Das Wirkprinzip der EGFR-Blockade

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1 Übersicht 1. Warum EGFR als Target? Das Wirkprinzip der EGFR-Blockade Onkologische Fachtagung Berlin 1. Juni 26 Dr. Jan Michael Siehl 2. Wie wirkt eine Blockade des EGFR? 3. Welche Daten belegen die Wirksamkeit einer EGFR- Blockade? 4. Nebenwirkungen der EGFR-Blockade 5. Fragen und Diskussion Medizinische Klinik III, Charité Campus Benjamin Franklin, Berlin Warum EGFR als Target? Der EGF (Epidermale Wachstumsfaktor) -Rezeptor... spielt eine zentrale Rolle im Tumorstoffwechsel... ist bei vielen Tumorentitäten (über)exprimiert... korreliert mit schlechterem Krankheitsverlauf Idealer Angriffspunkt für zielgerichtete Therapie ( targeted therapy ) Rolle des EGF-Rezeptors im Stoffwechsel Aktivierung des EGF-Rezeptors und Signalweiterleitung zum Zellkern

2 Verschiedene Wege der EGFR-Hemmung EGFR Expression in Tumoren Darm EGFR wird in einer Reihe von soliden Tumoren exprimiert Lunge (NSCLC) Kopf und Hals Darmtumoren Kopf-Hals-Tumoren Nicht-kleinzellige Lungentumoren (NSCLC) Busttumoren Eierstocktumoren Magen Bauchspeicheldrüse 72 89%% 88 1% 4 8% 14 91% 35 77% 33 74% 3 9% (SCCHN) Gliom 4 63% Blase 31 72% Prognostische Bedeutung der EGFR Expression in Tumoren Nachweis der Wirksamkeit von Arzneimitteln Stoffwechselmodell Theoretische Wirkmechanismus am Targets Tumorzelllinien Reagenzglasforschung (in vitro) Tiermodelle Präklinische Studien (in vivo) Patienten Klinische Prüfungen Phase I-III Aufklärung auf molekularer Ebene Dosis Applikation Toxizität Wirksamkeit Indikation Kombinationen Gegen EGFR gerichtete Therapien wirken synergistisch mit Chemo- und Strahlentherapie Erbitux - Wirkungsmechanismus

3 In-vitro-Untersuchungen In-vitro-Untersuchungen Erbitux Wirksamkeit mit Irinotecan Erbitux: Synergie mit Strahlentherapie (RT) Durchschnittliches Tumorvolumen (mm 3 ) Irinotecan- Therapie Randomisierung der Mäuse in 3 Gruppen nach Therapieversagen* Erbitux + Irinotecan ist wirksam bei Irinotecanrefraktären HT29 Kolonkarzinom-Xenografts Prozentuale Volumenveränderung des Tumors (3 mm 3 baseline) 4 3 Menschliches A431- Plattenepithelkarzinom Tage Erbitux (p=ns vs. Irinotecan) Irinotecan Erbitux + Irinotecan (p<.1 vs. Erbitux oder Irinotecan) Zeit (Tage) Kontrolle 1 Gy Erbitux Erbitux + 1 Gy * Therapieversagen: > 2fache Zunahme des Tumorvolumens Prewett et al. Clin Cancer Res 22;8: Saleh et al. Cancer Biother Radiopharm 1999;14: EGFR-TKI: Wirkmechanismus EGFR-Tyrosin Kinase Inhibitoren EGFR-Tyrosinkinase Inhibitoren (TKI) konkurrieren mit Adenosintriphosphat um die Bindung an der intrazellulären katalytischen Tyrosinkinase-Domäne Nach ihrer Bindung hemmen EGFR-TKI die Phosphory-lierung des Rezeptors und blockieren dadurch die nachgeschalteten Signalwege, an denen Proteine wie z.b. Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) und AKT beteiligt sind

