Oxaliplatin beim Kolorektalkarzinom: adjuvanter Therapie. Dokumentation und Evaluation der Weiterbildung Einleitung

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1 Dokumentation und Evaluation der Weiterbildung Einleitung Onkologie 2002;25(suppl 3):1 11 Oxaliplatin beim Kolorektalkarzinom: Neue Daten zu First-lineund adjuvanter Therapie Zur Sitzung «Colorectal Cancer Malignancies» unter Leitung von Richard M. Goldberg, Mayo Clinic, und Leonard Saltz, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, und zur Postersitzung «Gastrointestinal Cancer» unter Leitung von Jean L. Grem, National Cancer Institute, und Heinz-Josef Lenz, USC Norris Cancer Center Dank der Einführung neuer aktiver Zytostatika und der Entwicklung effektiver kombinierter Therapieregime konnten die Behandlungsergebnisse beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom innerhalb von nur wenigen Jahren deutlich verbessert werden. Durch Integration von Oxaliplatin (Eloxatin ) und Irinotecan (CPT-11) in die bisherige Standardtherapie mit 5-Fluoruracil/Folinsäure (5-FU/FA) gelang es mittlerweile, die mediane Überlebenszeit betroffener Patienten über 20 Monate hinaus zu verlängern. NCI-Studie: Überlegenheit des Oxaliplatin-Regimes Eines der meist diskutierten Ergebnisse auf der 38. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Orlando war die Zwischenanalyse der Intergroup-Studie N9741. Der Grund: in der vom National Cancer Institute (NCI) unterstützten, unabhängigen Studie unter Beteiligung aller großen amerikanischen Studiengruppen erwies sich die Kombinationstherapie mit Oxaliplatin dem erst vor zwei Jahren zum neuen US-Standard erklärten Saltz-Regime mit Irinotecan hinsichtlich Effektivität und Toxizität eindeutig als überlegen [7]. Die NCI-Studie war daher Anlass für die Federal Drug Administration, ein beschleunigtes Zulassungsverfahren für Oxaliplatin in den USA einzuleiten. Zudem sind die Studienergebnisse eine ausgezeichnete Grundlage, um einen neuen Standard in der First-line-Therapie beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom zu definieren, erklärte Richard M. Goldberg, Mayo Clinic, Rochester. In der dreiarmigen NCI-Studie wurden Effektivität und Verträglichkeitsprofil dreier Kombinationsregime bei insgesamt Tab. 1. NCI-Studie N9741: Ergebnisse der Interimsanalyse [7] IFL FOL CPT- FOX4 11/Oxaliplatin Mediane Zeit bis Progress, Mon. 6,9 8,8 6,7 p-wert 0,0009 >0,50 medianes Überleben, Mon. 14,1 18,6 16,5 p-wert 0,002 n.a. 1-Jahres-Überlebensrate, % Ansprechrate, % p-wert 0,03 0, Patienten mit inoperablem, histologisch gesicherten fortgeschrittenen Kolorektalkarzinom geprüft: Als Kontrollarm (n = 264) diente das so genannte Saltzoder IFL-Regime mit 125 mg/m 2 Irinotecan plus 500 mg/m 2 5-FU/20 mg/m 2 FA als Bolus. 