Lithium. Seminarvortrag am von Josefine Martin und Bettina Nägele

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Hannah Kruse
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2 2 Gliederung 1. Einführung 2. organische Synthese 3. Verwendung von Lithiumorganylen in der organischen Synthese 4. Literatur

3 3 1. Einleitung Kommerziell erhältliche Lithium rganyle n-buli: erhältlich in verschiedenen LM z.b. 800ml 1.6M in Hexan (ca. 100 ), Flammpkt.:-21 C Sec-BuLi: z.b. 800ml 1.3M in Cyclohexan (ca. 146 ), Flammpkt.:-17 C Tert-BuLi: z.b. 800ml 1.6M in Pentan (ca. 150 ), Flammpkt.:-49 C LDA: z.b. 800ml 2M in n-hexan (ca.215 ), Flammpkt.:-18 C

4 4 1. Einleitung kommerziell erhältliche Lithium rganyle nbuli: pyrophor sec-buli: pyrophor, reaktiver als nbuli tbuli: pyrophor, stark polar

5 5 1. Einleitung Eigenschaften hochreaktive Kohlenstoffnukleophile Reaktion mit fast allen Elektrophilen stark basisch LDA<nBuLi<sec-BuLi<tBuLi Reaktionen in polaren, aprotischen Lösungsmitteln (Ether, DMF, Dioxan, THF) wasserfreie Reaktionsbedingungen

6 6 1. Einleitung Struktur Lithium bevorzugt KZ 4 Bildung von ligomeren Ausbildung von Mehrzentren-Mehrelektronen- Bindungen Tetramere: (MeLi) 4, (tbuli) 4 Hexamer: (nbuli) 6

7 7 1. Einleitung Struktur (MeLi) 4 (nbuli) 6

8 8 2. rganische Synthese Deprotonierungsreaktion RLi + R H RH + R Li Entstandenes Carbanion leicht mit Elektrophilen umsetzbar Komplexierung führt zur Reaktivitätssteigerung Deprotonierung von C-H aciden Verbindungen, Aminen und Alkoholen

9 9 2. rganische Synthese Lithium Halogen Austauschreaktion RLi + R X RX + R Li gelingt gut, wenn R-H acider als R -H ist mögliche ebenreaktion: R-R Umgehen der Reaktion: Zugabe von 2 eq tbuli

10 10 2. rganische Synthese Direktsynthese RX + 2Li LiX + LiR Hohe Triebkraft: Salzbildung (LiX) Langsame Reaktion durch Passivierung der Metalloberfläche SET - Mechanismus

11 11 2. rganische Synthese Direktsynthese SET Mechanismus (single electron transfer)

12 12 2. rganische Synthese Transmetallierung R-M + R Li R-Li + R -M gut, wenn R-H acider als R -H ist gut, wenn ein Produkt aus dem Gleichgewicht entfernt werden kann

13 13 3. Verwendung von Lithiumorganylen in der organischen Synthese 1. n-buthyllithium Herstellung und Beispielreaktionen 2. LDA Herstellung und Beispielreaktionen 3. Sec / tert-buthyllithium

14 n-buthyllithium Li Darstellung: analog zur Herstellung von Grignard- Verbindungen : 2 Li + C4H9Br LiC4H9 +LiBr Wirkung: starke Base bzw. Lithiierungsreagenz (Deprotononierungsreagenz)

15 15 Anwendung in der Pharmazeutischen Industrie Herstellung von Efavirenz: HRT-Inhibitor Medikament zur Behandlung von HIV Infektion Handelsname: Sustiva, Stocrin Entwickelt von Bristo-Meyers Sqibb F 3 C H

16 16 Mehrstufige Synthese von Efavirenz I H 2 H äq. ah, MTBE 97% Me H H CF 3 1. n-buli, TMEDA, MTBE, C 2. F 3 C CF 3 H Pivaloylamidketon p-tsh, CH 3 C Me 1 Amiddarstellung rtho-lithiierung Amin über Reduktion

