der Gruppe als Abgangsgruppe ( Abgangsgruppenqualität ) Struktur und Substituenten des elektrophilen Zentrums Katalyse durch Lewis-Säuren ( elektrophile Katalyse ) Merksatz: Unter einer Abgangsgruppe (Austrittsgruppe, Fluchtgruppe, cleofug) versteht man den Molekülteil, der unter Mitnahme eines Elektronenpaars aus dem Molekül abgespalten wird. cleofuge können selbst wieder als cleophile wirken. Abgangsgruppenqualität. Die eaktivität einer Abgangsgruppe lässt sich grob als Umkehrung ihrer eaktivität als cleophile verstehen. Je schlechter ein Anion als cleophil ist, umso unreaktiver ist es gegenüber dem Kation 3 C +, das es hinterlässt. Eine ekombination ist unwahrscheinlicher. Die wichtigste Einflussgröße ist die Basizität: Merksatz: Die Qualität einer Abgangsgruppe nimmt mit zunehmender Basizität von ab. Mit anderen Worten: Je stärker die konjugierte Säure ist, umso besser ist die Abgangsgruppe. Folgende Tabelle fasst die Abgangsgruppenqualität zusammen (vergleiche mit dem Abschnitt über Säuren und Basen): Elektrophile Katalyse. Da neutrale Teilchen sehr viel schlechtere clophile sind als entsprechende Anionen, sind sie andererseits sehr viel bessere Abgangsgruppen. Man kann also die Abgangsgruppenqualität drastisch erhöhen, indem man die Abgangsgruppe protoniert oder durch eine Lewis-Säure aktiviert, so dass das austretende Teilchen neutral ist. Man nennt dies auch in situ-aktivierung, da man das intermediär gebildete Kation normalerweise nicht isoliert. 30

5 Merksatz: Bei der elektrophilen Katalyse werden schlechte anionische Abgangsgruppen aktiviert, indem sie durch Protonierung (oder eaktion mit einer Lewis- Säure) in eine neutrale Abgangsgruppe überführt werden. Struktur des elektrophilen Zentrums. Der Einfluss der Struktur und Substituenten des elektrophilen Zentrums ist vom vorliegenden eaktionsmechanismus abhängig und wird deswegen erst im folgenden Abschnitt behandelt Mechanismen nucleophiler Substitutionen (S 1 und S 2) Allgemein wird bei einer Substitutionsreaktion eine Bindung gebrochen und eine neue geknüpft. Die Frage ist nun, welcher der beiden Vorgänge zuerst stattfindet (oder ob sie zugleich stattfinden). Dementsprechend lassen sich zwei Fälle unterscheiden. S 1-Mechanismus. Bei Substitutionen nach dem S 1-Mechanismus tritt zunächst die Abgangsgruppe unter heterolytischer Spaltung der C--Bindung aus, wodurch ein freies Carbeniumion 3 C + erzeugt wird. Dieses ist ein echtes Elektrohpil mit einem Elektronen-Sextett, also koordinativ und elektronisch ungesättigt. Es wird im zweiten Schritt vom cleophil unter Bildung der C--Bindung angegriffen. - + Merksatz: Bei einer S 1-eaktion wird zuerst die Bindung zur Abgangsgruppe heterolytisch gespalten. Dann erfolgt die Knüpfung der neuen Bindung zum cleophil. Charakteristisch ist das Auftreten eines Carbeniumions als reaktiver Zwischenstufe. Anmerkung: Man kann auch von einem Eliminierungs-Additions-Mechanismus sprechen (auch dissoziativer Mechanismus, wie man ihn in der anorganischen Chemie häufiger bezeichnet). Der eaktionsverlauf zeigt folgende Charakteristika: Der Mechanismus ist zweistufig, mit dem Carbeniumion 3 C + als reaktiver Zwischenstufe. Der erste Schritt, der Austritt der Abgangsgruppe, ist somit der geschwindigkeitsbestimmende Schritt. Die eaktion ist im geschwindigkeitsbestimmenden Schritt unimolekular Die eaktion folgt dementsprechend einer Kinetik 1. rdnung: v S 1 = d[] dt = k 1 [] 31

6 Die eaktionsgeschwindigkeit ist von der Art und Konzentration des Substrats - abhängig, aber von der Art und Konzentration des cleophils völlig unabhängig. E ZS DG 2 DG 1 langsam schnell kt Anmerkung: Warum ist der erste Schritt geschwindigkeitsbestimmend? Die Bildung der reaktiven Zwischenstufe ist endergonisch, denn zur Bindungsspaltung muss Energie aufgewendet werden. ingegen ist die Bindungsknüpfung im zweiten Schritt exergonisch. Beide Schritte sind einstufig und ferner mechanistisch völlig vergleichbar, da der eaktionsmechanismus symmetrisch ist, wenn man ihn vom Edukt bzw. Produkt aus als Konkurrenzreaktionen der Abspaltung von bzw. von zu demselben Intermediat 3 C + betrachtet. Deswegen lassen sich Polanyi-Prinzip und ammond-postulat anwenden. Der endergonische erste Schritt hat dementsprechend die höhere Aktivierungsenergie und ist langsamer S 2-Mechanismus Bei Substitutionen nach dem S 2-Mechanismus greift das zunächst das cleophil das Edukt vor Abspaltung von an. Es wird ein fünfbindiger Übergangszustand durchlaufen. Die Bildung der C-- Bindung und die heterolytische Spaltung der C--Bindung verlaufen konzertiert. + - Merksatz: Bei einer S 2-eaktion wird zuerst das Substrat durch das cleophil angegriffen. Die heterolytische Abspaltung der Abgangsgruppe und die Bildung der Bindung zum cleophil erfolgen synchron. Charakteristisch ist das Durchlaufen eines fünfbindigen Übergangszustands. 32

7 Anmerkung: Ein echter Additions-Eliminierungs-Mechanismus als Gegenstück zum Eliminierungs-Additions-Mechanismus bei der S 1-eaktion (auch assoziativer Mechanismus, wie man ihn in der anorganischen Chemie häufiger nennt) über ein fünfbindiges, anionisches Intermediat ist aber im Falle von sp 3 -hybridiertem Kohlenstoff ausgeschlossen. Bei sp 2 - hybridisierten Zentren wird dies aber durchaus beobachtet, zum Beispiel bei der nucleophilen Substitution an Aromaten und Carbonylverbindungen. Der eaktionsverlauf zeigt folgende Charakteristika: Der Mechanismus ist einstufig, mit einem fünfbindigen Übergangszustand. Die eaktion ist im geschwindigkeitsbestimmenden Schritt bimolekular Die eaktion folgt dementsprechend einer Kinetik 2. rdnung: v S 2 = d[] dt = k 2 [ ] [] Die eaktionsgeschwindigkeit ist sowohl von der Art und Konzentration des Substrats - abhängig als auch von der Art und Konzentration des cleophils abhängig. E + - DG kt Vergleich von S 1- und S 2-Mechanismus. Allgemein gesagt werden beide Mechanismen durch alle Faktoren begünstigt, die jeweils die Aktivierungsenergie im geschwindigkeitsbestimmenden Schritt erniedrigen, also den entsprechenden Übergangszustand stabilisieren. Dieser ist seiner atur nach bei beiden Mechanismen völlig verschieden. Merksatz: eaktionen, die über eine reaktive Zwischenstufe verlaufen, werden durch alle Faktoren begünstigt, die diese Zwischenstufe stabilisieren. 33

