Ausgewählte tropische Infektionskrankheiten

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1 Diplomarbeit Ausgewählte tropische Infektionskrankheiten Fieber bei der Reiserückkehr eingereicht von Susanne Weingartner zur Erlangung des akademischen Grades Doktorin der gesamten Heilkunde (Dr. in med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Institut für experimentelle und klinische Pharmakologie unter der Anleitung von Univ.-Prof. Dr. phil. Eckhard BEUBLER und ao. Univ.-Prof. Dr. med. univ. Josef DONNERER Graz,

2 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am Susanne Weingartner eh 2

3 Vorwort Die bekannteste tropische durch Vektoren übertragene Infektionskrankheit, die weltweit noch immer ein großes Problem darstellt, ist sicherlich Malaria. Da es jedoch eine Vielzahl anderer Erreger gibt, die weniger bekannt sind und auch während des Studiums kaum bzw. gar nicht erwähnt wurden, habe ich mich dazu entschlossen, mich näher mit diesen zu beschäftigen. Natürlich kommen die meisten tropischen Erreger nicht in Europa vor. Da es in den letzten Jahren zu einem massiven Anstieg der Reisetätigkeit kam und diese Tendenz auch nicht abzureißen scheint, bin ich jedoch der Meinung, dass es gut ist sich auch mit anderen importierten Infektionserregern als der Malaria zu befassen. Ein weiterer Punkt, der neben der Globalisierung und Reisetätigkeit nicht vergessen werden sollte, ist der, dass viele Stechmücken, die in tropischen Ländern für viele Erreger als Vektoren dienen, mittlerweile (teils auch wieder) bei uns heimisch geworden sind. Daher existiert auf lange Sicht eine reelle Chance, dass sich gewisse Erreger auch bei uns in Europa etablieren. Auch sollte die Ausbreitungsgeschwindigkeit mancher Erreger über ihr ursprüngliches Vorkommensgebiet hinaus mit gewisser Sorge betrachtet werden. Zuerst wollte ich mich nur mit einigen Krankheitserregern und deren Krankheitsbildern befassen, da ich aber selber die Erfahrung gemacht habe, dass bei zurückgekehrten Reisenden und unklarer Fieberursache, bereits 2 Wochen nach der Rückkehr meist nicht einmal mehr die Malariadiagnostik durchgeführt wird, geschweige denn andere tropische Infektionserreger abgeklärt werden, kam ich zu dem Schluss, mich auch näher mit den Algorithmen zur Abklärung von Fieber nach der Reiserückkehr auseinanderzusetzen. Dieser Teil bildet den Anfang meiner Diplomarbeit. Der Hauptteil der Arbeit beschäftigt sich mit vier ausgewählten Erkrankungen. Da es eine große Auswahl an möglichen tropischen Infektionskrankheiten gibt, habe ich mich im Laufe der Literaturrecherche für Chikungunya-Fieber, Dengue-Fieber, Ebola und Rift-Valley-Fieber entschieden. Chikungunya- und Dengue-Fieber sind zwei Erkrankungen, die sich mittlerweile weltweit ausgebreitet haben und durch ihre Masse an Erkrankungsfällen ein nicht zu unterschätzendes Problem der globalen Gesundheit darstellen. Da sie relativ häufig importiert werden, sind sie auch von reisemedizinischer Relevanz. Ebola kommt in unseren Breiten nicht vor und auch sind importierte Fälle extrem selten. Da es aber erst 2014 zu einem großen Ausbruch in Afrika kam, der nicht nur das Gesundheitssystem vor Ort an seine Grenzen brachte, sondern auch in Europa für großen Schrecken sorgte, habe ich mich dazu entschlossen Ebola ebenfalls in den folgenden Kapiteln zu behandeln. Das Rift-Valley-Fieber ist auch ein sehr selten importiertes Souvenir bei der Reiserückkehr, hat sich aber in den letzten Jahren massiv ausgebreitet und große Ausbrüche stellen nicht nur das lokale Gesundheitssystem vor eine gewaltige Herausforderung, sondern können auch einen enormen wirtschaftlichen Schaden im Bereich der Nutztierhaltung anrichten. In dieser Arbeit sollen nun verschiedene Aspekte dieser Erkrankungen sowie der Fortschritt in der Entwicklung präventiver Impfstoffe beleuchtet werden. 3

4 Zusammenfassung Aufgrund der vermehrten Zunahme der Reisetätigkeit, der fortschreitenden Globalisierung und des engen Zusammenlebens von großen Populationen, sind tropische Infektionskrankheiten auch in unseren gemäßigten Breiten anzutreffen und werden in Zukunft vermutlich eine größere Rolle spielen als bisher. Da gerade bei einer Reiserückkehr Fieber unklarer Genese ein häufiges Symptom ist, wird im ersten Teil der Arbeit auf die Algorithmen zur Fieberabklärung und auf mögliche tropische Differentialdiagnosen eingegangen. Im Hauptteil werden einige ausgewählte tropische Infektionen behandelt. Hierzu zählen Chikungunya- und Dengue-Fieber, die aufgrund ihrer weltweiten Verbreitung und Häufigkeit bedeutend sind. Weiters wird auf Ebola aufgrund seiner medialen Präsenz im Jahr 2014 und des Schreckens, den diese Erkrankung auch in Europa ausgelöst hat, sowie auf das Rift-Valley-Fieber, welches sich in den letzten Jahren massiv ausgebreitet hat und sollte es sich in Europa etablieren, neben der Erkrankung selbst auch enormen wirtschaftlichen Schaden in der Nutztierhaltung anrichten kann, eingegangen werden. Im Rahmen einer Literaturrecherche wurden neben den aktuellen Fallzahlen und dem derzeitigen Stand der Verbreitung, neuste Erkenntnisse im Bereich der Pathogenese sowie der Therapie und der Entwicklung präventiver Impfstoffe recherchiert, die nun in dieser Diplomarbeit aufgezeigt werden sollen. Auch wenn die Pathogenese all dieser Erkrankungen noch nicht vollständig geklärt ist und dies die Entwicklung kausaler Therapien erschwert, so sind dank neuer Methoden zur Impfstoffentwicklung einige vielversprechende Impfstoffkandidaten bereits in den klinischen Studien und werden hoffentlich in den nächsten Jahren am Markt erhältlich sein. So erzielte ein Impfstoff für Ebola sehr gute Erfolge bei dem letzten großen Ausbruch im Jahr 2014 und es besteht die Hoffnung, dass künftig noch weitere sichere und gut verträgliche Impfstoffe entwickelt werden. 4

5 Abstract Due to the increase in travel, the advancing globalization and the increase in huge populations living together on small space, tropical infectious diseases can also be found in our temperate latitudes and are likely to play a greater role in the future than they have done so far. Since fever of unclear genesis is a common symptom especially in the case of a return trip, the first part of the thesis deals with the algorithms for fever detection and possible tropical differential diagnoses. In the main part, some selected tropical infections are discussed. These include Chikungunya and dengue fever, which are important due to their worldwide distribution and frequency. Furthermore Ebola, due to its media presence in 2014 and the horror caused by this disease in Europe, as well as the Rift-Valley Fever, which has spread massively in recent years, and should it become established in Europe, will also be able to cause enormous economic damage to livestock farming in addition to the danger of the disease itself. In addition to the current number of cases and the current state of dissemination, the latest findings in the field of pathogenesis, therapy and the development of preventive vaccines were researched as part of a literature search, which are now shown in this thesis. Although the pathogenesis of all these diseases has not yet been fully clarified and this hampers the development of causal therapies, some promising vaccine candidates are already in clinical trials thanks to new vaccine development methods and will hopefully be available on the market in the next few years. Thus, a vaccine for Ebola has had very good results in the last major outbreak in 2014, and there is hope that further safe and well-tolerated vaccines will be developed. 5

