Neurobiologie psychiatrischer Erkrankungen

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1 Neurobiologie psychiatrischer Erkrankungen Prof. Dr. Stefan M. Gold U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N

2 Überblick Organisatorisches Ausblick auf das Semester Übersicht Neurobiologie psychischer Störungen Genetik / Epigenetik Nervensystem Immunologische Aspekte psychischer Erkrankungen Vom Korrelat zum Biomarker? 1

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4 Entwicklung psychischer Störungen Disposition/Vulnerabilität Stress/Trauma/ Kritische Lebensereignisse Umweltfaktoren Strukturelle und funktionelle Veränderungen im ZNS Neurochemische Dysregulation Verhalten: Kognitive Ebene Emotionale Ebene Körperliche Ebene Symptomatik Veränderungen durch das PNS regulierter körperlicher Prozesse aus Perrez & Baumann, Kapitel 9 3

5 Entwicklung psychischer Störungen Otte, Gold et al., Nat Rev Dis Primers 2016

6 Neurobiologie psychischer Erkrankungen Genetische Faktoren Veränderungen in Hirnstruktur und Funktion Epigenetische Faktoren / Gen-Umwelt Umwelt: Entzündliche Prozesse Umwelt: Stress und Stresshormone 5

7 Genetische Ursachen Abweichungen in der Struktur und Anzahl der Chromosomen Schwere Störungen z.b. Down Syndrom Trisomie des 21. Chromosoms Geschlechtschromosom Anomalien, wie mehrdeutige Geschlechtsmerkmale Monogenetische Erkrankungen Oft schwere Störungen Z.B. Chorea Huntington Polygenetische und multifaktorielle Erkrankungen Viele Genvarianten mit einem statistisch erhöhten Risiko für Auftreten einer Erkrankung, jedes einzelne nur mit einem kleinen Einfluss Oft zusätzliche Interaktion mit Umweltfaktoren 6

8 Monogenetisches Übertragungsmodell Eine Genvariante ist für das Auftreten eines Merkmals (Phänotyp) ursächlich Genprodukt Funktionelle und/oder strukturelle Wirkungen Beschwerden, Symptome, Merkmale 100% werden die Erbkrankheit entwickeln (klassisch autosomal dominantes Muster) Bsp: Chorea Huntington 7 modifiziert nach Stahl (2001), Lieb (2003)

9 Polygenetisches Übertragungsmodell Verschiedene Genorte sind an der Ausprägung des Phänotyps beteiligt Ein Gen erhöht lediglich die Anfälligkeit für einen bestimmten Phänotyp (Risikogene, Suszeptibilitätsgene) Genprodukt Funktionelle und/oder strukturelle Wirkungen Beschwerden, Symptome, Merkmale 8 modifiziert nach Stahl (2001), Lieb (2003)

10 Multifaktorielles Übertragungsmodell Neben genetischen Faktoren sind ebenfalls nichtgenetische (Umwelt-) Faktoren an der Ausprägung des Phänotyps beteiligt Genprodukt? Komplexe Merkmale (komplexe Erkrankungen) Funktionelle und/oder strukturelle Wirkungen Beschwerden, Symptome, Merkmale Nicht-genetische (Umwelt-) Faktoren (Stress, Lebensereignisse, soziale Faktoren...) 9

11 Genetische Grundlagen psych. Erkrankungen 10 Geschwind & Flint, Science (2015)

12 Genetische Grundlagen psych. Erkrankungen 11 Geschwind & Flint, Science (2015)

13 Genetische Grundlagen psych. Erkrankungen 12 Geschwind & Flint, Science (2015)

14 Familiäre Häufung der Schizophrenie Kahn et al., Nat Rev Dis Primers 2015

15 Genetik der Schizophrenie Multi-stage genome-wide association study 36,989 cases and 113,075 controls. 128 independent associations spanning 108 conservatively defined loci 83 not previously reported Ripke et al., Nature 2014

16 Genetik der Depression Flint & Kendler, Neuron 2014

17 Genetik der Depression Genome-wide association study, 75,607 cases and 231,747 controls. 17 independent associations from15 regions Hyde et al., Nat Genetics 2016

18 Genetische Überlappung 17 Geschwind & Flint, Science (2015)

19 Multigenetische Einflüsse 18 Geschwind & Flint, Science (2015)

20 Überlappung bei MDD, SCZ und BIP 19 Psych Genomics Cons, Nat Neurosci (2015)

21 Kommunikation im Nervensystem Signalweiterleitung von Neuron an weiteres Neuron oder andere Zellen bei ausreichender Stimulation Weiterleitung zunächst über elektrische Impulse An Neuronenendigung chemische Signalübermittlung durch Ausschüttung von Neurotransmittern in den synaptischen Spalt Zielzelle nimmt Information auf und kann aktiviert o. gehemmt werden Informations-Weiterleitung abh. von Zielzelle, Rezeptortyp und Neurotransmitter 20 University of Utah

22 Kommunikation im Nervensystem - Neurotransmitter Aminosäuren (Glutamat, Glycin, GABA) biogene Amine (Acetylcholin, Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin, Serotonin) Neuropeptide (endogene Opiate, Peptidhormone) 21 Schumann et al., Mol Psychiatry (2010)

