Olaratumab (Lartruvo )

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1 Olaratumab (Lartruvo ) Der monoklonale Antikörper Olaratumab (Lartruvo ) ist in einem beschleunigten Verfahren von der EMA zur Therapie von Weichteilsarkomen zugelassen worden. Ausschlaggebend für die rasche Zulassung war eine Phase II-Studie, in der Olaratumab in Kombination mit dem Standardtherapeutikum Doxorubicin gegeben, das Gesamtüberleben gegenüber einer Monotherapie allein mit Doxorubicin um erstaunliche 11,8 Monate verlängerte (Gesamtüberleben: Doxorubicin allein: 14,7 Monate vs. Doxorubicin + Olaratumab: 26,5 Monate) (Tap et al. 2016). Die EU- Zulassung für Olaratumab stellt eine bedingte Genehmigung dar, d.h. jährlich werden durch die EMA Nutzen und Risiken des Olaratumabs überprüft, gegebenenfalls kann die Zulassung widerrufen werden. Insbesondere werden die beeindruckenden Ergebnisse der für die Zulassung ausschlaggebenden Phase II-Studie momentan in wesentlich größer angelegten Studien überprüft, insbesondere in der ANNOUNCE- Studie, einer Phase III-Studie, in der die Wirksamkeit der Kombination Doxorubicin + Olaratumab gegenüber Doxorubicin + Placebo untersucht wird (siehe unter Nummer NCT ). Arzneistoff (FAM) Markteinführung Struktur Wirkmechanismus Indikation zusätzliche Indikation(en) Trabectedin (Yondelis ) 2007 Synthetisch hergestelltes Tetrahydro- isochinolin- Alkaloid DNS-Minor-Groove- Binder mit nachfolgender Störung des Zellzyklus Weichteilsarkom nach Anthrazyklinund Ifosfamid- Gabe (Wirksamkeitsbeleg nur für Lipo- und Leiomyosarkom) platinsensitives Ovarialkarzinomrezidiv zusammen mit pegyliertem Doxorubicin Pazopanib (Votrient ) 2010 Indazolaminopyrimidin Multi- Tyrosinkinase- Inhibitor (VEGFR-1 bis 3; PDGFR-α und β, c-kit), Angiogenese- Hemmer Weichteilsarkom nach Chemotherapie (nur ausgewählte Subtypen) Nierenzellkarzinom als Erstlinientherapie oder nach erfolgter Zytokin- Behandlung Eribulin (Halaven ) 2011 Makrozyklischer Polyether, Halichondrin- Analogon Mitosehemmstoff, Hemmstoff der Mikrotubulus- Dynamik Liposarkom nach Anthrazyklin- Therapie lokal fortgeschrittener/ metastasierter Brustkrebs nach Chemotherapie mit einem Anthrazyklin und einem Taxan Olaratumab (Latruvo ) 2016 Humaner monoklonaler IgG1-Antikörper Anti-PDGFR-α- Antikörper, Blockade des PDGFR-α Weichteilsarkom in Kombination mit Doxorubicin als Erstlinien- Chemotherapie Tabelle 1: Vergleich der neueren Zytostatika zur Therapie eines fortgeschrittenen Weichteilsarkoms 1 CA

2 Die Weichteil- bzw. Weichgewebesarkome stellen mit einer Inzidenz von ca. 5 pro Einwohner eine seltene Tumorart im Erwachsenenalter dar. Erschwerend kommt hinzu, dass die Weichteilsarkome eine sehr heterogene Gruppe von malignen Tumoren mit zusätzlich stark unterschiedlich ausgeprägtem klinischen Verlauf sind, was eine exakte histopathologische Diagnostik sowie eine adäquate Therapie von erschwert. Ungefähr die Hälfte der Patienten befindet sich bei Diagnosestellung in einem fortgeschrittenen Stadium, etwa 10% der Patienten haben bei Diagnose des Primärtumors bereits Metastasen, v.a. in der Lunge. Bei Metastasierung beträgt die Lebenserwartung nur noch ca. 15 Monate, so dass gerade einer frühen Diagnose