267 Patienten erhielten das FOLFOX4-Regime nach de Gramont mit 85 mg/m 2 Oxaliplatin an Tag 1 plus 400 mg/m 2 5-FU/200 mg/m 2 FA als Bolus an Tag 1 und 2, jeweils gefolgt von einer 22-stündigen Infusion mit 600 mg/m 2 5-FU in 2- wöchigen Zyklen [3]. In einem weiteren experimentellen Arm mit 264 Patienten wurde die Kombination von Oxaliplatin (85 mg/m 2 ) plus Irinotecan (200 mg/m 2 ) geprüft. Primärer Studienendpunkt war die Zeit bis zur Progression, sekundäre Endpunkte waren Gesamt-Überleben, Ansprechrate, Zeit bis zum Therapieversagen und Toxizität. Zum Zeitpunkt der protokollarisch festgelegten Interimsanalyse im April 2002 waren bereits 81% der geplanten Ereignisse und damit weit mehr als die protokollarisch benötigten 50% eingetreten. Auf der Basis dieser Datenmenge waren die Unterschiede zwischen den Studienarmen bereits so groß, dass das Data Monitoring Committee die Empfehlung aussprach, neben Toxizität und Ansprechraten auch vorzeitig Überlebensdaten vorzustellen und die beiden CPT-11-haltigen Arme vorzeitig zu schließen. Signifikante Verlängerung der Überlebenszeit Nach einem medianen Follow-up von 12 Monaten bei überlebenden Patienten zeigte sich hinsichtlich aller relevanten Variablen eine signifikante Überlegenheit zugunsten des FOL- FOX-Regimes (Tab. 1): Die Zeit bis zur Progression war mit 2 Monaten signifikant länger als mit dem IFL-Regime als bishe- Fax Information@Karger.de S. Karger GmbH, Freiburg Accessible online at:

2 % Überlebende p = 0,002 Überlebenszeit IFL FOLFOX Jahre Abb. 1. NCI-Studie N9741: Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamt-Überleben im IFL-Arm versus FOLFOX-Arm [7]. rigem US-Standard (8,8 Monate vs. 6,9 Monate; p = 0,0009). Gleiches gilt für das Gesamt-Überleben mit median 18,6 Monaten im FOLFOX-Arm gegenüber nur 14,1 Monaten im Kontrollarm (p = 0,002). Der signifikante Vorteil des FOL- FOX-Regimes machte sich bereits früh im Studienverlauf bemerkbar und blieb über 2 Jahre erhalten, wie die Kaplan- Meier-Kurven für die beiden Therapiearme verdeutlichen (Abb. 1). Nach einem Jahr lebten noch 71% der mit Oxaliplatin, aber nur 58% der mit Irinotecan behandelten Patienten. Auch die Ansprechrate konnte deutlich gesteigert werden, und zwar von 29% mit dem IFL- auf 38% mit dem FOLFOX- Regime (p = 0,03). Die Zeit bis zum Therapieversagen war in beiden Studienarmen vergleichbar. Allerdings differierten die Ursachen für ein Therapieversagen: Bei 70% der mit dem IFL-Regime behandelten Patienten musste die Therapie wegen Tod oder Progress abgebrochen werden, während dies im FOLFOX-Arm nur 45% der Teilnehmer betraf. Hier waren spät auftretende Neuropathien häufigster Grund für eine Beendigung der Therapie. Die sensorische Neuropathie ist eine bekannte Nebenwirkung von Oxaliplatin, deren Inzidenz und Ausprägung aber durch Dosismodifikation und eine präventive Behandlung deutlich verringert werden kann. 52% der Patienten im FOLFOX-Arm erhielten eine Secondline-Therapie mit Irinotecan. Dagegen wurde Oxaliplatin, da in den USA bislang nicht zugelassen, nur bei 17% der zunächst mit dem Saltz-Regime behandelten Patienten in der Second-line eingesetzt. Dieser Unterschied könnte laut Goldberg zumindest teilweise für den Überlebensvorteil des FOL- FOX-Regimes mitverantwortlich sein. Oxaliplatin-Kombination bald neuer US-Standard? Neben der höheren Aktivität zeichnete sich das Oxaliplatinhaltige Protokoll zudem durch eine bessere Verträglichkeit im Vergleich zum Saltz-Regime aus: Schwere Diarrhöen, Übelkeit, Erbrechen