8 Begünstigung des S 1-Mechanismus. ier ist der erste Schritt geschwindigkeitsbestimmend, die Bildung der kationischen Zwischenstufe. ach dem ammond-postulat ist der entsprechende Übergangszustand der kationischen Zwischenstufe ähnlich, und er wird nach dem Polanyi-Prinzip durch alle Faktoren stabilisiert, die auch die kationische Zwischenstufe (also eine hypovalente, kationische Spezies) stabilisieren: eaktivität der Abgangsgruppe, also ein energetisch höher liegendes Substrat. Stabilisierung der Zwischenstufe (Anion und Kation!) durch σ- oder π-donorssubstituenten im Kation Stabilisierung des Anions durch Größe oder Delokalisierung Polare Solventien, die Kation und Anion besser solvatisieren Sterische inderung im Intermediat, die die reaktive, hypovalente Zwischenstufe schützen und den Angriff des cleophils erschweren. Begünstigung des S 1-Mechanismus. Der wichtigste Faktor, der beide Mechanismen unterscheidet, ist die atur und die Konzentration des cleophils. Die S 2-eaktion wird deswegen begünstigt durch: Verwendung starker, nicht sterisch gehinderter cleophile, Erhöhung der Konzentration des cleophils. Ferner ist der Übergangszustand im S 2-Mechanismus elektronisch (formal ein Dezett) und koordinativ (pentavalent) überladen. Er wird dementsprechend stabilisiert durch σ-akzeptoren, die mit dem durch sie ausgeübten -I-Effekt die Elektrophilie des elektrophilen Zentrums erhöhen, den Angriff des cleophils erleichtern und die anionische Partialladung im Übergangszustand abmildern, geringe sterische inderung im Substrat und damit im Übergangszustand. Merksatz: eopentyl-effekt. Eine nucleophile Substitution unter S 2-Bedingungen findet niemals in eopentyl-stellung statt. S 1 oder S 2? Die Frage, welcher Mechanismus genau vorliegt, kann im Endeffekt nur empirisch aus der Bestimmung der eaktionsordnung geschlossen werden. Einen indirekten Schluss lässt aber auch folgendes Konkurrenzexperiment zu: S 1-eaktionen von Substraten mit unterschiedlichen Abgangsgruppen mit einem Gemisch aus zwei cleophilen sollten (i) mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten reagieren; (ii) immer dasselbe Produktgemisch ergeben. Anmerkung: Man sollte sich in jedem Fall darüber im klaren sein, dass es sich bei S 1- und S 2-Mechanismus um idealisierte Mechanismen handelt, die als Konzepte wertvoll sind, zwischen denen aber ein Kontinuum aus realen eaktionen liegt, die alle mehr oder weniger S 1- oder S 2-Charakter zeigen. 34

9 Man kann sich folgende Faustregeln merken: Ein S 1-Mechanismus liegt immer vor (unter der Voraussetzung, dass mindestens mäßig gute Abgangsgruppen verwendet werden): bei tertiären Zentren und Diphenylmethylzentren; bei sekundären Zentren, wenn schlechte cleophile verwendet werden; bei sekundären Zentren, wenn starke Lewis-Säuren verwendet werden. Ein S 2-Mechanismus liegt immer vor (unter der Voraussetzung, dass mindestens mäßig gute cleophile verwendet werden): bei primären Zentren und ungehinderten Allyl- bzw. Benzylzentren. bei sekundären Zentren, wenn gute cleophile verwendet werden Stereochemie bei nucleophilen Substitutionen acemisierung bei S 1-eaktionen. Wenn man sich den Mechanismus der S 1-eaktion in bezug auf die Stereochemie der einzelnen eaktionsschritte noch einmal genauer ansieht, dann stellt man fest, dass im ersten Schritt, der Abspaltung der Abgangsgruppe, eine Umhybridisierung von sp 3 nach sp 2 im planaren, achiralen Carbeniumion stattfindet sp 3 jeweils reines Enantiomer - 1 sp 2 planar achiral Enantiomere 1:1 racemisch Verwendet man ein Edukt, bei dem das elektrophile Zentrum zugleich ein Stereozentrum ist, dann entsteht das gleiche Carbeniumion, egal von welchem Enantiomeren des Edukts man ausgeht. Ferner macht es für das cleophil keinen Unterschied, von welcher Seite der Ebene der Substituenten es angreift. Anders gesagt verhalten sich die Übergangszustände der beiden Möglichkeiten zueinander wie Enantiomere (wenn die Substituenten achiral sind) und sind deswegen energetisch gleich. Deswegen laufen beide eaktionen gleich schnell ab. Ist das Produkt chiral, so fällt es als racemisches Gemisch an. 35

10 E "enantiotope ÜZ" Zwischenstufe u Produkt Enantiomere Produkt kt Merksatz: S 1-eaktionen verlaufen in aller egel nicht stereoselektiv. Da das Carbenium als Zwischenstufe sp 2 -hybridisiertes und trigonal-planar ist, kann der abschließende nuceleophile Angriff von beiden Seiten der Substituentenebene erfolgen. Bei Verwendung chiraler Edukte tritt in aller egel vollständige acemisierung ein. Inversion der Konfiguration bei S 2-eaktionen. Ganz anders ist die Situation beim S 2- Mechanismus aus stereochemischer Sicht. ier muss das cleophil das elektrophile Zentrum im Sinne eines ückseitenangriffs angreifen, d. h. von der Seite, die von der Abgangsgruppe abgewandt ist. So entsteht der fünfbindige Übergangszustand, der (im Gegensatz zur planaren Carbeniumion-Zwischenstufe bei der S 1-eaktion) auch chiral ist, wenn das Edukt chiral ist sp 3 reines Enantiomer 3 fünfbindig trigonal-bipyramidal chiral sp 3 reines Enantiomer Verwendet man ein Edukt, dessen elektrophiles Zentrum zugleich ein Stereozentrum ist, dann sitzt das cleophil nach der eaktion exakt auf der anderen Seite im Vergleich zur Abgangsgruppe. Die Substitution erfolgt also stereoselektiv, und zwar unter Inversion der Konfiguration. Merksatz: S 2-eaktionen verlaufen (hoch-) stereoselektiv. Der Angriff des cleophils auf das elektrophile Zentrum erfolgt im Sinne eines ückseitenangriffs. Die eaktion verläuft deswegen unter Inversion der Konfiguration am elektrophilen Zentrum. Dieser Sachverhalt wird auch als Walden-Umkehr bezeichnet. Anmerkung: Da die eaktion für ein Paar von Stereoisomeren hochselektiv jeweils genau ein Stereoisomeres des Produkts ergibt, dessen Konfiguration am elektrophilen Zentrum invertiert wurde, ist die eaktion (genau genommen dieses Paar von eaktionen) also sogar stereospezifisch. 36