eine immense Bedeutung zukommt. Sofern möglich stellt die operative Entfernung des Tumors immer das Mittel der Wahl dar. Ob eine postoperative Bestrahlung und/oder Chemotherapie erfolgen, wird individuell entschieden (Dancsok et al. 2016, Dangoor et al. 2016). Die meisten Weichteilsarkome werden - sofern eine Chemotherapie eingesetzt wird - auf dieselbe Art und Weise behandelt, obwohl es durch die Heterogenität der Sarkome Subtypen gibt, die entweder mehr oder aber weniger sensitiv gegenüber einer Chemotherapie sind. Für das metastasierte Weichteilsarkom stellt bislang eine zytotoxische Chemotherapie die Therapie der Wahl dar. Als Erstlinientherapeutikum wird ein Anthrazyklin, vorzugsweise Doxorubicin, oftmals in Kombination mit den Alkylantien Ifosfamid oder Dacarbazin, gegeben. Allein diese Zytostatika-Auswahl mit unspezifisch zytotoxisch wirkenden Substanzen zeigt, dass dringend zielgerichtet wirkende, neuere Substanzen in der Sarkomtherapie benötigt werden. Seit einigen Jahren kommen in der Zweitlinientherapie drei neue Arzneistoffe zum Einsatz (s. Tabelle 1). a) Trabectedin (Yondelis ) (seit 2007), ein Tetrahydroisochinolin-Alkaloid, das ursprünglich aus der Seescheide, einem Meerestier, isolierten wurde, nun aber synthetisch hergestellt wird. Auch Trabectedin wirkt unspezifisch durch Bindung an die kleine Furche der DNS, was direkt zu einer Konformationsänderung der DNS und nachfolgend zu zahlreichen Ereignissen, die Transkriptionsfaktoren, DNS- Bindungsproteine und -Reparaturenzyme betreffen, führt. Letztlich wird der Zellzyklus gestört, und die Zelle stirbt ab (Desar et al. 2016). Trabectedin ist zugelassen als Zweitlinientherapeutikum beim Weichteilsarkom erwachsener Patienten, wenn die Erstlinientherapie (Doxorubicin + Ifosfamid) versagt oder nicht in Frage kommt. Die Wirksamkeit ist vorwiegend für Patienten mit Lipo- und Leiomyosarkomen belegt (Fachinformation Yondrelis 2016). b) Seit 2010 erweitert der Multi-Tyrosin-Kinase-Inhibitor Pazopanib das Arsenal der Zweitlinientherapeutika. Er wird eingesetzt bei Erwachsenen mit metastasiertem Weichteilsarkom, die vorab eine Chemotherapie erhalten haben oder die innerhalb von 12 Monaten nach einer (neo-)adjuvanten Chemotherapie progredient wurden. Das Indazolaminopyrimidin Pazopanib besteht aus drei zyklischen Systemen, einem Benzolsulfonamid, einem Pyrimidin- sowie einem Indazol-Ring. Pazopanib hemmt die Rezeptor-Tyrosinkinasen VEGFR-1, -2, -3 (Vascular Endothelilal Growth Factor- Rezeptor), PDGFR-α und -β (Platelet-Derived Growth Factor-Rezeptor), und c-kit ( Stem Cell Factor-Rezeptor ) und damit vorwiegend die Angiogenese der Tumorzellen. Pazopanib ist das einzige oral applizierbare Zytostatikum zur Therapie des Weichteilsarkoms. Allerdings ist dieser TKI nur für bestimmte Weichteilsarkom- Subtypen indiziert, da in der zulassungsrelevanten Phase III-Studie nur Patienten mit ausgewählten Subtypen eingeschlossen wurden, andere Subtypen von vornherein ausgeschlossen wurden (van der Graaf et al. 2012, Fachinformation Votrient 2016). 2 CA