und febrile Neutropenien traten im Kontrollarm signifikant häufiger auf; im FOLFOX-Arm war nur die Rate sensorischer Neuropathien signifikant gegenüber dem Saltz-Regime erhöht. Insgesamt bewertete Goldberg die Ergebnisse der NCI-Studie als wichtigen Schritt nach vorn in der Behandlung des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms: «Wegen der beachtlichen Aktivität des FOLFOX-Regimes und seines überlegenen Toxizitätsprofils im Vergleich zum bisherigen US-Standard sollte Oxaliplatin jetzt auch den Patienten in den USA rasch zur Verfügung gestellt werden». Das NCI hat mittlerweile auf die aktuellen Ergebnisse reagiert. Neu für die Studien rekrutierte Patienten werden von nun an ausschließlich mit dem FOLFOX-Regime behandelt. Sowohl der IFL-Arm als auch der Arm mit dem Oxaliplatin/ Irinotecan-Regime, der dem FOLFOX-Regime ebenfalls unterlegen war, wurden bereits geschlossen. Patienten, die bereits in diese beiden Arme aufgenommen wurden, wird die Möglichkeit geboten, in den FOLFOX-Arm zu wechseln. Bis Oxaliplatin in den USA im Handel erhältlich sein wird, unterstützt das NCI zudem ein Compassionate Use Programm, so dass auch Patienten außerhalb der NCI-Studie vermehrt Zugang zu der Substanz erhalten. Drei Arme der NCI-Studie vorzeitig beendet Die NCI-Studie sorgt nicht zum ersten Mal für überraschende Ergebnisse: Die Studie war ursprünglich sechsarmig begonnen worden und sollte rund 1800 Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalen Karzinom rekrutieren. Fünf Kombinationsregime sollten gegenüber dem Mayo-Regime, das in den USA bei Studienbeginn als Standard galt, verglichen werden. Nach Publikation der Studie von Saltz und Mitarbeitern, in der eine signifikante Verbesserung von Ansprechrate, Zeit bis zur Progression und Überleben mit dem IFL-Regime gegenüber dem Bolusregime der Mayo-Klinik belegt worden war, wurde der Kontrollarm der NCI-Studie im März 2000 geschlossen [15]. Als neuer Kontrollarm diente ab jetzt das Saltz-Regime. Anfang 2001 hatten zwei weitere Studienarme, in denen Kombinationen von Irinotecan bzw. Oxaliplatin mit dem 5-FU/FA- Bolusregime geprüft wurden, toxizitätsbedingt abgebrochen werden müssen. Die NCI-Studie wurde von nun an als dreiarmige Studie mit einer angestrebten Patientenzahl von 1125 weitergeführt. Allerdings fiel im weiteren Verlauf erneut eine erhöhte Toxizität auf, und zwar mit dem Saltz-Regime des neuen Kontrollarms: Bereits innerhalb der ersten 60 Tage betrug die Mortalitätsrate 4,5% gegenüber nur je 1,8% mit dem FOLFOX- bzw. dem Oxaliplatin/Irinotecan-Regime. [14]. Daraufhin wurde die Irinotecan-Dosis des Saltz-Regimes von ursprünglich 125 mg/m 2 auf 100 mg/m 2 reduziert. Die jetzt vorgestellten Daten von 795 Patienten beziehen sich auf die initiale hohe Irinotecan-Dosis. 2 Onkologie 2002;25(suppl 3):1 11 Einleitung