6 Inhaltsverzeichnis Eidesstattliche Erklärung... 2 Vorwort... 3 Zusammenfassung... 4 Abstract Einleitung Fieber bei der Reiserückkehr Algorithmen zur Abklärung von Fieber nach einem Tropenaufenthalt Anamnese Diagnostisches Basisprogramm Weiterführende Diagnostik bei Begleitsymptomen und deren Differentialdiagnosen Fieber und Exanthem Fieber und Leberbeteiligung Fieber und Splenomegalie Fieber und respiratorische Symptome Fieber und Lymphknotenschwellungen Fieber und Gelenkschmerzen Warnsymptome für schwerwiegende Verläufe Hämorrhagisches Fieber Fieber mit ZNS-Beteiligung Ausgewählte tropische Infektionskrankheiten Chikungunya- Fieber Allgemein Erreger Verbreitung und Epidemiologie Übertragung Klinik und Pathogenese Diagnose Therapie Prophylaxe Impfstoffe

7 2.2. Rift-Valley- Fieber Allgemein Erreger Verbreitung Übertragung Klinik und Pathogenese Diagnose Therapie Prophylaxe Impfstoff Ebola Allgemein Erreger Infektionsweg und Verbreitung Klinik und Pathogenese Diagnose Therapie Impfstoffe Prophylaxe Dengue- Fieber Allgemein Erreger Verbreitung und Epidemiologie Übertragung Klinik und Pathogenese Diagnose Therapie Prophylaxe Impfstoff Diskussion Literaturverzeichnis

8 1. Einleitung Durch die vermehrte Reisetätigkeit und die fortschreitende Globalisierung sind auch tropische Infektionskrankheiten in Europa anzutreffen und werden in der Zukunft noch an Bedeutung gewinnen. Obwohl in Industrieländern mit den potenziell vorhandenen diagnostischen Methoden eine rasche Abklärung tropentypischer Erkrankungen erfolgen könnte, besteht meist das Problem mangelnder oder fehlender Kenntnis über Tropenkrankheiten, da ihnen bisher in der medizinischen Ausbildung im besten Fall nur eine sehr geringe Rolle zukam. Jedoch ist gerade Fieber unklarer Genese ein häufiges Symptom bei der Reiserückkehr und es kann im Falle langer Inkubationszeiten einiger Erreger auch erst einige Zeit nach der Heimkehr auftreten. Somit sollte bei jedem Fieber unklarer Genese auch an tropenspezifische Erkrankungen gedacht werden. (1) Fieber bei der Reiserückkehr Bei Fieber handelt es sich um ein häufiges Symptom während eines oder nach einem Tropenaufenthalt. Es tritt bei 3% der Reisenden auf und ist die zweithäufigste Krankheitserscheinung nach einer Tropenreise, die sich bei 40% der betroffenen Personen bereits im Ausland manifestiert. Jedoch muss nicht immer eine tropenspezifische Infektionskrankheit dahinterstecken. Vielmehr sind in der Regel Infektionen des Gastrointestinaltrakts und des Respirationstrakts sowie ubiquitäre Infektionen oder auch nicht- infektiöse Fieberursachen, so wie Neoplasien, die Auslöser. Tatsächlich sind tropenspezifische Erreger selten und von diesen ist Malaria die häufigste tropenspezifische Einzelerkrankung. Andere häufigere tropische Fieberursachen sind das Dengue-Fieber, welches aber bei Reisenden in der Regel leicht verläuft, gefolgt von Hepatitis A, Rickettsiose, Typhus abdominalis und Amöbenleberabszess. Da aber akut lebensbedrohliche tropische Erkrankungen, die auch von Mensch zu Mensch übertragen werden und somit seuchenhygienisch bedeutsam sind, ursächlich sein können, ist eine rasche und zielgerichtete Abklärung erforderlich. Prinzipiell gilt, dass differentialdiagnostisch zunächst an die häufigsten Krankheiten zu denken ist, ohne jedoch die seltenen und gefährlichen außer Acht zu lassen, selbst wenn die zu behandelnde Person noch in relativ gutem Allgemeinzustand vorstellig wird. Welche Punkte bei der Abklärung von Fieber nach einer Reiserückkehr zu beachten sind, wird im nächsten Kapitel näher erläutert. (1, 2) 2 1 Vgl. Löscher 2010: S Vgl. Löscher 2010: S Vgl. Jelinek 2012: S

9 1.2. Algorithmen zur Abklärung von Fieber nach einem Tropenaufenthalt Wichtig ist der schnelle Ausschluss einer gefährlichen Erkrankung wie Malaria oder viralem hämorrhagischen Fieber. Sind diese ausgegrenzt, muss die Schwere der Erkrankung erfasst werden und häufig importierte Erkrankungen mithilfe eines diagnostischen Basisprogramms exkludiert werden: Anamnese Zu Beginn ist eine gründliche Reiseanamnese unter der Berücksichtigung einer eventuellen Exposition oder eines entsprechenden Risikoverhaltens durchzuführen, da sich durch gezieltes Fragen wichtige Hinweise auf die zugrundeliegende Infektion ergeben können und sich manches so auch sehr schnell ausschließen lässt. Aufgrund der gewaltig gestiegenen internationalen Reisetätigkeit, sollte die Reiseanamnese eigentlich schon fester Bestandteil jeder Anamneseerhebung sein. Neben der Standardanamnese sind zu folgenden Punkten genaue Daten zu erheben: Geografische Anamnese Hier sind bereiste Länder bzw. das Herkunftsland zu erfragen. Eine exakte geografische Anamnese ist deshalb wichtig, da nicht alle Krankheiten überall vorkommen. Dafür ist jedoch geoepidemiologisches Wissen und eine Berücksichtigung eventueller epidemiologischer Lageänderungen Voraussetzung. Die Homepage vom Centrum für Reisemedizin (CRM) oder der World Health Organization (WHO) können hier hilfreich sein und werden in der Regel auch regelmäßig aktualisiert. Risikofaktoren Zu Risikofaktoren zählen Umstände, wie Süßwasserkontakt, Tierkontakt, Verzehr von rohem Fleisch, Fisch und nicht pasteurisierter Milch, ungeschützter Sexualverkehr, Höhlenbesuche, Zecken oder Milbenkontakt, Injektionen, Transfusionen, usw. Meist lässt sich hier aus einer genauen Anamnese schon ein Hinweis für den Fiebergrund eruieren. Zusätzlich muss auch nach den Lebensumständen während eines Tropenaufenthalts nachgefragt (Hotelurlaub, Backpacking, Stadt, Land) und festgestellt werden, ob auch andere Personen in der Umgebung der erkrankten Person ähnliche Symptome zeigen. Fiebertyp Die Art des Fieberverlaufs kann Hinweise zur Erkrankung geben, ist jedoch in der Regel nicht sonderlich hilfreich, da bei den meisten Infektionskrankheiten ein zirkadianer Temperaturverlauf mit Höchstwerten am späteren Nachmittag und Tiefstwerten in der Früh besteht. Rezidivierendes Fieber ist noch am ehesten für die Diagnosefindung hilfreich, da es typischerweise bei Malaria, 9