11 Die folgende eaktion verläuft enantioselektiv (und enantiospezifisch): ai Aceton I (S)-Enantiomer enantioselektiv ()-Enantiomer ai Aceton I enantiospezifisch ()-Enantiomer enantioselektiv (S)-Enantiomer Mit der folgenden eaktionssequenz lässt sich die Konfiguration eines chiralen Alkohols umkehren: C 3 TsCl Pyridin Ts C 3 (S)-Enantiomer enantioselektiv S 2 + aac - ats C 3 C 3 ()-Enantiomer Auch reine Diastereomere lassen sich diatereoselektiv (und diastereospezifisch) umsetzen: Ts Ac C 3 und nicht C 3 cis-diastereomer diastereoselektiv trans-diastereomer cis-diastereomer Anmerkung: Warum muss der Angriff des cleophils von der ückseite erfolgen, und nicht zum Beispiel lateral erfolgen kann. Die Erklärung liefern die M-Schemata des Edukts, des Produkts und insbesondere des Übergangszustands. 37

12 ückseitenangriff σ σ σ σ Lateraler Angriff σ Es findet eine Überlappung statt zwischen dem antibindenden σ -M der C--Bindung und dem freien Elektronenpaar des cleophils. Je stärker diese Überlappung wird, d. h. je mehr Elektronendichte in dieses neue M geschoben wird, umso mehr wird die C--σ-Bindung geschwächt, d. h. umso mehr entfernt sich vom Molekül. Im Verlauf der eaktion wird so aus dem C--σ -M das bindende C-σ-M und umgekehrt aus dem C--σ-M das antibindende C-σ -M. Der Angriff des cleophils erfolgt von der der C--Bindung abgewandten Seite, weil dort das C--σ -M einen großen rbitallappen aufweist, mit dem eine bindende Wechselwirkung erfolgen kann. Ein lateraler Angriff (von der Seite) dagegen wäre energetisch neutral, da sich bindende und antibindende Wehselwirkungen kompensieren. Teilweise Inversion bei S 1-eaktionen. Der egel für S 1-eaktionen entsprechend findet man bei der folgenden typischen S 1-eaktion ausgehend von (S)-2-ctyltriflat vollständige acemisierung. Tf ai in Ac I + I 50 : 50 2 in Et + 17 : 83 34% acemization 66% Inversion Verwendet man aber als Abgangsgruppe (schlechter als Tf ) und Ethanol als cleophil (besser als I ), dann findet man einen Überschuss eines Enantiomeren. Genauer gesagt läuft die eaktion ab unter partieller Inversion der Konfiguration. 38

13 Kontaktionenpaar solvensgetrenntes Ionenpaar S 2 3 Solvens-Käfig S = Solvensmolekül Wenn also die Abgangsgruppe nicht zu schnell das Molekül verlässt und das cleohpil schnell angreift, dann kann es sein, dass Kation und Anion noch nicht vollständig getrennt und solvatisiert sind, sondern als (Kontakt- oder solvensgetrenntes) Ionenpaar vorliegen. Dann ist der Angriff von einer Seite gehindert und der Angriff von der ückseite bevorzugt. Damit erfolgt die Substitution teilweise stereoselektiv unter partieller Inversion. Anmerkung: Man könnte auch argumentieren, dass die eaktion S 2-artiger verläuft, was nur ein Ausdruck der Tatsache ist, dass reale eaktionen sich irgendwo im Kontinuum zwischen S 1 und S 2-Mechanismus bewegen. etention bei ückenkopfderivaten. In einigen Fällen beobachtet man etention der Konfiguration, und zwar immer dann, wenn ein ückseitenangriff völlig ausgeschlossen ist, etwa bei ückenkopfverbindungen. etention bei S i-eaktionen. Manche labile Verbindungen reagieren unter intramolekularer Substitution. Die Stereochemie wird hier durch die Geometrie vorgegeben. achbargruppeneffekt. Substituenten mit nucleophilen Zentren in achbarschaft zum elektrophilen Zentrum können bei geeigneter Geometrie in den eaktionsmechanismus eingreifen und zusätzliche Zwischenstufen erzeugen, oft mit Folgen für Kinetik und STereoselektivität. Man nennt dies achbargruppeneffekt oder anchimere Assistenz. Der Effekt wird sowohl unter S 1- als auch unter S 2-Bedingungen beobachtet, sorgt aber durch seine Stabilisierung der kationischen Partialladung dafür, dass die eaktion S 1-artiger wird Konkurrenz- und ebenreaktionen Durch die hohe eaktivität des Carbeniumions als Zwischenstufe beobachtet man insbesondere bei S 1- eaktionen eine Vielzahl an Konkurrenz- und ebenreaktionen, wie sie für Carbokationen typisch sind, unter anderem Eliminierungs- und Umlagerungsreaktionen (Allyl, Wagner-Meerwein, Pinakolon): Bei S 2-eaktionen sind ebenreaktionen seltener. Die wichtigste ist die Deprotonierung durch das cleophil als Base und eine nachfolgende Eliminierung. Allylumlagerungen treten bei S 2-eaktionen selten auf, 39

14 und zwar dann, wenn das elektrophile Zentrum sterisch gehindert ist. Der Angriff erfolgt S 2-artig auf die Doppelbindung, nucleophiler Angriff, Verschiebung der Doppelbindung und Abspaltung der Abgangsgruppe erfolgen konzertiert. Problematisch ist, dass die Stereochemie nicht gut definiert ist, so dass die eaktion in aller egel nicht stereoselektiv verläuft. ' ' ' + + ' Synthetisch relevante nucleophile Substitutionsreaktionen Allgemein würde man versuchen, eaktionen eher als S 2-eaktionen durchzuführen, da sie mit weniger Konkurrenz- und ebenreaktionen verlaufen und außerdem stereoselektiv durchgeführt werden können alogen-cleophile alodeoxygenierung mit alogenwasserstoff. Während die direkte Überführung von Alkoholen in alogenverbindungen unter Verwendung von anorganischen alogeniden nicht gelingt, liefert die Verwendung von alogenwasserstoffen unter in situ-aktivierung das gewünschte Produkt im Falle stabilisierter Substrate. (, I) Ac, 100 C C 2 Problematisch ist der Verlust der Stereochemie und Isomerisierungen unter S 1-Bedingungen. Sehr viel milder sind alodeoxygenierungen mit Phosphorhalogeniden. P 3 Et 2, 0 C P 3 P 3 P ()P 2 Die eaktion wird auch zur Spaltung von Ethern verwendet. Die Alkoholfunktion verbleibt am weniger stabilisierten est. 40