3 Oxaliplatin verhindert frühe Progressionen Für die hohe Aktivität Oxaliplatin-haltiger Kombinationen sprechen auch die endgültigen Ergebnisse der deutschen multizentrischen Phase-III-Studie, die Axel Grothey, Universität Halle, vorstellte [8]. Für die Untersuchung waren 252 Patienten mit inoperablem und/oder metastasiertem kolorektalen Karzinom randomisiert dem Mayo-Regime oder dem Kombinationsarm mit Oxaliplatin plus AIO-Infusionregime zugeteilt worden (Abb. 2). Mit der FUFOX-Kombination wurden nicht nur eine Verdopplung der Ansprechrate auf 49,1% im Vergleich zum Mayo-Regime (22,6%; p < 0,0001) und eine Überlebensverlängerung erreicht. Gleichzeitig erwies sich dieses Regime, in dem Oxaliplatin zunächst in wöchentlichen, nach dem vierten Zyklus in zweiwöchigem Intervall verabreicht wird, als besonders gut verträglich. Mit dem FUFOX-Regime gelang eine hoch signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens als primärem Studienendpunkt: Patienten im Mayo-Arm wurden nach median 5,3 Monaten, Patienten im FUFOX-Arm dagegen erst nach 7,8 Monaten progredient (p = 0,0001). Knapp 5% der mit dem Bolus-Regime behandelten Patienten verstarben bereits innerhalb der ersten 60 Tage; im FUFOX-Arm war kein Todesfall aufgrund einer frühen Tumorprogression zu verzeichnen. Insgesamt konnte die Progressionsrate mit der Oxaliplatin-Kombination gegenüber dem Vergleichsarm nahezu halbiert werden (14% vs. 24,2%). Nach einem medianen Follow-up von 32,5 Monaten liegen mittlerweile auch neuere Überlebensdaten der auf dem ASCO 2001 erstmals präsentierten Studie vor: Die Effektivitätsanalyse ergab bereits für Patienten im Mayo-Arm eine beeindruckende Überlebenszeit von 16,1 Monaten. Mit der FUFOX-Kombination konnte die Überlebenszeit noch einmal deutlich um 5 Monate auf 21,4 Monate verlängert werden (Abb. 3). Aufgrund der frühen progressionsbedingten Todesfälle im Mayo-Arm trennten sich die Überlebenskurven beider Studiengruppen schon bald nach Studienbeginn. Dennoch ist der Unterschied im Gesamt-Überleben zwischen beiden Regimen nicht signifikant. Grothey erklärte dies mit der zu geringen Patientenzahl und mit der Tatsache, dass 75% der Teilnehmer in beiden Armen effektive Second-line-Therapien erhielten. FUFOX-Regime: praktisch keine Hämatotoxizität Der Zusatz von Oxaliplatin zum hochdosierten 5-FU/FA-Infusionsregime wurde bemerkenswert gut vertragen. Im FUFOX-Arm wurde lediglich ein toxizitätsbedingter Todesfall verzeichnet, während im Vergleichsarm 4 solcher Todesfälle auftraten. Das Mayo-Regime führte bei rund 39% der Patienten zu einer schweren hämatologischen Toxizität vom Grad 3/4, die unter dem FUFOX-Regime mit rund 13% deutlich geringer war. Gastrointestinale Nebenwirkungen und Mayo Klinik 129 Randomisierung 123 FUFOX Behandlungsschemata 5-FU 425 mg/m 2 Bolusgabe Folinsäure 20 mg/m 2 Bolusgabe Tag 1 5, q d 29, 57, danach alle 5 Wochen 60 Zentren, 252 Patienten bis 02/2000 Primäres Zielkriterium: PFS Externes Monitoring 5-FU 2000 mg/m 2 24h-Infusion Folinsäure 500 mg/m 2 2h-Infusion Oxaliplatin 50 mg/m 2 2h-Infusion wöchentlich in 4 von 5 Wochen (nach 4 Zyklen Oxaliplatin alle 2 Wochen) Abb. 2. Design der deutschen Multizenterstudie von Grothey et al. [8]: Vergleich von Mayo-Regime und FUFOX-Regime. überleben 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Überlebenszeit (Patienten auswertbar bezüglich Effektivität) Mittleres Follow-up: 32,5 Monate Mayo FUFOX n % zensiert 