10 Rückfallfieber, Trypanosomiasis, Cholangitis oder Kala-Azar vorkommt. Typhus abdominalis imponiert im Gegensatz dazu in der Regel mit kontinuierlichem Fieber. Kala-Azar, oder Leishmaniose, ist mit rezidivierenden Fieber verbunden, welches typischerweise einen sattelförmigen Fieberverlauf mit morgendlichem und abendlichem Fieberanstieg aufweist. Sehr rascher und hoher Fieberanstieg macht sich durch Schüttelfrost bemerkbar und ist immer verdächtig hinsichtlich einer Bakteriämie bzw. Sepsis. Bei Schüttelfrost muss ebenfalls an eine Malaria gedacht werden, da dies ebenfalls charakteristisch für diese ist. Inkubationszeit Auch wenn die Inkubationszeiten einer Erkrankung innerhalb einer erkrankten Population erheblich variieren können, so lassen sich aus ihr doch einige Schlüsse ziehen. Während zum Beispiel bei Ebola, Gelbfieber, Dengue-Fieber oder Chikungunya mit relativ kurzen Inkubationszeiten von unter 14 Tagen ausgegangen werden kann, so kann die Inkubationszeit bei Amöbiasis, Echinokokkose, Lues, Lyme-Borreliose und vor allem Malaria (Malaria quartana und tertiana) stark variieren und bis zu einigen Jahren betragen. Begleitsymptome Meist tritt Fieber mit verschiedenen Begleitsymptomen auf, die richtungsweisend für die weitere Diagnostik und Diagnosefindung sind. Mögliche Begleitsymptome sind unter anderem Hautausschläge, Zeichen einer Leberbeteiligung, respiratorische Symptome, Gelenkschmerzen, Lymphknotenbeteiligung oder neurologische Symptome. Neben den Grunderkrankungen muss auch der Impfstatus erfragt werden. (1, 3) Diagnostisches Basisprogramm Die Durchführung eines diagnostischen Basisprogramms dient zur Erfassung der Schwere der Erkrankung und zum Ausschluss importierter Infektionskrankheiten: Status Eine körperliche Untersuchung, um mögliche Begleitsymptome nicht zu übersehen, auch in Hinblick auf nicht- tropenspezifische Erkrankungen ist unabdingbar und gegebenenfalls zu wiederholen. Es soll auf vor allem auf verschiedene Hauterscheinungen (z.b. Exanthem, Roseolen, Petechien usw.), Veränderungen der Schleimhäute, Lymphknotenschwellungen, Herzgeräusche, Rasselgeräusche der Lunge, Thoraxkompressionsschmerz bei Verdacht auf Leberabszess, Hepatomegalie, Splenomegalie, Resistenzen im Abdomen, Gelenkschwellungen und Meningismuszeichen geachtet werden. 3 Vgl. Löscher 2010: S Vgl. Meyer 2007: S

11 Laborchemische Untersuchung Hohes BSG und CRP sprechen für das Vorliegen einer bakteriellen Infektion oder eines Amöbenleberabszesses. Bei Malaria ist es im Regelfall nicht so stark erhöht. Zur Unterscheidung zwischen einer Malariainfektion und einer viralen oder bakteriellen Infektion empfiehlt sich die Abnahme von PCT oder Neopterin. PCT ist im Vergleich von Malaria zu viralen Infektionen nicht erhöht und kann somit zum Ausschluss dieser führen. Neopterin ist bei lymphozytären Virusinfektionen und bei einer Malaria erhöht, nicht jedoch bei einer bakteriellen Infektion. Bei Verdacht einer Malaria ist eine Plasmodiendiagnostik zu veranlassen. Der dicke Tropfen ist auch bei durchgeführter Malariaprophylaxe oder bereits schon behandelter Malariainfektion durchzuführen. Die Entnahme von Blut-, Urin-, Stuhlkulturen und Kulturen aus Biopsiematerial, sollte je nach Verdachtsdiagnose und möglichen Differentialdiagnosen erfolgen. Blutkulturen sollten vor allem bei Verdacht auf Typhus abdominales abgenommen werden. Je nach Begleitsymptomen können ein Röntgen des Thorax, ein EKG und eine Sonografie wegweisend für die Diagnosefindung sein. (1, 3) Weiterführende Diagnostik bei Begleitsymptomen und deren Differentialdiagnosen Fieber und Exanthem Abhängig von der jeweiligen Erscheinung des Exanthems können schon Rückschlüsse auf mögliche Erkrankungsursachen geschlossen werden. Hierzu zählen tropische sowie nicht-tropische, als auch nicht-infektiöse Krankheitsursachen. Des Weiteren sollte immer an das Vorliegen einer Arzneimittelreaktion gedacht werden! (1) 5 Zu den häufigeren nicht-tropenspezifischen Infektionskrankheiten, auf die getestet werden sollte, zählen vor allem CMV und EBV. Abhängig vom Impfstatus kann auch eine Röteln- bzw. Masern- Serologie wegweisend sein (3) 6. Unter den tropischen Infektionserregern sind bei einem makulopapulösen Exanthem insbesondere Dengue-Fieber, Chikungunya-Fieber, Rickettsiosen, Pappataci-Fieber und Rückfallfieber als mögliche Differentialdiagnosen zu nennen. Gerade Dengue, Chikungunya und Rickettsiosen gehören noch zu den häufigeren tropischen Erkrankungen, die in Frage kommen könnten. (1) 7 4 Vgl. Löscher 2010: S Vgl. Meyer 2007: S Vgl. Löscher 2010: S Vgl. Meyer 2007: S Vgl. Löscher 2010: S

12 Daher empfiehlt es sich, eine Serologie auf Dengue-Fieber abzunehmen. Fällt diese negativ aus, sollte je nach Reiseanamnese auf andere Arboviren, wie zum Beispiel auf Chikungunya-Fieber, getestet werden. Rickettsien können mithilfe einer Immundiagnostik nachgewiesen werden. (3) 8 Auch muss an das mögliche Vorliegen einer akuten HIV-Infektion gedacht und diese durch einen HIV-Test ausgeschlossen werden. Bei einem makulösem Exanthem ist Lues eine wichtige Differentialdiagnose, die mittels Immundiagnostik exkludiert werden kann. Beim Vorliegen einer Leptospirose, deren Hauterscheinungen mit Maculae, Papulae und Petechien einhergehen kann, ist ein direkter Erregernachweis sehr schwierig. Daher erfolgt hier die Diagnose aufgrund des klinischen Bildes und einer positiven Serologie. Liegt ein makulopapulöses Exanthem mit Eschar vor, kann auch ein Zeckenbissfieber oder Tsutsugamushi-Fieber für die Erkrankung ursächlich sein. Bei Roseolen ist unter anderem bei tropischen Erkrankungsursachen an einen Typhus abdominales zu denken. Ist die Person an Katyama-Fieber oder Trichinose erkrankt, so kann eine Urtikaria vorhanden sein. Im Falle von Hautblutungen können Rocky- Mountain- Spotted- Fever und Fleckfieber sowie Meningokokken-Sepsis und verschiedene virale hämorrhagische Fieber in Frage kommen. Die Erscheinung von Hautblutungen ist als Warnsignal zu werten! Hier ist eine rasche Abklärung und schnelles Handeln geboten, um den betroffenen Personen im Falle schwerer und z.t. lebensgefährlicher Verläufe möglichst rasch und effizient helfen zu können! Neben dieser kleinen Auswahl an möglichen tropischen Krankheitsursachen können auch nicht infektiöse Krankheiten zu Fieber und abnormen Hauterscheinungen führen. Das klassische Schmetterlingserythem bei Lupus erythematodes, Erythema multiforme bei malignen Lymphomen, Erythema nodosum bei Sarkoidose oder apthöse-ulzeröse Schleimhautveränderungen bei Morbus Behcet sind nur einige Beispiele. (1, 2) Fieber und Leberbeteiligung Abhängig davon wie sich die Leberbeteiligung äußert, kann man zwischen diffusen Lebererkrankungen mit erhöhten Transaminasen und/oder Ikterus oder einer lokalisierten Erkrankung mit einem Leberabszess unterscheiden. Da Hepatitiden zu den am häufigsten importierten Viruserkrankungen mit Fieber und Leberbeteiligung gehören, ist auf diese vor allem beim Vorliegen erhöhter Transaminasen zu testen. 8 Vgl. Meyer 2007: S Vgl. Löscher 2010: S Vgl. Jelinek 2012: S