15 + I - PhC 2 I Problematisch ist eine mögliche Weiterreaktion des Alkohols unter Eliminierung zum lefin. Sehr viel milder werden Ether mit Trimethylsilyliodid gespalten (J. rg. Chem. 1977, 42, 3761; ibd., 1979, 44, 1247) Me 3 Si - PhC 2 I I SiMe 3 2, KF - Me 3 Si F Me 3 Si I + I SiMe 3 SiMe 3 Finkelstein-eaktion. Die Umhalogenierung von Chloriden und omiden zu den synthetisch oft wertvolleren Iodiden gelingt mit atriumiodid in Aceton. ai Aceton I + a = Cl, Die eaktion verläuft unter S 2-Bedingungen, d. h. unter stereoselektiv (Inversion). Es können auch primäre Substrate verwendet werden. Da Aceton ein polares, aber aprotisches Solvens ist, sind Cl und die stärkeren cleophile und zugleich die schlechteren Abgangsgruppen. Dass die eaktion trotzdem abläuft liegt allein daran, dass acl und a unlöslich sind und so dem Gleichgewicht entzogen werden. Bei der analogen Fluorierung mit KF ist dagegen die normale eaktivität gegeben. Fluor ist das bessere cleophil und die wesentlich schlechtere Abgangsgruppe. Allerdings ist die unterschiedliche Löslichkeit der Salze wiederum hilfreich. KF Aceton F + K = Cl, Die Finkelsteinreaktion lässt sich auch zur Umwandlung von Alkoholen verwenden, wenn man diese zuvor in die Tosylate überführt (Veresterung des Alkohols mit Toluolsulfonsäurederivaten). TsCl C 2 Cl 2, Et 3 Ts ai Aceton I + ats Appel-eaktion. Die Überführung von Alkoholen in Chloride mit CCl 4 in Anwesenheit von Phosphinen ist eine milde und moderne Variante zur Chlorierung unter S 2-Bedingungen, also stereoselektiv unter Inversion der Konfiguration. 41

16 PPh 3 CCl 4 Cl + CCl 3 + PPh 3 Cl CCl 3 Ph 3 P Ph 3 P Cl + CCl 3 Ph 3 P Cl + - CCl 3 Ph 3 P + Cl Cl + PPh 3 Die Triebkraft der eaktion ergibt sich aus der Ausbildung einer sehr starken P=-Doppelbindung im letzten Schritt (analog zu Arbuzov-eaktion, siehe unten). Analog lässt sich auch mit C 4 bromieren. Bei Zusatz von atriumcyanid erhält man in situ das entsprechende itrilderivat (doppelte Inversion, also etention der Konfiguration) Sauerstoff- und Schwefel-cleophile Williamson-Ethersynthese. Die Synthese unsymmetrischer Ether aus Alkylhalogeniden und Alkoholen verläuft unter S 2-Bedingungen. a TF oder DMF C + ' - 2 (irreversibel) - a ' = Cl,, I, Ms, Ts, Tf a ' ' + a - 2 Bevorzugte Abgangsgruppen sind I und, seltener Cl sowie auch Tf, Ts oder Ms, was die Umsetzung von zwei Alkoholen miteinander unter vorheriger Umwandlung eines Alkohols in das entsprechende Derivat erlaubt. TfTf ' C 2 Cl 2, Et 3 ' Tf a TF a ' Die eaktivitäten streuen abhängig von cleophil, Abgangsgruppe und Struktur des elektrophilen Zentrums über mehrere Größenordnungen, so dass nicht jede Kombination eine erfolgreiche Umsetzung erlaubt. Es können keine tertiären alogenide verwendet werden, da Eliminierung eintritt. Zur Deprotonierung werden nicht-nucleophile Basen wie a oder K 2 C 3 (bei Phenolen) verwendet, bei denen irreversible Derotonierung stattfindet. Anmerkung: 42

17 Exkurs: Ether und Silylether in der Schutzgruppenchemie. Eine Schutzgruppe ist eine funktionelle Gruppe, die eingeführt wird, um die ursprünglich anwesende funktionelle Gruppe zu maskieren, d. h. in ein unter den eaktionsbedingungen der folgenden Schritte an anderen funktionellen Gruppen unreaktives Derivat zu überführen. Das nennt man auch Functional Group Interconversion (FGI). Beispiel: Würde man eine Grignard-eaktion mit 3-ompropanol durchführen, dann würde das erzeugte Grignard-eagenz als Carbanion nur den Alkohol deprotonieren. Stattdessen schützt man den Alkohol zuerst durch Umwandlung in ein Derivat, das man später wieder in den Alkohol überführen kann. Mg d d + - Mg Mg 1. a 2. PhC 2 Mg Mg Schützung 1. E Mg() E 2 [Pd auf C] - E gewünschte Umsetzung Entschützung Wichtige Klassen von Schutzgruppen sind: Ether und Silylether (für Alkohole) Ester (Acylgruppen für Alkohole) Ester (Alkylgruppen für Carbonsäuren) Acetale (für Diole) Urethane (für Amine) cleophile Substitutionen haben eine große Bedeutung bei der Functional Group Interconversion. Viele der genannten Schutzgruppen werden in der Praxis durch nucleophile Substitutionen eingeführt oder auch wieder entfernt, wie zum Beispiel Benzylether (Williamson-Ethersynthese), Silylether oder Benzylester: 43

18 Schützung Entschützung 1. a 2. PhC 2-2 ; - a Me 3 Si - PhC 2 I I SiMe 3 3 Si Cl Et 3, C 2 Cl 2 Si 3 Bu 4 F TF 2 Cs 2 C 3 PhC 2 MeC, reflux Glycosidierungen. Transformationen am anomeren Zentrum von Zuckern werden genutzt, um aturstoffe aus Monosacchariden aufzubauen. Bei Anwesenheit einer geeigneten Abgangsgruppe am anomeren Zentrum verlaufen derartige eaktionen fast immer nach einem S 1-Mechanismus, da das benachbarte ing--atom als π-donor fungiert und eine kationische Zwischenstufe als Carboxonium-Ion stabilisiert. eutzutage existiert eine Vielzahl an Glycosidierungsreaktionen, die man auch zum Aufbau von ligosacchariden nutzen kann. Typisch sind gute Abgangsgruppen am anomeren Zentrum Schutzgruppen an den anderen ydroxyl-funktionen selektive Aktivierung der anomeren Abgangsgruppe durch elektrophile Katalyse 44