23 Neurotransmitter und Depression 22 Otte, Gold et al., Nat Rev Dis Primers 2016

24 Funktionelle Hirnveränderungen bei MDD Williams, Lancet Psychiatry 2016

25 Strukturelle Hirnveränderungen bei MDD Otte, Gold et al., Nat Rev Dis Primers 2016

26 Pathophysiologie Russo & Nestler, Nat Rev Neurosci 2013

27 Überlappung bei MDD, SCZ und BIP 26 Psych Genomics Cons, Nat Neurosci (2015)

28 Epigenetik (Gen-Umwelt-Interaktion) Veränderungen an den Chromosomen ohne Änderung der DNA-Sequenz Biochemische Modifikationen an einzelnen Basen und/oder der DNA Verpackung (Histone) z.b. Methylierung in Cytosin-Guanosin- Nukleotid-Dimeren (CpG) (DNA- Methylierung) sowie die Seitenketten- Methylierung und -Acetylierung von Histonen Reguliert wie gut die DNA abgelesen werden kann und damit welche Gene in RNA und dann in Proteine übersetzt werden 27

29 Epigenetik bei psychiatrischen Erkrankungen 28 aus Sun et al., Neuropsychopharm (2013)

30 Gen-Umwelt: Early Life Stress PTSD-Lebenszeit-Diagnose: FKBP5 Missbrauch in der Kindheit FKBP5rs protektiver Genotyp oder Risikoallel-Träger protektiv: no abuse, N= 133; one type, N= 27; two types, N= 16; Risiko-Allel: no abuse; N= 252, one type, N= 69; two types, N= 22 FKBP5= wichtiger Regulator des Glucocorticoid- Rezeptorkomplexes 29 Klengel et al., Nat Neurosci (2013)

31 Genetische Pathways 30 Psych Genomics Cons, Nat Neurosci (2015)

32 Immunsystem Integrität des Organismus, Schutz vor Erkrankungen Erkennen und Vernichten körperfremder Partikel u. pathogener Erreger Unspezifische und spezifische Abwehr 31 Gregersen, Nature Genetics (2012)

33 Immunsystem und psych. Erkrankungen Assoziation zwischen Infektionen / Autoimmunerkrankungen mit Depression 32 Benros et al., JAMA Psychiatry (2013)

34 Imaging: Neuroinflammation und MDD Setiawan et al., JAMA Psychiatry (2015)

35 Autoimmunität und Depression 34 Gold et al., Biol Psychiatry (2010); HBM (2014)

36 Neuroinflammation im Hippokampus bei MS Colasanti et al., Biol Psychiatry (2016); Michailidou et al., Ann Neurol (2015) 35

37 Zytokine und Depression 36 Hodes et al., Nature Neurosci (2015)

38 Zytokine und Depression 37 Dowlati et al., Biol Psych (2010)

39 Infektionen und Schizophrenie 38 Nielsen et al., Schizoph Bull (2014)

40 Pathologie: Neuroinflammation und Suizid HLA-DR ram. Microglia Monocyte SZC non-suicide SZC suicide Steiner et al., J Psych Res (2008)

41 Zusammenwirken neurobiologischer Systeme 40 Otte, Gold et al., Nat Rev Dis Primers (2016)

42 Psychobiologie von Stress und Coping Coping Abwehr Aktivierung spezieller neuronaler Netze Kognitivemotionale Reaktion Stressor Evaluation (relevant? kontrollierbar? vorhersagbar?) Neuro- transmitter- Reaktion Immunologische Reaktion Endokrine Reaktion Somatische Reaktion Genetische Ausstattung Neuroanatomie 41 modifiziert nach W. Maier, Bonn (2003)

43 Vulnerabilitäts-Stress-Modell 42

44 GxE: Der Klassiker 43 Caspi et al., Science (2003)

45 GxE: Der Klassiker 44 Culverhouse et al., Mol Psychiatry (2017)

46 Komplexes genetisches Risiko 45 Colodro-Conde et al., Mol Psychiatry (2017)

47 Komplexes genetisches Risiko x Umwelt 46 Colodro-Conde et al., Mol Psychiatry (2017)

48 Was bringt das alles für die Klinik? 47

49 Das neue DSM-5 DSM-5 hat Erkenntnisse aus Neurowissenschaft und Genetik kaum bzw. nicht in die diagnostischen Kriterien übernommen - Keine ausreichende diagnostische Validität vorhandener Biomarker - Kontinuität diagnostischer Kriterien klinisch wichtig - Symptom-orientierte Definition des DSM-IV macht eine Identifizierung von Biomarkern zusätzlich schwierig 48

50 RDoc (NIMH) 49

51 Die Zukunft psychiatrischer Forschung (?) 50 Kaiser & Feng, Nature Medicine (2015)

52 Die Zukunft psychiatrischer Diagnostik (?) Biomarker Netzwerke Symptome 51

53 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! 52

54 Literatur zur Nachbereitung: Lehrbuch Klinische Psychologie Psychotherapie von Perrez & Baumann, Kapitel 9 (7, 8, 10, 11) 53

55 Fragen Inhaltliche Fragen Allgemeine Fragen zur Vorlesungs-Organisation Internetseite: Kontakt: 54