13 Zuerst hat der Ausschluss von Hepatitis A und B zu erfolgen, sind diese negativ, so muss auch auf Hepatitis C und Hepatitis E getestet werden. Der Ausschluss von Plasmodien mittels Blutausstrich und dickem Tropfen hat bereits während der Basisdiagnostik zu erfolgen. Bei einer leichten Transaminasen-Erhöhung kann eine eventuelle stufenweise Abklärung erfolgen, bei der, abhängig von der geografischen Anamnese auf CMV, EBV, HIV, Dengue- Fieber, Rift-Valley- Fieber, Rickettsien, Q-Fieber, Borrelien, Leptospirose, Brucellose, Lues, Chlamydiosen und Leggionellose getestet werden soll. Im Falle einer granulomatösen Hepatitis können Tuberkulose, Schistosomiasis, Toxocariasis, Brucellose, Histoplasmose, Q-Fieber und Kala-Azar die Ursache sein. Bei einer zusätzlichen Splenomegalie und Panzytopenie muss auf Leishmanien und Histoplasmose getestet werden. Kommt es zu einer zusätzlichen Nierenfunktionsstörung, kann mittels PCR und Serologie eine Leptospirose oder eine Infektion mit dem Hanta-Virus ausgeschlossen werden. Im Falle von zusätzlichen Hämorrhagien, muss an ein viral hämorrhagisches Fieber gedacht werden! Bei intrahepatischen Raumforderungen ist an Protozoen, Helminthen und bakterielle Infektionen zu denken. Entamoeba histolytica kann sich zum Beispiel extraintestinal als Amöbenleberabszess manifestieren. Steht der Verdacht eines Amöbenleberabszesses im Raum, sollte unverzüglich mit einer Therapie begonnen werden, da ein serologischer Nachweis mehrere Tage in Anspruch nimmt und ein bakterieller Abszess meist mit z.b. Metronidazol mitbehandelt werden kann. Bei den Echinokokken kann es im Falle des Fuchsbandwurmes (Echinococcus alveolaris) zu einem infiltrierenden tumorähnlichen Wachstum in der Leber kommen und dieser ist aufgrund seiner schweren bis gar nicht möglichen Therapierbarkeit, als maligne einzustufen. Auch können Leberegel für Fieber mit Leberbeteiligung ursächlich sein. (1-3) Fieber und Splenomegalie Fieber und Splenomegalie finden sich häufig bei infektiösen Systemerkrankungen. Zu den wichtigsten tropischen Infektionskrankheiten die differentialdiagnostisch in Frage kommen, zählen Kala-Azar, Tuberkulose, Malaria und Typhus. (1) 11 Zum Ausschluss von Malaria muss ein Blutausstrich und dicker Tropfen durchgeführt werden. Dies ist auch bei Verdacht auf Rückfallfieber, welches durch Borrelien verursacht wird, indiziert. (3) 12 Bei einer viszeralen Leishmaniasis, die auch unter dem Namen Kala-Azar bekannt ist, sind Fieber, (Hepato-) Splenomegalie und eine Panzytopenie typisch. 10 Vgl. Löscher 2010: S Vgl. Jelinek 2012: S Vgl. Meyer 2007: S Vgl. Löscher 2010: S Vgl. Meyer 2007: S

14 Ist das Fieber langanhaltend und die Ursache ungeklärt, ist Tuberkulose eine der wichtigen Differentialdiagnosen. Eine Splenomegalie tritt im Falle einer akuten Malaria bei nichtimmunen Personen erst 1 3 Wochen nach Erkrankungsbeginn auf und bei Typhus kommt es meist erst ab der 2. Krankheitswoche zur Milzvergrößerung. (1) 13 Auf jeden Fall sollte eine Sonografie zum Ausschluss von Milzabszessen erfolgen. Diese können aufgrund einer Endokarditis, Tuberkulose oder Melioidosen entstehen. So ist bei Herzgeräuschen und dem Verdacht einer Endokarditis eine Echokardiografie notwendig. Zusätzlich sollte eine Immundiagnostik auf CMV, EBV, HIV, Brucellose, akute Schistosomiasis und Toxoplasmose durchgeführt werden. Personen, die aus subsaharischen Gebieten aus Afrika heimgekehrt sind, sollten mithilfe eines dicken Tropfens auf Trypanosomen getestet werden. Auch systemische Mykosen können ursächlich für fieberhafte Erkrankungen mit Splenomegalie sein. (3) Fieber und respiratorische Symptome Fieber ist vor allem häufig mit respiratorischen Infekten vergesellschaftet und gehört zu den sehr häufig importieren Erkrankungen. Oft handelt es sich um virale Erreger, deren genauere Abklärung nicht erforderlich ist. Meist sind Influenza-, Rhino-, Adeno- und respiratorische Synzytial-Viren für den Atemwegsinfekt verantwortlich. Jedoch ist bei unklarem Fieber ein Röntgen des Thorax durchzuführen, um pulmonale Infiltrate auszuschließen. Im Falle einer Pneumonie sind Adenoviren und Influenzaviren größtenteils die Verursacher. Auch Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae und Streptococcus pneumoniae sind, ohne dass es sich hier um spezifische tropische Erreger handelt, ebenfalls häufige Erreger von Pneumonien. In seltenen Fällen und aufgrund entsprechender Reiseanamnese können z.b. Histoplasmosen, nach einem Besuch von Fledermaushöhlen, oder eine Kokzidioidomykose, nach Aufenthalt in Gegenden mit trockenem Wüstenklima in Amerika, als Differentialdiagnose bei unklaren fieberhaften Atemwegsinfekten in Frage kommen. Melioidose ist bei Personen mit tuberkuloseverdächtigen Symptomen sowie den entsprechenden Röntgenbildern nach einer Reise in südostasiatischen Ländern möglich. (1) Fieber und Lymphknotenschwellungen Da generalisierte Lymphknotenschwellungen bei einer Vielzahl von Infektionen auftreten und daher selten wegweisend sind, kann mithilfe einer Lymphknotenbiopsie aber relativ schnell eine Diagnose erstellt werden. Prinzipiell sollte bei einer generalisierten Lymphknotenschwellung eine Serologie für Dengue-Fieber, Zytomegalie, Mononukleose, Lues und Toxoplasmose abgenommen werden. Wenn gleichzeitig anamnestische Risikofaktoren für eine HIV-Infektion eruierbar waren, ist eine Serologie 13 Vgl. Löscher 2010: S Vgl. Meyer 2007: S Vgl. Löscher 2010: S