21,0 25,4 ÜZ (Monate) 16,1 21,4 P (log-rank) 0, Monate Abb. 3. Gesamt-Überleben bei evaluierbaren Patienten, die mit dem Mayo-Regime bzw. dem FUFOX-Regime behandelt wurden [8]. Hand-Fuß-Syndrom wurden häufiger im Kombinationsarm, Mukositiden öfter im Mayo-Arm registriert. Die Inzidenz schwerer sensorischer Neuropathien im FUFOX-Arm war gering und wurde erst ab einer kumulativen Oxaliplatin-Dosis über 900 mg/m 2 häufiger dokumentiert: «Selbst nach 6 Behandlungsmonaten wiesen lediglich 17% der Patienten eine sensorische Neuropathie vom Grad 3/4 auf», berichtete Grothey. Insgesamt brachen nur 5,1% der kombiniert mit Oxaliplatin behandelten Patienten die Therapie neuropathiebedingt ab. Die Zeit bis zur Progression bei diesen Patienten betrug median 12,7 Monate (9,6 19,6 Monate): «Diese Patienten haben also ganz eindeutig von Oxaliplatin profitiert», betonte Grothey. Die deutsche Studie ist nach seinen Worten ein weiterer Beleg dafür, dass das AIO-Infusionsregime eine gute Basis für Kombinationsprotokolle ist und in seiner Wirksamkeit durch Oxaliplatin noch weiter verstärkt werden kann. Da frühe progressionsbedingte Todesfälle durch das FUFOX- Regime effektiv verhindert werden konnten, ist dieses Schema insbesondere für Patienten mit großer Tumorlast Einleitung Onkologie 2002;25(suppl 3):1 11 3

4 Tab. 2. Die mediane Gesamt-Überlebenszeit von Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalen Karzinom korreliert mit dem Einsatz aller bei diesem Tumor aktiven Substanzen Autor, Studie Patienten mit Gesamtüberlebenszeit, 3 Substanzen, % Monate Saltz, ,8 Douillard, ,4 De Gramont, ,2 Giacchetti, ,4 Tournigand, ,0 Grothey, ,4 und rascher Progression gut geeignet. Die langen Überlebenszeiten in beiden Studienarmen weisen auf die Bedeutung effektiver Salvage-Therapien hin, hob Grothey hervor. Ein Überblick über die bislang publizierten Studien verdeutlicht, dass die Gesamt-Überlebenszeit der Patienten mit zunehmendem Einsatz der vorhandenen effektiven Zytostatika linear ansteigt (Tab. 2). Als Behandlungsstrategie empfahl Grothey daher, möglichst vielen Patienten alle drei beim Kolorektalkarzinom aktiven Substanzen 5-FU, Oxaliplatin und Irinotecan zukommen zu lassen. Verfügbare Therapieoptionen allen Patienten anbieten Für ein solches Vorgehen sprach sich auch Leonard Saltz, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, in seiner Diskussion der Studienergebnisse aus: «Oxaliplatin spielt in der Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms eine wichtige Rolle und sollte daher auch den Patienten in den USA zur Verfügung gestellt werden. Mittlerweile besteht kein Zweifel mehr daran, dass alle drei Zytostatika notwendig sind, um die Therapieergebnisse bei unseren Patienten zu verbessern». Als zukünftige Aufgabe bezeichnete Saltz die Entwicklung neuer aktiver Kombinationen auf Basis der jetzt etablierten Regime. Die NCI-Studie N9741 hat endlich auch die lange Diskussion beendet, ob 5-FU/FA besser als Bolus- oder Infusionsregime zu applizieren ist: Allen verfügbaren Daten zufolge sind die in Europa bevorzugten Infusionsregime als Basis für Kombinationen geeigneter als die bislang