3 c) Mit dem in 2011 zugelassenen Mitosehemmer Eribulin (Halaven ) steht ein weiterer neuer Arzneistoff zur Verfügung, allerdings nur für die Therapie eines fortgeschrittenen Liposarkoms. Eribulin ist ein vollsynthetischer Inhibitor der Miktrotubulus-Dynamik mit makrozyklischer Polyether-Struktur, der zurückgeht auf das natürlich in Schwämmen vorkommende Halichondrin B (s. Neue Arzneistoffe 2011: Eribulin). Indiziert ist Eribulin bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem, nicht resezierbarem Liposarkom, die vorher eine Anthrazyklin-Behandlung erhalten haben (Fachinformation Halaven 2016). Der nun zugelassene Arzneistoff Olaratumab (Latruvo ) ist der erste monoklonale Antikörper zur Therapie des Weichteilsarkoms. Er ist indiziert in Kombination mit Doxorubicin als Erstlinientherapie bei Erwachsenen mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom, sofern eine operative Entfernung des Tumors oder eine Strahlentherapie nicht in Frage kommen und noch keine Chemotherapie mit Doxorubicin durchgeführt worden ist (s. Tabelle 1) (Fachinformation Latruvo 2016). Das Fertigarzneimittel Latruvo ist ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, das als Kombinationspartner des Doxorubicins für bis zu 8 dreiwöchige Zyklen vorgesehen ist, wobei die Olaratumab-Infusion jeweils an Tag 1 und 8 eines jeden Zyklus appliziert wird. An Tag 1 des jeweiligen Zyklus erfolgt im Anschluss an die Olaratumab-Infusion die Doxorubicin-Gabe. Nach den maximal 8 Zyklen in Kombination mit Doxorubicin kann Olaratumab bei Patienten ohne Progression als Monotherapie weiter gegeben werden (Fachinformation Latruvo 2016). Olaratumab ist ein vollständig humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der in einer murinen Zelllinie mittels rekombinanter DNS-Technologie hergestellt wird (Fachinformation Lartruvo 2016). Olaratumab wurde als Anti-PDGFR-α-Antikörper entwickelt, der spezifisch und mit hoher Affinität an den PDGF-Rezeptor α (Platelet-Derived Growth Factor-Rezeptor; Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor) auf der Zelloberfläche bindet und dadurch die Bindungsstelle der physiologischen Liganden, der PDGFs (PDGF-AA, PDGF-BB und PDGF-CC), blockiert und somit deren Bindung an den Rezeptor verhindert (s. Abbildung 1B). Der PDGF-Rezeptor α ist eine Rezeptor-Tyrosinkinase, der durch extrazelluläre Bindung verschiedener physiologischer Liganden, z.b. den Wachstumsfaktoren PDGF-AA, PDGF-BB und PDGF-CC, aktiviert werden kann (s. Abbildung 1A). Die Wachstumsfaktoren sind dimere Polypeptide, die durch eine Disulfidbrücke miteinander verbunden sind. Diese dimeren Moleküle binden so jeweils zwei PDGF- Rezeptoren gleichzeitig. Durch die Dimerisierung der Rezeptoren kommen sie sich nahe genug, dass eine gegenseitige intrazelluläre Autophosphorylierung an Tyrosin- Resten erfolgt, was zur Aktivierung und Phosphorylierung nachgeschalteter Proteine im Zellinneren und zur Weiterleitung des Signals führt. Der PDGF-Rezeptor α kann sowohl Homodimere als auch Heterodimere mit dem strukturell verwandten PDGF- Rezeptor β bilden. PDGF-Rezeptoren werden in vielen mesenchymalen Geweben gefunden, er spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation der Zellvermehrung. Die angrenzenden epithelilalen Gewebe produzieren die PDGFs. Beim Erwachsenen sind die PDGFs vorwiegend für die Wundheilung zuständig, indem sie die Mitogenese, Chemotaxis und Proteinsynthese PDGFR-α-positiver Fibroblasten und glatter Muskelzellen aktivieren (Ostman und Heldin 2001, Loizos et al. 2005, Andrae et al. 2008). Eine erhöhte PDGF-Aktivität wird mit einigen Erkrankungen in Verbindung gebracht, z.b. der pulmonalen Hypertonie, aber insbesondere mit malignen 3 CA