19 Fischer-Glycosidierung (historisch) ' 2 S 4-2 ' Trichloracetimidat-Methode (Schmidt) ( 4 ) 2 C 3 Cl 3 C-C CCl 3 ' FeCl 3 ' Koenigs-Knorr-Synthese (und Varianten) AgTf, ' C 2 Cl 2 - Ag ' Thioglycoside (anessian, icolaou, Kahne, van Boom) S SnCl 4 C 2 Cl 2 ' S S Cl AgCl 4 /SnCl 2, SF 3 ', C 2 Cl 2 F Tf, ', C 2 Cl 2 S ' ' S I Tf, ', C 2 Cl 2 I S ' Die Stereochemie am anomeren Zentrum wird üblicherweise durch die Wahl der Schutzgruppe am Kohlenstoff in achbarschaft zum anomeren Zentrum (also in 2-Position) über kinetische Kontrolle bestimmt: Sogenannte Participating eighboring Groups Schutzgruppen wie zum Beispiel Ester-Schutzgruppen führen durch anchimere Assistenz stereoselektiv zum 1,2-trans-Produkt. Dagegen erhält man mit on-participating eighboring Groups wie zum Beispiel Ether- Schutzgruppen durch Product Development Control stereoselektiv das stabilere Anomere, in aller egel das α-anomere. 45

20 + LA Ester "participating" LA - LA ' ' ' ' ' anchimere Assistenz β ' Ph + LA Ether "non-participating" Ph LA - LA Ph Ph Product Development Control Ph α Epoxid-Synthese. Epoxide lassen sich unter anderem durch eine intramolekulare S 2-eaktion unter Inversion der Konfiguration herstellen. 2 1 Ts a Ts -ats 1 2 Payne-Umlagerung. Unter basischen Bedingungen gehen ydroxyepoxide eine stereoselektive Umlagerung durch eine intramolekulare S 2-eaktion ein. a, : 8 für = 2 = Me 2 S ormalerweise ist das höher substituierte Epoxid stabiler. Ist jedoch zugleich ein starkes cleophil anwesend, dann wird in einer intermolekularen S 2-eaktion das terminale Epoxid unter Angriff auf das primäre Kohlenstoff-Atom geöffnet Stickstoff- und Phosphor-cleophile Gabriel-Synthese. Bei der Synthese von Aminen aus Ammoniak erhält man nur Gemische primärer und höherer Amine, da die cleophilie der Amine mit dem Alkylierungagrad zunimmt. Das kann (bei geringer stericher inderung) bis zu den quartären Ammoniumverbindungen führen. 46

21 zunehmende cleophilie Weiterreaktion mit C 2 Anmerkung: Man beachte die etwas verwirrende omenklatur: primäre, sekundäre, tertiäre Amine sind Amine mit ein, zwei bzw. drei Alkylresten. Der Substitutionsgrad des verknüpfenden Kohlenstoffs spielt keine olle. Das ist anders bei der omenklatur von Alkoholen: primäre, sekundäre, tertiäre Alkohole sind Alkohole an primären, sekundären bzw. tertiären Kohlenstoff- Atomen. Dagegen lassen sich primäre Amine selektiv durch die Gabriel-Synthese darstellen. Dazu wird Phthalimid, dessen Proton durch die beiden Carbonyl-Gruppen azide ist, mit K 2 C 3 deprotoniert. Das erhaltene Anion geht S 2-eaktionen mit Alkylhalogeniden ein. Die eaktion bleibt nach der ersten Alkylierung stehen, da keine aziden Protonen mehr vorhanden sind und der Stickstoff wegen der beiden Carbonyl-Gruppen nicht nucleophil ist. K 2 C 3 pk A = 10.2 pk A = 8.3 vergleiche 3 pk A = 35 Die primären Amine erhält man durch abschließende ydrolyse oder milder durch ydrazinolyse. a, 2 reflux drastisch mild ~ 2 2 ~ + 2 Arbuzov-eaktion. Alkylhalogenide reagieren mit Phosphitestern zu Phosphonaten, die dann für weitere eaktionen verwendet werden. Die Triebkraft ist hier wie bei den verwandten alogenierungen mit Phosphorhalogeniden und der Appel-eaktion die Ausbildung der P--Doppelbindung. 47

22 C 3 I + Et P Et Et Et P Et + I P Et Et + I C 3 Phosphonat (Phosphonsäureester) Eine sehr wichtige Anwendung der erhaltenen Phosphitester ist die Verwendung in der Wittig-orner- eaktion (auch orner-emmons oder Wadsworth-Emmons-eaktion), einer Variante der Wittig-eaktion. In der klassischen Wittig-eaktion hingegen werden sogenannte Wittig-Salze eingesetzt. Diese sind stabil, da sie weder über eine Abgangsgruppe am Phosphor verfügen noch nucleophil angegriffen werden können. I + PPh 3 PPh 3 + Wittig-Salz isolierbar Phosphitester und Wittig-Salze sind C,-acide Verbindungen, die nach Deprotonierung in der Wittig- eaktion und ihren Varianten zur Darstellung unsymmetrischer lefine verwendet werden. Die anschließenden Schritte der Wittig-eaktion werden in späteren Abschnitten der Vorlesung besprochen Kohlenstoff-cleophile cleophile Substitutionen mit Kohlenstoff-cleophilen, also Kohlenstoffverbindungen mit einem freien Elektronenpaar, setzen die Erzeugung von Carbanionen voraus (Carbene haben ein Elektronensextett und sind normalerweise elektrophil). Das bedeutet, dass man auf die Verwendung C,-acider Verbindungen beschränkt ist. Kolbe-itrilsynthese. Eine einfache Methode zur C-C-Verknüpfung ist die eaktion von Alkylhalogeniden mit Cyaniden. Allerdings sind Cyanide ambidente cleophile. Führt man die eaktion mit KC als cleophil unter S 2-Bedingungen (zum Beispiel an primären Kohlenstoffe) durch, so erhält man die entsprechenden itrile. Diese sind vielseitig verwendbar und lassen sich zum Beispiel durch ydrolyse in Säuren oder durch eduktion in Amine überführen. K C C Cl, 2 reflux C LiAl 4 C 2 2 Verwendet man dagegen AgC als cleophil und stabiliserte elektrophile Zentren, so verläuft die eaktion als S 1-eaktion zum Isocyanid. Der Grund für die unterschiedliche eaktivität ist das SAB-Prinzip. Das Kohlenstoff-Zentrum ist das weichere Zentrum und das bessere cleophil, so dass es im S 2-Mechanismus bevorzugt reagiert. 48