in den USA mehrheitlich verwendeten Bolusregime, resümierte Saltz. Und weitere Fortschritte sind in Sicht: Mit dem oralen 5-FU-Prodrug Capecitabin könnte die Kombinationstherapie mit Oxaliplatin oder Irinotecan zukünftig einfacher und patientengerechter werden. Neue Kombinationen mit Oxaliplatin Bereits erprobt wird die Kombination von Oxaliplatin (130 mg/m 2 an Tag 1 alle 3 Wochen) und Capecitabin (1000 mg/m 2 2 /Tag, Tag 1 14) (XELOX) als First-line-Therapie in einer internationalen Phase-II-Studie an 96 Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom [18]. Mit einer objektiven Ansprechrate von 55%, davon zwei Komplettremissionen, und einer Rate stabiler Tumorerkrankungen von 32% erwies sich die als XELOX bezeichnete Kombination als ausgesprochen aktiv. Auch Ansprechdauer von median 8,9 Monaten (7,9 10,5 Monate) und die mehr als drei Monate anhaltenden Stabilisierungen waren beeindruckend lang. Das Ansprechen auf die Kombination war unabhängig von Metastasenlokalisation, vorheriger neoadjuvanter Chemotherapie und Alter. Die mediane Zeit bis zur Progression beträgt zur Zeit 7,6 Monate. 20 Monate nach Studienbeginn und ein Jahr nach Rekrutierung des letzten Teilnehmers leben noch 57 der 96 Patienten (59%). Das mediane Gesamt-Überleben liegt bei über 16 Monaten, die 1-Jahres-Überlebensrate beträgt 72%. Das Toxizitätsprofil von XELOX ähnelt dem der FOLFOX-Kombination. Nebenwirkungen waren meist nur leicht bis mäßig ausgeprägt. Am häufigsten traten Diarrhöen (15%), sensorische Neuropathien (14%) sowie Übelkeit und Erbrechen (13%) auf. Lediglich bei vier Patienten wurde eine Toxizität vom Grad 4 registriert. Demgegenüber erwies sich die Kombination mit Capecitabin (1000 mg/m 2 2 /Tag) und Oxaliplatin (130 mg/m 2 an Tag 1, alle 3 Wochen) in einer weiteren Studie an zunächst 13 Patienten als relativ toxisch; 6 Patienten mussten toxizitätsbedingt hospitalisiert werden [16]. Daraufhin wurde die Capecitabin-Dosis bei weiteren 35 Patienten auf 1500 mg/m 2 /Tag gesenkt. In beiden Dosisstufen führte die Kombination zu einer hohen Responserate von 38 bis 40%. Mit dem niedriger dosierten Regime liegt das progressionsfreie Überleben derzeit bei 6,9 Monaten; 19 der 35 Patienten sind noch in Remission. Wegen der hohen Aktivität der Oxaliplatin/Capecitabin- Kombination und der patientenfreundlichen Applikation empfehlen die Autoren die weitere Evaluation im Vergleich zu Oxaliplatin-haltigen 5-FU-Infusionsregimen. MOSAIC-Studie zur adjuvanten Oxaliplatin-Therapie In der adjuvanten Chemotherapie beim kolorektalen Karzinom im Stadium III gilt bislang ein 5-FU/FA-Regime über 6 Monate als Standard. Erreicht wird so eine Reduktion der Sterblichkeit um gut 30%. In mehreren Studien mit rund Patienten werden derzeit auch in dieser Situation neue Kombinationsregime erprobt in der Hoffnung, hier ebenfalls verbesserte Therapieergebnisse zu erzielen. Die Evaluation Oxaliplatin-haltiger Regime erfolgt in zwei Studien: Während in die amerikanische Studie NSABP C-07 zur Zeit noch Patienten aufgenommen werden, ist die Rekrutierung für die europäische MOSAIC-(Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-FU-LV in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer)Studie bereits abgeschlossen. Zwischen September 1998 und Januar 2001 wurden insgesamt 2246 Patienten mit Kolon- 4 Onkologie 2002;25(suppl 3):1 11 Einleitung