4 Zulassungsstudie BOND BOND Studiendesign Erbitux (Cetuximab) in Kombination mit Irinotecan oder als Monotherapie bei Patienten mit EGFR-exprimierendem, Irinotecanrefraktärem metastasiertem kolorektalem Karzinom (Studie EMR ) BOND-Studie* D. Cunningham, Y. Humblet, S. Siena, D. Khayat, H. Bleiberg, A. Santoro, D. Bets, M. Mueser, A. Harstrick, C. Verslype, I. Chau, E. Van Cutsem * Bowel Oncology with Cetuximab antibody Cunningham D. et al. N Engl J Med 24; 351(4): mcrc-patienten Progression unter oder innerhalb von 3 Monaten nach Irinotecantherapie RANDOMISIERUNG Irinotecan + Erbitux n=218 Erbitux n=111 PD Irinotecan + Erbitux n=54 BOND-Studie Erbitux ± Irinotecan ist beim mcrc wirksam BOND-Studie Ansprechrate RR DC Erbitux % (n=111) Erbitux + Irinotecan % (n=218) P-Wert.74 < Prozentsatz (%) 56** mttp 1,5 Monate 4,1 Monate < ** mos 6,9 Monate 8,6 Monate, * RR = Ansprechrate DC = Tumorkontrollerate mttp = Medianer Zeitraum bis zur Progression mos = Medianes Gesamtüberleben Diese Studie war nicht gepowert, um unterschiedliche Überlebenszeiten festzustellen * Partielle Remission (PR) Tumorkontrolle (CR+PR+SD) Erbitux + Irinotecan (n = 218) Erbitux (n = 111) * p=.74; ** p<.1; intent to treat Cunningham et al. N Engl J Med 24; 351: Cunningham et al. N Engl J Med 24; 351: p<.1 BOND-Studie Erbitux + Irinotecan verlängert progressionsfreies Intervall Patienten ohne Progression (%) Zeitraum bis Progression (Monate) Erbitux + Irinotecan Erbitux Ziel: Multimodale Therapie mit kurativer Intention % Biologicals + konsequente sekundäre OP Biologicals (Erbitux, etc.) 2 FOLFIRI FU BSC 1 FOLFOX Jahre Cunningham et al. N Engl J Med 24; 351:

5 BOND Relevante Grad 3/4 Nebenwirkungen Treatment-related grade 3/4 adverse events reported Diarrhea ERBITUX % (n=111) 2 ERBITUX + irinotecan % (n=218) 21 Akneiforme Hautreaktionen unter Erbitux-Therapie Asthenia 1 14 Acne-like rash 5 9 Neutropenia Nausea / vomiting Nach 1-2 Wochen Anemia 3 5 Abdominal pain 5 3 Stomatitis 1 2 Fever Thrombocytopenia Dyspnea Nach 5-6 Wochen Hypersensitivity reactions 4 Mit freundlicher Genehmigung von Dr.Folprecht, Dresden Hautveränderungen (meist acneiforme) Hautveränderungen (speziell) bei ~88% aller behandelter Patienten bei ~8% als Grad1/2 bei ~8% als Grad 3 und,1% Grad4 Hautveränderungen sind beherrschbar Beeinträchtigung der Lebensqualität Alle Hautveränderungen sind nach Beendigung der Therapie vollständig reversibel! Nagelveränderungen: bei ~5% aller Patienten nur Grad 1 und 2 Fissuren: bei ~8% aller Patienten nur Grad 1 und 2 Auch hier gilt: Alle Hautveränderungen sind nach Beendigung der Therapie vollständig reversibel! Verlauf und entsprechende Behandlung der Hautreaktionen Korrelation von Effektivität und Hautveränderung Responserate (%) Kombination Überleben (Monate) Responserate (%) Monotherapie Überleben (Monate) Akne-ähnlicher Ausschlag Keine Jede Grad Alle