23 Ag C - Ag C eaktionen anderer C,-acider Verbindungen. Wie im Exkurs über pk A -Werte erläutert, sind Acetylene und Carbonylverbindungen C,-acide Verbindungen, die sich mit starken, nicht-nucleophilen Basen wie Lithiumdiisopropylamid (LDA) deprotonieren und als cleophile verwenden lassen. ier wird nur ein repräsentatives Beispiel gegeben, da die Chemie C,-acider Verbindungen eingehend im Kapitel über Carbonylverbindungen behandelt wird. pk A = 25 Li LDA pk A = 40 Li starke Base nicht sterisch gehindert ' S 2 ' Sonstige cleophile Mitsunobu-eaktion. Die Mitsunobu-eaktion, ursprünglich entwickelt und am häufigsten verwendet für die Synthese von Estern, ist eine sehr wichtige S 2-eaktion zur Einführung von (auch schwachen) cleophilen aus protonenaktiven Verbindungen - (pk A < 10) unter vollständiger Inversion der Konfiguration am elektrophilen Zentrum. Die hohe Stereoselektivität ist der Grund für ihre Bedeutung in der aturstoffsynthese. C 3 PPh 3, DEAD C 3 S 2 100% Inversion So erhält man zum Beispiel mit Essigsäure als cleophil den entsprechenden invertierten Ester, der sich zum invertierten Alkohol spalten lässt. Ph C 3 (S) 3 C PPh 3, DEAD C 3 C 3 () Me [ame] - AcMe Ph C 3 () Mit Stickstoff-cleophilen gelingt unter anderem die Synthese unnatürlich konfigurierter Aminosäuren. C' PPh 3, DEAD C' C' (D) 49

24 Das Aktivatorsystem aus PPh 3 als Base und Diethylazodicarboxylat (DEAD) als elektrophilem Katalysator aktiviert sowohl das cleophil durch Deprotonierung als auch die Alkoholfunktion als Abgangsgruppe (in situ-aktivierung). Für Triebkraft sorgt auch hier die Bildung der P--Doppelbindung. Et Et Diethylazodicarboxylat (DEAD) ~ S 2 100% Inversion + PPh 3 Et Et Et Et PPh 3 Et Et ebenprodukt PPh 3 + Triebkraft ebenprodukt 2 C 3 PPh 3 C 3 Produkt Et Et PPh 3 C

25 2.2 adikalische Substitutionen (S ) Einleitung und Grundbegriffe adikale. Ein adikal ist ein Atom oder Molekül mit (mindestens) einem ungepaarten ( einsamen ) Elektron. Das bedeutet zwangsläufig, dass adikale ein Atom mit einem unvollständigen ktett enthalten und deswegen in aller egel instabil und überaus reaktiv sind, in aller egel als schwache Elektrophile reagieren. omolyse chemischer Bindungen. adikale entstehen durch die homolytische Spaltung chemischer Bindungen. Die Voraussetzung dazu ist ein unpolare (oder nur schwach polare), kovalente Bindung, d. h.eine ähnliche Elektronegativität der beiden Bindungspartner. 3 C C 3 C3 eterolyse omolyse eterolyse C C 3 3 C C 3 C 3 C3 C 3 C 3 C 3 Die Energie, die zur Bindungsspaltung aufgebracht werden muss, entspricht der üblicherweise in Tabellen aufgeführten chemischen Bindungsenergie oder Bindungs-Dissoziationsenergie BDE (auch Dissoziationsenthalpie D ). 51

26 Element-Element- Bindungen BDE kcal/mol Element-- Bindungen BDE kcal/mol Element-C- Bindungen BDE kcal/mol 104 al Cl I Cl I Cl I C 3 C 3 C Cl I ( 3 C) 3 C C(C 3 ) C 86 C 3 C C 3 ( 3 C) 3 C C(C 3 ) C C 2 C C(C 3 ) 3 93 Je nach der Polarität der betroffenen Bindung unterscheiden sich die Werte für die homolytische und die heterolytische Spaltung erheblich. Allgemein ist die eterolyse in aller egel energieaufwändiger, da eine Ladungstrennung erfolgt. Allerding ist sie auch erheblich stärker von den eaktionsbedingungen abhängig, etwa der Anwesenheit und der Polarität eines Solvens. Durch Solvatationsenergie kann sie günstiger werden als die eterolyse. 3 C 3 C + BDE = 105 kcal/mol 3 C 3 C + BDE = 310 kcal/mol Geometrien gemäß des VSEP-Modells. Das VSEP-Modell ( valence shell electron pair repulsion ) beschreibt die Geometrie von Molekülen der ichtmetalle und der auptgruppenmetalle auf der Grundlage der sterischen Abstoßung aller am betrachteten Zentrum vorhandenen Elektronenpaare, d. h. der chemischen Bindungen zu den Substituenten ( Liganden ) sowie der freien Elektronenpaare ( Pseudo- Liganden ). Die Summe der Zahl m der Liganden und der Zahl der Pseudo-Liganden n ergibt die Zahl der Ecken des Polyeders, der die Geometrie des Moleküls bschreibt. 3 C C 3 3 C C 3 C 3 C3 C 3 C 3 C 3 Carbanion ktett sp 3 tetraedrisch Carbanion Septett ybridisierung? Geometrie? Carbeinumion Sextett sp 2 trigoanl-planar So nehmen Carbanionen mit m + n = 4 eine (pseudo-) tetraedrische Geometrie ein, sind sp 3 -hybridisiert und somit pyramidal, während Carbokationen mit m + n = 3 eine trigonal-planare Geometrie einnehmen, sp 2 -hybridisiert sind, und die Substituenten planar stehen. Im Falle von adikalen stößt das VSEP- Modell jedoch auf seine Grenzen. Denn diese liegen elektronisch zwischen Carbanionen und Carbokationen. Die Frage, ob sie eine der Grenzstrukturen einnehmen, d. h. entweder sp 2 -hybridisert und somit trigonalplanar oder sp 3 -hybridisiert und somit pyramidal sind, hängt von elektronischen Faktoren ab, die jenseits der einfachen Modellannahmen des VSEP-Modells liegen und nur bei Betrachtung der jeweiligen M- Schemata zu verstehen sind. 52

27 F F F 3 C C 3 C 3 planar 90% pyramidal elektronisch 40% pyramidal sterisch (gauche) planar Mesomerie planar sterisch 80% pyramidal geometrisch erzwungen Merksatz: adikale liegen strukturell und elektronisch zwischen Carbanionen (tetraedrisch, ktett) und Carbeniumionen (trigonal-planar, Sextett). Das VSEP- Modell gilt nicht für Verbindungen mit ungepaarten Elektronen. Substituenten-Effekte bei adikalen. adikale sind reaktive Zwischenstufen und liegen energetisch höher als die Substrate, aus denen sie erzeugt wurden. Die Stabilität von adikalen ist dementsprechend nur eine relative Stabilität in bezug auf die Substrate. Es ist unerheblich, ob diese Stabilität daher rührt, dass das Substrat energetisch hoch liegt, also die zu spaltende Bindung schwach ist, oder ob das entsprechende adikal energetisch stabilisiert wird, also energetisch tief liegt. Entscheidend ist, dass das adikal als Zwischenstufe bei einer adikalreaktion in bezug auf das Substrat, also relativ energetisch nicht zu hoch liegt. Merksatz: adikale verhalten sich aufgrund ihres unvollständigen Elektronenoktetts in aller egel wie schwache Elektrophile. Sie werden deswegen durch dieselben Faktoren stabilisiert bzw. destabilisiert wie Carbokationen. Mit anderen Worten: öher substituierte adikale sind stabiler (D σ, yperkonjugation) kcal/mol 3 C C 3 C 3-93 kcal/mol 3 C C 3 C 3 3 C C 2 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 etc. C 3 C 3 adikale mit D π -Substituenten sind stabiler (Delokalisierung) kcal/mol etc kcal/mol C 3 C 3 53