15 bzw. eine HIV-PCR indiziert. Bei längeren Verläufen, die durch febrile und subfebrile Temperaturen gekennzeichnet sind, sollte neben Brucellose und Leishmaniasis auch eine Abklärung bezüglich Systemmykosen erfolgen. Diese kommen jedoch im Normalfall eher selten vor. Im Falle von chronischen Verläufen, insbesondere bei Personen mit Migrationshintergrund, kann eine Lymphknotenpunktion und Untersuchung auf M. Tuberculosis wegweisend sein. Sehr selten ist die Untersuchung auf Schlafkrankheit indiziert. An diese ist vor allem bei vorwiegend nuchalen Lymphknotenschwellungen nach Aufenthalten in subsaharischen Gebieten Afrikas zu denken. Fieber mit lokalisierten Lymphknoten findet sich zum Beispiel bei pyogener Lymphadenitis oder der Katzenkratzkrankheit. Auch bei Aktinmykose sind die geschwollenen Lymphknoten lokalisiert, wobei hier meist die zervikalen Lymphknoten betroffen sind. Schmerzhafte Lymphknoten, meist im Bereich der Leisten, finden sich bei der Pest. Diese wird jedoch extrem selten importiert. (1) Fieber und Gelenkschmerzen Fieber und langanhaltende Gelenkschmerzen sind charakteristisch bei dem weltweit verbreiteten Chikungunya-Fieber, welches ebenfalls häufig importiert wird. Auch andere Alpha-Virus-Infektionen können dafür verantwortlich sein, so zum Beispiel das Ross-River-Fieber. Des Weiteren sind Gelenkschmerzen für das Dengue-Fieber typisch. Arthritiden können auch durch chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Whipple, familiären Mittelmeerfieber oder das Löfgren- Syndrom verursacht sein. (1) Warnsymptome für schwerwiegende Verläufe Hämorrhagisches Fieber Als Verursacher von hämorrhagischem Fieber können Bakterien, wie z.b. Meningokokken und Leptospiren sowie eine Reihe von Viren, ursächlich sein. Bei durch Viren verursachten hämorrhagischem Fieber, spricht man auch vom viralen hämorrhagischen Fieber (VHF), welches durch eine große, heterogene Gruppe von Viren der Tropen und Subtropen ausgelöst werden kann. Zu Vertretern dieser Gruppe zählen unter anderem Ebola, Dengue-Fieber, Gelbfieber, Lassa, Hanta oder Marburg. Die durch diese Viren ausgelösten Erkrankungen können mild oder auch inapparentsubklinisch verlaufen. Kommt es jedoch zu einer klinischen Manifestation, ist diese neben dem Fieber, durch hämorrhagische Diathese, Organversagen und Schock gekennzeichnet. Die genaue Pathogenese, welche zu der vaskulären Instabilität führt und mit den damit verbundenen Blutungen einhergeht, ist noch nicht ausreichend geklärt. 16 Vgl. Löscher 2010: S Vgl. Löscher 2010: S

16 VHF ist eine bedeutende Infektion des Menschen, die aufgrund ihrer Verbreitung und Ausgänge das weltweite Interesse der Öffentlichkeit und der Gesundheitsbehörden erregt. Auch wenn viele dieser das VHF auslösenden Erreger, wie zum Beispiel Ebola, in unseren Breiten als absolut mörderische Schreckgespenster durch die Medien geistern, so sind auch symptomlose und mild verlaufende Infektionen möglich. Bei den VHFs handelt es sich in der Regel um für die Gesamtpopulation einer Region unbedeutende Infektionen, verglichen mit anderen Erkrankungen, bei denen die Fallzahlen weit höher liegen. Problematisch gestalten sich Ausbrüche und auch Einzelfälle deswegen, da sie aufgrund ihrer Letalität, ihrem Epidemiepotential sowie dem Fehlen von Impfstoffen und spezifischen Therapeutika Gesundheitsbehörden und medizinisches Personal vor fast unlösbare und kaum in den Griff zu bekommende Schwierigkeiten stellen können. Auch wenn diese gesamt doch sehr selten auftretenden Infektionen aufgrund ihres Erregerreservoirs an geografische Gegebenheiten gebunden sind, können aufgrund zunehmender Reisetätigkeit und Migration auch in unseren Breiten Fälle aus diesem Erkrankungskreis vorstellig werden. Sollte das der Fall sein, geht es darum, Fieber richtig einzuschätzen und entsprechende Schritte einzuleiten. Bei Verdacht, bestätigter Erkrankung sowie einem Todesfall aufgrund VHFs ist eine Meldepflicht vorgeschrieben. (1, 3) 18 Selbst wenn diese Erkrankung bei reisenden Personen sehr selten auftritt, so haben bei den ersten Anzeichen eine sofortige Isolation und der Transport in eine dafür ausgerüstete Spezialklinik zu erfolgen. Eine rasche Diagnostik und das Einleiten von supportiven Maßnahmen sind für betroffene Personen lebensnotwendig, da schwere Verläufe meist letal enden und bis jetzt keine kausalen Therapien vorhanden sind. (2) Fieber mit ZNS-Beteiligung Beim Vorliegen eines Fiebers unklarer Genese mit neurologischer Symptomatik muss schnellstmöglich eine stationäre Aufnahme und weiterführende Diagnostik angestrebt werden. Hierzu hat neben einer Computertomatografie auch eine Liquorpunktion zu erfolgen. Zu den Red flags zählen Meningismuszeichen, Krampfanfälle, Lethargie, Bewusstseinsstörungen und fokalneurologische Symptome.(2) 20 In erster Linie sollte an eine zerebrale Malaria gedacht werden, da Malaria eine der am häufigsten importierten tropischen Infektionskrankheiten ist. Gerade bei importierten zerebralen Manifestationen der Malaria tropica kommt es aufgrund falscher Verdachtsdiagnosen, wie Apoplexie oder anderen neurologischen Krankheitsbildern, zu letalen Verläufen. Auch Meningoenzephalitis viraler oder bakterieller Genese, sowie Typhus abdominalis, 18 Vgl. Meyer 2007: S Vgl. Löscher 2010: S Vgl. Jelinek 2012: S Vgl. Jelinek 2012: S

17 Schlafkrankheit im meningoenzephalitischen Stadium, Fleckfieber-Enzephalitis, septische Infektionen und zerebrale AIDS-Komplikationen sind mögliche Ursachen. (1) 21 Prinzipiell existieren viele Viren, die neben einer fieberhaften Erkrankung mit einer Beteiligung des Zentralnervensystems einhergehen. Weiters gibt es Viren, die einen ausgeprägten Neurotropismus aufweisen. Zu diesen zählen neben dem Tollwut-Virus Arboviren der Familien Flaviviridae und Togaviridae. Japanische Enzephalitis und West-Nile-Fieber sind nur Beispiele aus diesen Familien. Das klinische Erscheinungsbild dieser viralen Erreger ist sich großteils sehr ähnlich. Auch wenn sehr schwere Verläufe mit teils tödlichem Ausgang oder ausgeprägten neurologischen Schäden nach einer überstandenen Infektion vorkommen, so sind ebenfalls asymptomatische Verläufe möglich. Wie sich die Krankheit manifestiert, hängt von vielen Faktoren, wie z.b. dem Lebensalter, der Immunitätslage und der unterschiedlichen Virulenz der Erreger ab. (3) 22 Zu ubiquitär vorkommenden Infektionsursachen müssen die betroffenen Personen, neben Meningokokken, zudem auf Pneumokokken und Listerien sowie FSME, Herpes und andere Viren, abgeklärt werden (2) Vgl. Löscher 2010: S Vgl. Meyer 2007: S Vgl. Jelinek 2012: S