5 karzinomen der Stadien II und III nach R0-Resektion des Tumors aufgenommen und randomisiert entweder dem Protokoll nach de Gramont (200 mg/m 2 FA über 2 Std. i.v., 400 mg/m 2 5-FU als Bolus und 600 mg/m 2 5-FU i.v. über 22 Std., Tag 1 und 2) oder dem FOLFOX4-Regime zugeteilt. Die Studie geht von der Annahme aus, dass sich die in der First-line- Therapie mit dem FOLFOX-Schema erreichte Verlängerung des progressionsfreien Überlebens in der adjuvanten Therapie bei Patienten mit frühem Kolonkarzinom in einer Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens bemerkbar machen wird. Erwartet wird eine Reduktion der Rezidivrate um 25% innerhalb von 3 Jahren für Patienten des FOLFOX-Arms im Vergleich zum Kontrollarm. Auf dem ASCO 2002 wurden jetzt erste Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit des FOLFOX4-Regimes in der adjuvanten Situation vorgestellt [4]. Patienten im Kontrollarm erhielten durchschnittlich 11,3 Zyklen, Patienten des FOLFOX- Armes 10,7 Zyklen. Im Mittel konnten über 80% der geplanten Oxaliplatin-Dosis verabreicht werden. Tab. 3. MOSAIC-Studie: Toxizitätsprofil von FOLFOX4-Regime und 5- FU/FA-Infusionsregime nach de Gramont in der adjuvanten Therapie des kolorektalen Karzinoms [4] FOLFOX-Regime 5-FU/FA (de Gramont) Pro Patient (%) pro Patient (n = 1108) (n = 1111) NCI-Grad alle Grade 3/ 4 alle Grade 3 /4 Anämie 75,6 0,8 67,0 0,3 Thrombopenie 77,3 1,6 19,0 0,4 Neutropenie 78, ,9 4,7 Febrile Neutrop. 0,7 (8 Pat.) <0,1 (1 Pat.) Neutrop. Sepsis 0,9 (11 Pat.) <0,1 (1 Pat.) Diarrhoe 56,3 10,8 48,3 6,6 Mukositis 41,6 2,7 39,6 2,2 Haut 31,5 2,0 35,5 2,4 Erbrechen 47,2 5,8 24,1 1,4 Allergien 9,7 2,6 1,9 0,2 Kard. Ischämie 0,9 0,2 0,5 0,1 Oxaliplatin-Kombination: ebenso verträglich wie 5-FU/FA-Infusion Auch in der MOSAIC-Studie erwies sich der Zusatz von Oxaliplatin zu einem 5-FU/FA-Infusionsregime generell als gut verträglich. Eine sensorische Neuropathie vom Grad 3 wurde nur bei 12,4% der Patienten beobachtet. Innerhalb eines Monats nach Therapieende hatte sich die Neuropathie bei über 60% der Behandelten bereits wieder rückgebildet bzw. weitgehend gebessert. Auch insgesamt entspricht das Toxizitätsprofil dem schon in der First-line-Therapie beobachteten; unerwartete Nebenwirkungen traten nicht auf. Die Nebenwirkungsinzidenz war vergleichbar mit der im Kontrollarm (Tab. 3). Von besonderem Interesse ist die Verträglichkeit Oxaliplatinhaltiger Kombinationen bei älteren Patienten, da die Inzidenz des kolorektalen Karzinoms mit zunehmendem Lebensalter deutlich steigt und aufgrund der zunehmenden Lebenserwartung wachsende Patientenzahlen zu erwarten sind. Um zu klären, ob intensivierte Chemotherapieregime unter Einschluss neuer Zytostatika auch in dem Kollektiv älterer Patienten eingesetzt werden können, wurden separat die Sicherheitsdaten von bis 75-jährigen Patienten im FUFOX-Arm der MOSAIC-Studie analysiert und mit denen von 954 unter 