4 Tumorerkrankungen. Der PDGF-Rezeptor α wird in verschiedensten Tumoren in hohen Konzentrationen exprimiert, zusätzlich zeigt er dort vielfach eine erhöhte bzw. konstitutive Aktivität. Abbildung 1: A) Ohne Olaratumab bindet PDGF an den PDGF-Rezeptor α, dadurch kommt es zur Dimerisierung zweier PDGFR-α, Aktivierung der TK-Domäne und Signalweiterleitung ins Zellinnere. B) Olaratumab blockiert durch seine hohe Affinität die Bindungsstelle des PDGF, die Dimerisierung wird verhindert, keine Aktivierung der TK-Domäne, keine Signalweiterleitung 4 CA

5 Eine Coexpression von PDGFR-α und PDGFs ist bei Glioblastomen und Sarkomen beschrieben worden. Eine dauerhafte Aktivierung des Rezeptors durch aktivierende Mutationen oder Genamplifikationen ist für einige Glioblastome, Nicht-kleinzellige Lungenkarzinome sowie gastrointestinale Stromatumoren belegt. Zudem wird eine PDGFR-α-Expression im Tumorgewebe mit einer erhöhten Metastasierungstendenz in Zusammenhang gebracht. Insgesamt führt eine PDGFR-α-Aktivierung in Tumoren zur Angiogenese, zur Infiltration/ Invasion in andere Gewebe sowie zur Metastasierung (Loizos et al. 2005, Andrae et al. 2008, Dancsok et al. 2016). Mehrere Strategien zur Blockade der PDGF-Signalkaskade in Tumoren sind bisher in Erwägung gezogen worden. Ein sehr effizienter Weg ist bereits mit dem oben erwähnten Pazopanib verwirklicht, indem intrazellulär die Tyrosinkinase-Aktivität gehemmt wird. Dies geschieht mittels kompetitiver Blockade der Bindungsstelle für das Substrat ATP. Weitere Beispiele für Inhibitoren der PDGFR-Tyrosinkinase sind die TKIs Imatinib (Glivec ), Sunitinib (Sutent ), Sorafenib (Nexavar ) und Lenvatinib (Lenvima ), die aber alle auch noch andere Kinasen als die PDGFR- Kinase hemmen. Neutralisierende Antikörper sind sowohl für die Liganden, die PDGFs, als auch für deren Rezeptoren entwickelt worden. Sie wurden umfangreich eingesetzt, um den Einfluss und die Bedeutung der PDGF-Signalkaskade für pathologische Prozesse zu untersuchen (Andrae et al. 2008). Mit Olaratumab steht nun auch ein Arzneistoff zur Verfügung, der extrazellulär die Bindungsstelle der PDGFs am PDGFR-α mit hoher Affinität und Selektivität besetzt und damit die Signalweiterleitung unterbindet (Loizos et al. 2005, Fachinformation Lartruvo 2016). Literatur: Andrae, J. et al. Gene Dev 2008, 22, 1276 Dancsok, A.R. et al. Oncotarget 2016, Oct 9. doi: /oncotarget Dangoor, A. et al. Clin Sarcoma Res 2016, 6, 20 Desar, I.M. et al. Cancer Mang Res 2016, 8, 95 Fachinformation Halaven 2016, Eisai Europe Ltd. Fachinformation Lartruvo 2016, Eli Lilly Nederland B.V. Fachinformation Votrient 2016, Novartis Pharma GmbH Fachinformation Yondrelis 2016, Pharma Mar, S.A. Loizos, N. et al. Mol Cancer Ther 2005, 4, 369 Ostman, A. und Heldin, C.H. Adv Cancer Res 2001, 80, 1 Tap, W.D. et al. Lancet 2016, 388, Van der Graaf, W.T. et al. Lancet 2012, 379, CA