18 2. Ausgewählte tropische Infektionskrankheiten 2.1. Chikungunya- Fieber Allgemein Der Chikungunya-Virus (CHIKV) wurde erstmals im Jahre 1953 während einer Epidemie in Tansania isoliert und erhielt seinen Namen von der dort verwendeten Krankheitsbezeichnung chikungunya. Chikungunya stammt aus der Makonde-Sprache und meint: das, was sich aufkrümmt. (1) 24 Weiters ist es ein Begriff aus dem Kisuaheli, in dem es der gekrümmt Gehende bedeutet (3) 25. Beides beschreibt die charakteristische Symptomatik dieser durch Stechmücken übertragenen Erkrankung, welche durch äußerst schmerzhafte und lang bestehende Gelenkbeschwerden gekennzeichnet ist. Auch wenn es sich beim Chikungunya-Fieber um eine sehr selten letal verlaufende Erkrankung handelt, so ist sie durch ihr hohes Ausbreitungspotential und ihre Symptomatik eine medizinisch bedeutsame Arboviruserkrankung, die für die öffentliche Gesundheit ein großes Problem darstellt. (1) 26 Ausgehend von Afrika hat sich dieser Virus über Asien schließlich weltweit ausgebreitet und ist nun in sämtlichen Regionen etabliert. So wurden alleine in Amerika im Jahr Verdachtsfälle und bestätigte Fälle und im Jahr 2016 insgesamt Verdachtsfälle und bestätigte Fälle von Chikungunya-Fieber registriert. CHIKV wurde das erste Mal im Jahr 2008 in Bangladesch nachgewiesen. Seither kam es zu einem kontinuierlichen Anstieg der nachgewiesenen Infektionen. Allein in der Hauptstadt Dhaka wurden von Beginn des Jahres 2017 bis Mitte Juli 2017 ca Erkrankungen vermerkt. In Indien wurden seit Beginn 2017 mehr als Erkrankungen gemeldet. Am stärksten betroffen sind hiervon die Bundesstaaten Karnataka, Maharashtra und Gujarat. Allein im Jahr 2016 betraf die Anzahl der gemeldeten Chikungunya-Infektionen weit mehr als Personen! Somit ist eine Prophylaxe für alle reisenden Personen, die sich in betroffene Gebiete begeben, unabdingbar.(4, 5) Doch selbst in Europa kam es schon zum Auftreten autochthoner Chikungunya-Infektionen, wobei sich dafür meist ein importierter Fall verantwortlich zeigte. So kam es im Oktober 2014 in Südfrankreich zu einem Ausbruch mit 12 bestätigten Chikungunya-Fällen, die alle von einem infizierten Reiserückkehrer aus Kamerun ausgingen. Auch wenn dies keine besorgniserregende Zahl sein mag, so ist durch übertragende Stechmücken, die ebenfalls teils in Europa heimisch sind, die Gefahr einer Etablierung des Chikungunya-Virus in Europa gegeben. Dementsprechend werden auch kleine autochthone Ausbrüche in Europa mit Sorge beobachtet. Im August 2017 kam es ebenfalls in Südfrankreich zu einem weiteren autochthonen Ausbruch, bei dem 24 Vgl. Löscher 2010: S Vgl. Meyer 2007: S Vgl. Löscher 2010: S

19 vier bestätigte Fälle und ein Verdachtsfall gemeldet wurden. Die erkrankten Personen waren alle aus derselben Nachbarschaft. Da es jedoch für die gesamte Region keinen gemeldeten importierten Chikungunya-Fall gibt, der das Auftreten der Infektionen in dieser Region erklären könnte, wurden von den französischen Behörden Maßnahmen ergriffen, um eine Ausbreitung und Etablierung zu verhindern und diese Situation zu überwachen. Dazu zählen insbesondere die Vektorkontrolle, als auch die Gewährleistung der Sicherheit von Blutprodukten sowie eine Sensibilisierung der Öffentlichkeit und des medizinischen Personals, um erkrankte Personen möglichst rasch zu erfassen. Durch diese Maßnahmen sind die Wahrscheinlichkeit einer Weiterübertragung und die Ausbreitung über das betroffene Gebiet hinaus sehr gering. (6) Erreger Bei dem Chikungunya-Virus (CHIK) handelt es sich um einen RNA-Virus aus der Gattung der Alphaviren und der Virusfamilie Togaviridae (3) 27. Bis jetzt wurden drei verschiedene Genotypen des Chikungunya-Virus identifiziert. So kann zwischen einem westafrikanischen, einem ost-, zentral-, südafrikanischen und einem asiatischen Genotyp unterschieden werden. (7) Die Viruspartikel sind von einer Lipidhülle umgeben und besitzen einen Durchmesser von 60 70nm. Eine einzelsträngige positive RNA mit etwa Nukleotiden dient als Genom. (1) 28 Die Replikation erfolgt durch eine Translation des positiven RNA- Stranges in strukturelle und nichtstrukturelle Proteine. An der Translation der nicht-strukturellen Proteine ist die RNA abhängige RNA- Polymerase beteiligt, welche das virale Genom durch Bildung einer Schablone mit negativem Strang repliziert. Aus diesem entstehen in weiterer Folge Nachkommen mit positivem Strang und eine RNA in voller und subgenomischer Länge. Nach Zusammensetzung dieser, verlässt das Virus die Zelle durch Knospung aus der Plasmamembran. Weitere Vertreter der Togaviridae sind: Rubella, O'nyong-nyong, Ross River, Eastern und Western Enzephalitis Viren. Alle diese Viren werden bis auf Rubella durch den Biss infizierter Arthropoden übertragen. Einzig die Übertragung von Rubella-Viren findet direkt von Mensch zu Mensch statt. (8) Verbreitung und Epidemiologie Endemisch kam Chikungunya ursprünglich zuerst nur in Afrika vor bevor es nach Asien gelangte und dort Fuß fasste. Erst im Jahr 2004 kam es zu einer weiteren und weltweiten Ausbreitung dieser Virus- Erkrankung, die schließlich aufgrund importierter Infektionen auf die Insel Martinique Ende 2013 den Sprung in weite Teile der Karibik, nach Mittel- und Südamerika sowie nach Florida schaffte. Somit ist diese Virusinfektion mittlerweile fast in ganz Afrika, südlich der Sahara, im gesamten 27 Vgl. Meyer 2007: S Vgl. Löscher 2010: S