28 Anmerkung: Man bachte die Stabilisierung des adikals in Benzyl stellung im obigen Beispiel. ingegen sind adikale in Phenyl stellung keineswegs stabilisiert, da sich das ungepaarte Elektron in einem sp 2 -rbital befindet, das orthogonal zum aromatischen System liegt. Es ist wegen des höheren s-charakters der Bindung sogar destabilisiert kcal/mol Keine Stabilisierung! eteroatom-zentrierte adikale sind weniger stabil (höhere E) und reagieren mit Alkanen unter -Abstraktion. 3 C - 3 C =, ' etc. sehr reaktiv adikale mit A σ - und A π -Substituenten sind weniger stabil Mechanismen radikalischer Substitutionen Beispiel: Chlorierung von Kohlenwasserstoffen. Kohlenwasserstoffe lassen sich bei hohen Temperaturen mit alogenen zu alogenalkanen umsetzen. Da Wasserstoff gegen ein alogenatom ausgetauscht wird, handelt es sich um eine Substitution. Die ettogleichung lautet: 400 C 3 C + Cl Cl 3 C Cl + Cl adikalkettenmechanismus. Da bei adikalreaktionen bei Absättigung eines adikals immer ein neues gebildet wird (die Zahl der Elektronen bleibt ungerade), solange nicht zwei adikale aufeinander treffen, verlaufen sie üblicherweise nach einem adikalkettenmechanismus mit folgenden Einzelschritten: Startreaktion (Initiation): Erzeugung (geringer Mengen) eines adikals, das dann im nächsten Schritt als Kettenträger-adikal fungiert. 400 C Cl Cl 2 Cl Kettenforpflanzung (Propagation): Fortführung der adikalkette in einem oder mehreren eaktionsschritten unter Bildung des Produkts und laufender egeneration des Kettenträger-adikals. Cl + C 3 Cl + C 3 3 C + Cl Cl 3 C Cl + Cl 54

29 Kettenabbruch (Termination): Abbruch der Kettenreaktion durch Aufeinandertreffen zweier adikale unter ekombination oder Disproprtionierung (bei höheren Alkanen). Cl + Cl Cl Cl 3 C + C 3 3 C C 3 (e-) Kombination C C C C Disproportionierung Bodenstein-Prinzip der Quasi-Stationarität. Der gezeigte Mechanismus lässt die Frage offen, warum eigentlich nicht in jedem Fall die eaktion zweier adikale miteinander stattfindet. Der Grund ist die Kinetik. Es reicht eine sehr geringe Anzahl aktiver adikale zur Umsetzung nach einem Kettenmechanismus, da das Kettenträgerradikal laufend regeneriert wird. Die eaktion zu den Produkten ist eine eaktion 1. rdnung in bezug auf das adikal (also [ ]), die Abbruchreaktionen aber sind eaktionen 2. rdnung (also [ ] 2 ). Bei geringen adikalkonzentrationen sind sie daher sehr viel unwahrscheinlicher, d. h. kinetisch benachteiligt. Man versucht, adikalreaktionen unter quasi-stationären Bedingungen durchzuführen. Das bedeutet, dass sich bei gegebener Temeratur die Startreaktion und die Abrruchreaktionen die Waage halten sollten und somit die Konzentration der Kettenträger-adikale konstant und gering bleibt. So stirbt die eaktion weder ab, noch geht sie durch. Es ist wichtig festzuhalten, dass hier die Quasi-Stationarität weder eine willkürliche Annahme noch eine notwendige Folge des eaktionsmechanismus ist, sondern eine Konsequenz der gewählten eaktionsbedingungen. Merksatz: adikalkettenreaktionen werden unter quasi-stationären Bedingungen durchgeführt. Das bedeutet, dass Startreaktion und die Abrruchreaktionen gleich schnell ablaufen und die Konzentration der Kettenträgerradikale konstant und gering bleibt Erzeugung von adikalen unter milden Bedingungen Um adikalreaktionen unter quasi-stationären Bedingungen durchzuführen, müssen also adikale in ausreichender Geschwindigkeit gebildet werden. Dazu bedient man sich der folgenden Möglichkeiten: ohe eaktionstemperatur (thermische Bindungsspaltung, ). Die erforderlichen Temperaturen von typischerweise um 400 C führen natürlich zu einer drastischen Zunahme von ebenreaktionen und sind unter Umständen auch nicht kompatibel mit vielen funktionellen Gruppen. Bestrahlung (photolytische Bindungsspaltung, h ν). Diese Methode ist deutlich milder, aber nicht in jedem Fall möglich. adikalinitiatoren. Der Zusatz von eagenzien, die eine labile, unpolare Bindung enthalten, erlaubt die selektive Erzeugung von adikalen unter milden Bedingungen. Der eigentlichen Startreaktion geht der Initiatorzerfall voraus. Die dabei gebildeten Initiatorradikale sind reaktiv, greifen das Substrat an und erzeugen so das Kettenträger-adikal. 55

30 2 - C 2 2 Dibenzoylperoxid (DBP) τ 1/2 = 1h bei 95 C eteroatom-zentriert sehr reaktiv sp 2 reaktiv C C C Azobisisobutyronitril (AIB) τ 1/2 = 1h bei 80 C π-akzeptor-substituent reaktiv Unterschiedliche Initiatoren zerfallen unterschiedlich schnell. ft wird die Temperatur angegeben, bei der die albwertszeit des Initiatorzerfalls eine Stunde beträgt. Ungefähr bei der entsprechenden Temperatur führt man typischerweise die eaktion durch. Die Verwendung eines zum Temperaturfenster der eaktion passenden Initiators erlaubt auch die Kontrolle der Quasi-Stationarität. Enststehen zu wenig adikale, so kann man die Temperatur etwas anheben oder einen schneller zerfallenden Initiator verwenden egio- und Chemoselektivität egioselektivität bei höheren Kohlenwasserstoffen. Wie im Abschnitt über eaktionskinetik erklärt, ist bei mehrschrittigen eaktionsmechanismen derjenige bevorzugt, der über die vergleichsweise stabilere reaktive Zwischenstufe verläuft. Das gilt auch für die adikalkettenreaktion. Deswegen ergibt sich aus dem Mechanismus, dass eine Substitution bevorzugt an den Zentren erfolgt, an denen das entsprechende adikal besser stabilisiert ist. So erfolgt zum Beispiel die Substitution an Phenylethan bevorzugt in Benzyl-Stellung und nicht am primären Kohlenstoff, da das intermediäre Benzylradikal durch Mesomerie stabilisiert ist. Cl + k 1 Cl + k 2 Cl + C 2 Mesomerie stabiler primär instabiler + Cl Cl + Cl Cl Cl Cl Cl + Cl + Allerdings bringen es die oft drastischen eaktionsbedingungen und die hohe eaktivität von adikalen mit sich, dass das Ausmaß der egioselektivität gering ist. Verbessert wird die Lage bei Verwendung weniger reaktiver adikale und vor allem bei milderen eaktionsbedingungen, etwa bei der Verwendung von 56