17 17 Mehrstufige Synthese von Efavirenz II CF 3 H Ph Me H 1.n-BuLi, MTBE C 2. 1, -50 C 3. Zironensäure Me H H 1. DDQ, Toluol 2. MeH, ah abh 4 F 3 C H 1. RC 2. Base 83-95% F 3 C H H 2 Corey and Cimrece 1994

18 18 Losartan: Angiotensin AT1 Griffiths et al., 1999; Larsen et al., 1994 Arzneistoff aus der Gruppe der AT1 Antagonisten zur Behandlung von Bluthochdruck Handelsname: Cozaar H PH 3 C, Et 3 THF, 30 C H 3 PC 1. n-buli, THF, -20 C 2. B(iPr) 3,-25 C 3. i-prh, H 4, H 2 H 3 PC B(H) 2 1 H 1. 1, Pd(Ac) 2, PPH 3,K 2 C 3 H 2, THF, DEM (93%) 2. H 2 S 4, CH 3 C, H 2 3. Kt-Bu, MeH, THF, 50 C H H Br

19 19 [1,2] -Wittig Umlagerung P. Wipf. T. H. Graham, J. rg. Chem.,2003, 68,8798 Allgemein: R R 1 R 2 -Li R R 1 H R= H, Alkyl, Aryl, Alkenyl, Alkynyl,-CR R 1 = Alkyl, Allyl, Benzyl, Aryl Beispiel unter Verwendung von BuLi: TIPS n-buli, TMEDA TIPS THF, 78% H H

20 20 Mechanismus der sigmatropen Umlagerung: H R R 1 R 2 -Li Li R R 1 Li R 1 R R Li R 1,2-sigmatrope Umlagerung R 1 H 2 R 1 R H R Li Auch 1,2-Aza Wittig Umlagerung möglich

21 21 Weitere Anwendungsmöglichkeiten: Bei Polymerisationen von Isopren, Butadien, Phenolen (dient als Katalysator) Erhöhung der Basizität von n-buli durch Zugabe von t- BuK möglich: Schlosser Base Kann eine C-H Bindung mit pk a um austauschen Schlosser-Base H 70% F. Cominetti, A. Deagostino, C. Prandi, P. Venturello, Tetrahydron, 1998, 54, 1469

22 LDA: Lithiumdiisopropylamid In situ Erzeugung unter Verwendung von BuLi H + BuLi LDA ebenfalls starke Base (LDA<n-BuLi<sec-BuLi<tert- Buli) Kein gutes u (pk s =40) Verwendung um Carbonylverbindungen in Enolate zu überführen LDA, THF Li + Butan

23 23 Enolisierung von ungesättigten Systemen H 1. LDA 2. Aceton H + H Base Ausbeute (%) LDA 100 o LTMP Ple, A. Turck, P. Martin, S. Barbey, G. Queguiner, Tetrahedron Letters 1993, 34, 1605

24 24 [2,3]-Wittig Umlagerung Allgemein: R 1 R 2 R Base R 1 R 2 H R Beispiel unter Verwendung von LDA: Me LDA,THF 92% Y. J. Li, P.-T. Lee, C.-M. Young, Y.-K. Chang, Y.-C. Weng, Y. H.Lin Tetrahedron Letters 2004, 45, 1865

25 25 Mechanismus der [2,3]-Wittig Umlagerung R 1 R 2 Base R 1 R 2 R 1 R 2 H 2 R 1 R 2 H R H R Li Li R H R 6-gliedriger Übergangszustand

26 Sec -und tert- Butyllithium Darstellung der beiden rgano-lithiumverbindungen aus t-butylbromid bzw. 2-Chlorbutan mit elementarem Lithium Verwendbar im Labormaßstab, wird aber in der Pharmazeutischen Industrie aufgrund des hohen Gefahrenpotentials im größeren Maßstab vermieden Alternativen werden beim Scale-up Prozess benötigt ur Unternehmen mit Lizenz dürfen mit t-buli in großen Maßstäben arbeiten

27 4. Literatur rganometallics in Synthesis, M. Schlosser

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