20 südostasiatischen und asiatischen Raum, der Karibik, Mittelamerika, Südamerika und im Süden Nordamerikas anzutreffen. (5, 7) Während der letzten 50 Jahre kam es immer wieder zu Ausbrüchen und explosiv verlaufenden Epidemien mit bis zu mehreren hunderttausenden Erkrankungsfällen. Hiervon betroffen waren vor allem Malaysien, die Philippinen, Burma, Thailand, Kambodscha, Borneo, Indien und Sri Lanka. Die bisher größte Epidemie hatte sich 2005 von Ostafrika ausgehend über Inseln des indischen Ozeans nach Indien bis nach Südostasien ausgebreitet. (1) 29 Im Jahr 2006 kam es in Madagaskar, Réunion und Mauritius sowie in Indien zu größeren Ausbrüchen (3) 30. Als Folge der rasanten Verbreitung von Chikungunya, die auch Amerika betraf, wurden im Jahr 2014 über Verdachtsfälle, von denen 70% mittels Laboruntersuchungen bestätigt wurden, in Puerto Rico gemeldet. Im selben Jahr wurden neben 272 importierte, sowie 11 autochthone Fälle in Florida registriert. (7) Auch in einigen europäischen Ländern kam es zu regionalen Vermehrungen dieser Virusinfektion, da sich der alternative Virusvektor, die Stechmücke Ae. Albopictus, auch hier etablierte (9). Zu den in Europa betroffenen Gebieten zählen südliche Teile Frankreichs, Albanien, Bosnien und Herzegowina, Bulgarien, Kroatien, Griechenland, Italien, Malta, Montenegro, Rumänien, Slowenien, Spanien und die Schweiz. Somit sind vor allem in den Sommermonaten, wenn die Umweltbedingungen für die übertragende Stechmücke günstig sind, autochthone Chikungunya-Fälle nicht unwahrscheinlich. (6) Das Virus selbst, gelangte wahrscheinlich im Jahre 1990 mit einer Ladung Autoreifen nach Genua (9). Zum letzten größeren Ausbruch in Europa kam es im Jahr 2007 in Ravenna, einer norditalienischen Provinz. Damals wurden 334 Fälle registriert. (2) 31 Dieser regionale Ausbruch ging vermutlich von einem an Chikungunya-Virus erkrankten Reisenden aus, der sich vermutlich in Südindien infiziert hatte (1) 32. Weitere autochthone Einzelfälle in Europa wurden in den Jahren 2010, 2014 und 2017 in Südfrankreich sowie im Jahr 2015 in Spanien gemeldet (5, 6). Auch wenn Chikungunya-Fälle in Europa hauptsächlich bei Personen nach einer Reiserückkehr anzutreffen sind und autochthone Ausbrüche sehr selten vorkommen, sollte mittlerweile genauso in Zentraleuropa bei hochfieberhaften Infektionen mit Gelenkbeteiligungen an Chikungunya-Fieber gedacht werden (9). 29 Vgl. Löscher 2010: S Vgl. Meyer 2007: S Vgl. Jelinek 2012: S Vgl. Löscher 2010: S

21 Übertragung Ursprünglich handelt es sich bei dem CHIKV um einen Affenvirus, bei dem der natürliche Übertragungsweg zwischen Affen und Aedes-Stechmücken ablief (2) 33. Gelegentlich kam es bei entsprechender Mückendichte und Exposition zu Übertragungen auf den Menschen, die gerade nach der Regenzeit bei entsprechenden Temperaturen auch zu Epidemien in Siedlungsgebieten führen konnte (3) 34. Mittlerweile ist jedoch ein Übertragungszyklus entstanden, der unabhängig von Affen, zwischen Menschen und Ae. Albopictus abläuft. Dieser sogenannte urbane Übertagungsweg kann in Großstädten, aufgrund der beim Menschen vorkommenden hohen Virustiter während einer Infektion, zu endemischen Ausbrüchen führen. (2) 35 Vor allem in Asien kam es aufgrund dieses urbanen Übertragungszyklus häufig zu Großepidemien, die dank Brutplatzsanierungen und Maßnahmen zur Vektorkontrolle deutlich zurückgegangen sind (3) 36. Die Übertragung erfolgt hauptsächlich durch verschiedene tagaktive Stechmücken-Arten der Gattung Aedes, jedoch wurde der Virus auch schon in anderen Moskitoarten, wie Mansonia, Culex und Anopheles Spezies, gefunden (1) 37. Bei den Aedes- Arten zählen vor allem Ae. Aegypti und Ae. Albopictus zu den wichtigen Virus übertragenden Vertretern. Gerade Ae. Albopictus, oder auch asiatische Tigermücke genannt, ist mittlerweile weltweit verbreitet und wird für die seit einer Epidemie im Jahr 2006 rasante Ausbreitung des Virus verantwortlich gemacht. (2) 38 Bei Ae. Africanus und Ae. Furcifer, Ae. Taylori und Ae. Luteocaphalus handelt es sich um für den Menschen weniger wichtige Vertreter, da diese vor allem in Wald und Steppengebieten anzutreffen sind. Jedoch ist vor allem Ae. Africanus als Hauptvektor bei verschieden Affenarten in Zentralafrika zu nennen. Dieser zwischen Affen und Mücken ablaufende Übertagungszyklus wird auch sylvatischer Übertragungsweg genannt und ist vermutlich als interepidemisches Reservoir von Bedeutung. (1) 39 Neben der Übertragung durch Stechmücken ist auch eine Übertragung von der Mutter auf das Neugeborene während der Geburt möglich, jedoch kommt dies sehr selten vor. Eine Übertragung durch infizierte Blutprodukte oder durch Muttermilch sollte theoretisch ebenfalls möglich sein, wurde aber bis jetzt noch nicht dokumentiert. (7) 33 Vgl. Jelinek 2012: S Vgl. Meyer 2007: S Vgl. Jelinek 2012: S Vgl. Meyer 2007: S Vgl. Löscher 2010: S Vgl. Jelinek 2012: S Vgl. Löscher 2010: S

22 Klinik und Pathogenese Beim Chikungunya-Fieber handelt es sich um eine akut auftretende Infektion, die normalerweise nach einer kurzen Inkubationszeit ausbricht und deren Pathogenese noch nicht vollständig geklärt ist. Bezüglich der Inkubationsperiode finden sich je nach Fachliteratur verschiedene Zeitangaben. So besagt das Kursbuch Reisemedizin Beratung, Prophylaxe, Reisen mit Erkrankungen, dass eine Inkubationsperiode durchschnittlich 2 bis 4, maximal 12 Tage dauert, während im Fachbuch Tropenmedizin in Klinik und Praxis 4 bis 7 Tage angegeben sind. In Tropenmedizin- Infektionskrankheiten, Stand 2007, und im CRM Handbuch für Reisemedizin, Stand 2017, findet sich jeweils die Zeitangabe 2 bis 3 bzw. 1 bis 12 Tage. Man kann davon ausgehen, dass die Inkubationszeit stark abhängig von infizierten Individuum und der Viruslast ist, aber maximal 12 Tage beträgt. Nach der Inkubationszeit tritt aus völliger Gesundheit heraus hohes Fieber mit Schüttelfrost auf, welches auch bei Erwachsenen bis zu 40 C und höher ist. Das Fieber hat oft einen sattelförmigen bzw. biphasischen Verlauf und fällt nach 3 bis 4 Tagen ab um eventuell nach 1 bis 3 Tagen Ruhephase erneut anzusteigen. Der zweite Fieberanstieg verläuft jedoch meist milder als der Erste. Neben dem plötzlichen Krankheitsbeginn und dem hohen Fieber sind Myalgien, Kopfschmerzen und vor allem sehr starke Arthralgien für die Virusinfektion kennzeichnend. Gerade die Myalgien und Kopfschmerzen erschweren manchmal eine klinische Abgrenzung zu einer Dengue-Infektion. Neben dem Fieber sind als weitere Leitsymptome starke Arthralgien, die in erster Linie die kleinen Gelenke betreffen (Fuß-, Knöchel-, Hand- und Fingergelenke) besonders zu beachten. Dieses klinisch am auffälligste Symptom ist auch für die Namensgebung der Erkrankung verantwortlich und tritt in 95% der Fälle auf. Die Gelenke sind meist symmetrisch befallen und weisen deutliche Entzündungszeichen auf, ohne dass Flüssigkeit im Gelenk nachgewiesen werden kann. (1, 7) 40 Schwellungen und Steifheit der Gelenke, sowie massive Schmerzen führen zu starker Beeinträchtigung der erkrankten Personen und können in weiterer Folge zur völligen Immobilisierung der betroffenen Gelenke führen. Diese Arthralgien können auch nach Abklingen der Erkrankung in bis zu 10% der Fälle noch einige Wochen bis Monate oder sogar Jahre darüber hinaus persistieren. Da das CHIKV Fibroblasten attackiert, sind die Arthralgien und Myalgien vermutlich auf die daraus resultierende Reizung der zahlreichen Nervenendungen innerhalb der Gelenke und Muskelgewebe zurückzuführen. (2, 10) 41 Destruierende Prozesse der Gelenke, aufgrund chronischer inflammatorischer Rheumatismen, werden normalerweise nicht beobachtet, können aber durchaus nach einer durchgemachten CHIKV-Infektion vorkommen (1, 3) Vgl. Löscher 2010: S Vgl. Jelinek 2012: S Vgl. Löscher 2010: S Vgl. Meyer 2007: S