31 Initiatoren. So ergeben sich für die radikalische Substitution mit Chlor bzw. om an Isopentan folgende Produktverteilungen: 2, Substituent Cl Cl Cl Cl Produkthäufigkeit 22% 92% 33% 7.4% 30% 0.28% 15% 0.14% verfügbare -Atome pro Position normierte Produkthäufigkeit % 92% 17% 3.7% 5% 0.05% 5% 0.05% k rel Wenn man berücksichtigt, dass verschieden viele Wasserstoff-Atome zur Verfügung stehen, dann erkennt man, dass in beiden Fällen die Substitution bevorzugt am tertiären Kohlenstoff und am wenigsten häufig am primären Kohlenstoff stattfindet. Diese eaktivitätsabstufung ist aber deutlicher ausgeprägt beim weniger reaktiven om. Anmerkung: Die eaktionen der sehr reakiven Chlorradikale sind stärker exergonisch und verlaufen über frühere und somit relativ ähnliche Übergangszustände. Die eaktionen der weniger reaktiven omradikale sind weniger exergonisch und verlaufen deswegen über spätere Übergangszustände, die deutlicher die Energieunterschiede der Produkte widerspiegeln. E Cl - E Cl - C 3 C 3 - prim - prim sek sek tert tert kt kt Merksatz: adikalische Substitutionen erfolgen bevorzugt an Zentren, an denen das entsprechende adikal besser stabilisiert ist, also insbesondere in Benzyl-Stellung, und an höher substituierten Kohlenstoff-Atomen. 57

32 Chemoselektivität bei Alkylaromaten. Bei Alkylaromaten lassen sich unter typischen S - Bedingungen, d. h. bei Erhitzen, Bestrahlen oder Zusatz von adikalinitiatoren, chemoselektiv Substitutionen an den gesättigten Kohlenstoff-Atomen durchführen (wobei wie oben beschrieben regioselektiv die besser stabilisierten Kohlenstoffe angegriffen werden. Verwendet man dagegen eine Lewis-Säure als Katalysator, so erfolgt nach dem Mechanismus der elektrophilen aromatischen Substitution (S E, siehe entsprechendes Kapitel) chemoselektiv eine Substiution am Aromaten. 2, hν oder AIB "SSS", S 2, 0 C Fe oder AlCl 3 "KKK", S E Merksatz: Für alogenierungen gelten folgende Faustregeln. SSS-egel: Siedehitze und (Sonnen-) Licht ergibt radikalische Substitution an der Seitenkette. KKK- egel: Kälte und Katalysator ergibt elektrophile Substitution am aromatischen Kern. Chemoselektivität bei lefinen. Bei der eaktion von lefinen mit alogenen unter S -Bedingungen findet keine radikalische Substitution statt (auch nicht in Allyl-Stellung, sondern chemoselektiv eine radikalische Addition (A, siehe entsprechendes Kapitel) an die olefinische Doppelbindung. 2, hν oder AIB A und nic ht S 58

33 2.2.5 Synthetisch relevante radikalische Substitutionsreaktionen Allgemein ist die geringe Selektivität der meisten adikalreaktionen ein Grund dafür, dass sie relativ wenige Anwendungen gefunden haben. Es gibt dennoch einige wichtige eaktionen, die sich grob unterteilen lassen in Funktionalisierungen: Substitution von durch. Umfunktionalisierungen: Substitution von Y durch. Defunktionalisierungen: Substitution von Y durch Funktionalisierungen alogenierung. Das obige Beispiel der thermischen Chlorierung von Kohlenwasserstoffen ist ein typisches Lehrbuchbeispiel. Sie verläuft nämlich mehr oder weniger unselektiv unter Mehrfachchlorierung zu Produktgemischen. Dennoch wird sie zum Teil großtechnisch angewendet, nämlich für die technische Synthese von chlorierten Methanen (als Lösungsmittel) und von Diphosgen (als Synthesebaustein). C 4 Cl 2, 400 C Destillation C 4 + C 3 Cl + C 2 Cl 2 + CCl 3 + CCl 4 46% 23% 21% 9% 1% Cl C 3 Chlorameisensäuremethylester Cl 2, hν Cl CCl 3 Diphosgen Benzylische omierung. Durch die starke Stabilisierung von adikalen in Benzyl-Stellung gelingt die selektive omierung von Alkylbenzol-Derivaten in Benzyl-Stellung. Es wird weder am Aromaten bromiert, noch findet Mehrfachbromierung statt (die Weiterreaktion ist viel langsamer). Genutzt wird dies unter anderem bei der Synthese von Benzylbromid. C 3 2 reflux Toluol o-ylol C 3 2 reflux C 3 Wohl-Ziegler-omierung. Eine entsprechende radikalische omierung mit om gelingt in Allylstellung nicht, da stattdessen eine radikalische Addition an die Doppelbindung erfolgt. Ein Ausweg ist die Wohl-Ziegler-omierung mit -omsuccinimid (BS) als omquelle und Zusatz von AIB als adikalstarter. ettogleichung: 59

34 2, hν oder AIB AIB und A und nicht S -omsuccinimid (BS) Mechanismus: Initiatorzerfall C C C Startreaktion C + + C C Kettenfortpflanzung: + + Angriff in Allylstellung stabilisiertes adikal + + schneller, ionischer Zwischenschritt + + Produktbildung egeneration des Kettenträgers Es ist wichtig festzuhalten, dass sowohl BS (sonst findet radikalische Addition an die Doppelbindung statt) als auch AIB (sonst findet ionische Addition statt, siehe alogenhydrinreaktion) notwendig sind. Entscheidend für den Verlauf der eaktion ist die Quasi-Stationarität. Durch die eaktion von BS mit wird fortlaufend om in konbstanter, geringer Konzentration regeneriert. Die Addition ist kinetisch benachteiligt, weil bei ihr in einem bimolekularen Schritt beide eaktanden nur in geringer Konzentration vorliegen. + geringe Konzentration 2 geringe Konzentration 60