6 Korrelation Hautreaktion und Ansprechen Überleben (Monate) CRC CRC CRC CRC Pancreatic SCCHN Studie: BOND EORTC/NCI Saltz et al Saltz et al Cunningham Van Cutsem Abbruzzese Kies et al (21) 1 (24) 2 et al (24) 3 et al (24) 4 et al (21) 5 (22) 6 Zulassungsstudie Cetuximab prolongs survival in patients with locoregionally advanced squamous cell carcinoma of head and neck: A phase III study of high dose radiation therapy with or without cetuximab Zulassung seit 1. April 26 James A Bonner, Paul Harari, Jordi Giralt, Nozar Azarnia, Roger Cohen, David Raben, Christopher Jones, Merrill Kies, José Baselga, Kian Ang, Keine Grad 1 Grad 2 Grad 3 Bonner J. et al. NEJM 26 Woche 1: Initialdosis Erbitux 4 mg/m 2 Woche 2 8: Erbitux 25 mg/m 2 + Strahlentherapie (7 77 Gy) Studiendesign Randomisierung (n= 424) n= 211 n= 213 Woche 1 8: Strahlentherapie (7 77 Gy) Die Strahlentherapie wurde entweder einmal täglich, zweimal täglich oder als concomitant boost verabreicht Design Arm 1 Radiotherapie Regime 1 x /Tag 2 x /Tag Conc. Boost Fraktionen Gesamtdosis [Gy] Dauer 7 Wochen Wochen 6 Wochen Arm 2 Radiotherapie + Erbitux Erbitux Woche 1: 4 mg/m 2 iv (ohne Strahlentherapie) Woche 2 8: 25 mg/m 2 iv gefolgt von Strahlentherapie Neck Dissection nach Radiotherapie Empfohlen für > N1 Bonner et al. N Engl J Med 26; 354: Randomisation Therapie Post-RT(E)

7 Survival Wirksamkeit - Überleben Patienten (n) Radiotherapie 213 Radiotherapie + Erbitux 211 Median survival (Monate) 3-year survival 29 45% 49* 55% *Log-rank p=.3 Months Bonner et al. N Engl J Med 26; 354: Wirksamkeit - Lokoregionäre Kontrolle Patienten (n) Radiotherapie 213 Radiotherapie + Erbitux 211 Nebenwirkungen Grad 3/4 (alle Grade) Radiotherapie (N=212) Radiotherapie +Erbitux (N=28) Mittlere Dauer (Monate) 2-Jahres-Rate Median je Lokalisation (Monate) Oropharynx Larynx Hypopharynx % p=.5 5% 49. HR = HR = HR =.92 Strahlendermatitis Akneähnl. Hautausschlag Mukositis/Stomatitis Dysphagie Xerostomie Fatigue/Malaise 18 (9) 1(1) 52 (94) 3 (63) 3 (71) 5 (49) 23 (86) 17 (87) 56 (93) 26 65) 5 (72) 4 (56) Median je Stadium (Monate) Stadium III Stadium IV HR =.69 HR =.73 Gewichtsverlust Infusionsreaktion** 7 (72) (2) 11 (84) 3 (15) Phase III NSCLC Erlotinib (Tarceva) versus Placebo Prospektiv-randomisierte Phase III Studie beim NSCLC: Erlotinib (Tarceva) versus Placebo (BR21-trial NCI-C) NSCLC Stadium IIIB or IV 1 2 vorherige Chemotherapien N=731 R A N D O M I S A T I O N Arm A: Erlotinib 15mg/d N=488 Arm B: Placebo N=243 2:1 Randomisierung

8 Zusammenfassung Die Blockade des EGFR ist ein neues wirksames und nebenwirkungsarmes Therapieprinzip in der Onkologie Der EGFR kann über verschiedene Mechanismen blockiert werden: Extrazellulär über monoklonalen Antikörpern wie Cetuximab (Erbitux ) Intrazellulär über small molecules wie Erlotinib (Tarceva ) Zugelassene Indikationen sind: Metastasiertes colorectales Carcinom: Cetuximab in Kombination mit Irinotecan Kopf-Hals-Tumoren: Cetuximab in Kombination mit einer Strahlentherapie Die typische Nebenwirkung der Akne ähnlichen Hautveränderungen korreliert z.t. mit dem Tumoransprechen Mit einer Ausweitung des Indikationsgebietes der EGFR-Blockade ist zu rechnen Grundstruktur einer Antikörper-Einheit Back up Folien Lagerung und Dosierung von Erbitux Korrelation von Effektivität und Hauttoxizität Responserate (%) Kombination Überleben (Monate) Responserate (%) Monotherapie Überleben (Monate) Hautreaktion Keine Jede Grad Akne-ähnlicher Ausschlag Keine Jede Grad