23 Als Begleitsymptomatik kann eventuell eine Konjunktivitis sowie eine Fotophobie auftreten (2) 43. Während der 2. Fieberphase kann es neben den Myalgien und Arthralgien auch zu einem stark juckenden, feinfleckig-makulopapulären Exanthem kommen, welches meist das Gesicht betrifft, aber sich auch über Rumpf, Arme, Beine und Hand- und Fußflächen ausbreiten kann. Nach einer kurzen Zeit kommt es in weiterer Folge zu Schuppung des Exanthems und schließlich zur Abheilung. Weiters können respiratorische Symptome, Lymphadenopathie, petechiale Blutungen und leichte Hämorrhagien auftreten. (3) 44 Die petechialen Blutungen betreffen vor allem den Bereich der Nase und des Gaumens und treten bei etwa einem Viertel der erkrankten Personen auf. Diese sind jedoch in der Regel selbstlimitierend (2) 45. In einzelnen Fällen kann es zu schweren Verläufen mit Organkomplikationen, wie Meningoenzephalitis, Myokarditis, Hepatitis, Nephritis, Blutungen, bullösen Hautläsionen sowie Multiorganversagen, kommen (1, 7) 46. Fälle von Chikungunya-Fieber, die mit einer Enzephalitis assoziiert wurden, legen den Verdacht nahe, dass CHIKV eine neurotrope Wirkung besitzt (10). Sehr schwere Verläufe wurden vor allem bei Neugeborenen und älteren Personen mit Ko- Morbiditäten beobachtet (7). Bei Kindern muss an atypische Verläufe gedacht werden. Diese zeigen sich mit Kopfschmerzen, Erbrechen, Übelkeit, Fotophobie und gelegentlichen Fieberkrämpfen. Die charakteristischen Gelenkbeschwerden können fehlen. Auch wenn im Verlauf der letzten Pandemien vereinzelt Todesfälle auftraten, so ist die Prognose insgesamt gut, da letale Verläufe selten vorkommen (<1 ) und nach einer überstandener Infektion eine langanhaltende Immunität besteht. (1, 3) 47 Die Rekonvaleszenz kann jedoch sehr protrahiert verlaufen und durch lang anhaltende Polyarthritiden geprägt sein, die bis zu 75% der Erkrankten betreffen. Somit stellt eine Infektion mit dem CHIKV eine gesundheitliche, als auch wirtschaftliche Belastung für die betroffenen Personen sowie für das Gesundheitssystem dar.(7) Im Falle eines Verdachts auf Chikungunya-Fieber bestehen eine Meldepflicht des ärztlichen Personals sowie eine Meldepflicht des Labors, soweit eine akute Infektion diagnostiziert wird (5). 43 Vgl. Jelinek 2012: S Vgl. Meyer 2007: S Vgl. Jelinek 2012: S Vgl. Löscher 2010: S Vgl. Meyer 2007: S Vgl. Löscher 2010: S

24 Diagnose Neben einer entsprechenden Reiseanamnese in bekannte Endemiegebiete ist das Vorliegen von Fieber, Arthralgien und einem Exanthem klinisch auffällig für die Verdachtsdiagnose eines Chikungunyafiebers. Es können jedoch noch andere tropentypische virale Infektionen differentialdiagnostisch in Frage kommen. Im Blutbild zeigen sich unspezifische Befunde einer beliebigen Virusinfektion: Leukozytopenie, Thrombozytopenie, eine Erhöhung des Akutephaseproteins und eine Beschleunigung des BSG. Die endgültige Diagnose kann mit dem Nachweis des Erregers im Blut der erkrankten Person oder einer Immundiagnostik gestellt werden. Eine PCR zum Nachweis viraler RNA ist auch noch 9 Tage nach Beginn der ersten Symptome möglich, da meist sehr hohe Virusmengen im Blut, mit bis zu 1010 CHIKV pro ml Serum, vorhanden sind. Ein serologischer Nachweis ist in der ersten Erkrankungswoche kaum erfolgversprechend, jedoch treten ab dem 5. bis 7. Erkrankungstag, spätestens im Verlauf der 2 Wochen nach einer Infektion, spezifische IgM Antikörper auf. Diese sind meist 1 2 Monate im Blut vorhanden und können mithilfe von einem Immunfloreszenstest nachgewiesen werden. Mit dem Nachweis von IgM- Antikörpern kann eine akute oder vor kurzem aufgetretene Infektion diagnostiziert werden, IgG- Antikörper treten erst ab dem Erkrankungstag auf und können bei mindestens vierfacher Erhöhung des spezifischen IgG- Antikörper im gepaarten Serum mittels IFT oder ELISA ebenfalls nachgewiesen werden. IgG- Antikörper können Monate bis Jahre positiv bleiben. Da es eventuell zu Kreuzreaktionen zu anderen Alphaviren (Mayaro-, Sindbis-, O'nyong-nyong-, Ross-river-Virus) kommen kann, müssen gegebenenfalls Neutralisationstest durchgeführt werden, um zur richtigen Diagnose zu finden.(1, 2) Therapie Aktuell ist noch keine Kausaltherapie verfügbar. Symptomatisch empfehlen sich antipyretische Mittel zur Behandlung des Fiebers. Zur Behandlung der Arthralgien reichen in der Regel nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAIDs) und bei Steifheit der Gelenke wird eine Physiotherapie empfohlen. Im Falle schwerer Gelenkbeschwerden oder bei insuffizienter Wirkung von NSAIDs kann die Gabe von DMARDs (disease-modifying antirheumatic drugs), wie zum Beispiel Methotrexat und Sulfasalazin, indiziert sein.(10) Beim Auftreten von Petechien oder Hämorrhagien sollte gänzlich auf Acetylsalicylsäure haltige Präparate verzichtet werden (2) Vgl. Jelinek 2012: S Vgl. Löscher 2010: S Vgl. Jelinek 2012: S