70- jährigen Patienten verglichen [17]. Diese Analyse belegt, dass die Häufigkeit schwerer Nebenwirkungen in der Gruppe älterer Patienten insgesamt nicht erhöht ist (Tab. 4). Dies gilt auch für Inzidenz und Schweregrad der sensorischen Neuropathie. Die Daten aus der First- und Second-line-Therapie mit dem FOLFOX-Regime weisen zudem darauf hin, dass die Effektivität der Kombination auch bei Älteren hoch ist, das Nutzen/Risiko-Profil somit dem jüngerer Patienten entspricht. Tab. 4. Toxizitätsprofil des FOLFOX4-Regimes (Grad 3/4) bei unter 70-jährigen und bei 70- bis 75-jährigen Patienten der MOSAIC-Studie (Angaben in%) [17] Alter <70 Jahre Jahre Patientenzahl Thrombozytopenie 1,0 3,0 Anämie 0,4 3,0 Neutropenie 40,0 44,0 Bilirubin 4,0 3,0 Transaminasen 2,0 1,0 Alk. Phosphatasen 0,2 0 Stomatitis 3,0 1,0 Übelkeit 5,0 4,0 Diarrhoe 11,0 12,0 Erbrechen 6,0 6,0 Fieber 1,0 1,0 Infektionen 4,0 3,0 Allergische Reaktionen 2,0 3,0 Alopezie 0,3 0 Neurotoxizität 12,0 12,0 Todesfälle unter Therapie 5,0 1,0 Ein höheres Alter sollte daher kein Grund sein, Patienten eine Oxaliplatin-haltige Kombination vorzuenthalten, so die Schlussfolgerung der Autoren. Ergebnisse zum krankheitsfreien Überleben aus der MO- SAIC-Studie werden erst nach weiterer Nachbeobachtung Anfang 2004 erwartet. Zum Analysezeitpunkt war die Gesamtmortalität in beiden Studienarmen gleich: Bis einen Monat nach Therapieende wurden pro Arm 5 Todesfälle registriert. Einleitung Onkologie 2002;25(suppl 3):1 11 5

6 Verbesserte Heilungschancen bei Lebermetastasen Zur Sitzung «Colorectal Cancer Malignancies» unter Leitung von Richard M. Goldberg, Mayo Clinic, und Leonard Saltz, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, und zur Postersitzung «Gastrointestinal Cancer» unter Leitung von Jean L. Grem, National Cancer Institute, und Heinz-Josef Lenz, USC Norris Cancer Center Bei Diagnosestellung liegen bereits bei einem Viertel aller Patienten mit kolorektalen Karzinomen synchrone Lebermetastasen vor. Insgesamt ist während des Erkrankungsverlaufs bei bis zu 60% der Patienten mit der Entwicklung von Lebermetastasen zu rechnen. Ist die Metastasierung auf die Leber beschränkt, bietet die chirurgische Resektion den Betroffenen als einzige Therapiemodalität eine kurative Chance. Dafür sprechen auch die Ergebnisse einer retrospektiven Analyse der Intergroup-Studie INT 0114, in der die Effektivität verschiedener adjuvanter Therapieregime beim Rektumkarzinom nach potenziell kurativer Tumorresektion evaluiert wird. Nach einem medianen Follow-up von knapp 9 Jahren waren 721 der insgesamt 1696 Studienteilnehmer (43%) rezidiviert [20]. In drei Viertel der Fälle waren die Metastasen auf ein Organ beschränkt. Solitäre Lebermetastasen bei 123 Patienten (42%) waren am häufigsten. 103 Patienten (35%) hatten solitäre Lungenmetastasen, 65 (22%) Lokalrezidive entwickelt. Mittlerweile wurden die Ergebnisse von 338 Patienten mit solitären Metastasen vollständig ausgewertet. Bei 102 dieser Patienten erfolgte eine potenziell kurative Resektion, die zu einer signifikanten Überlebensverlängerung führte: Ohne Operation hatten Patienten mit Lebermetastasen nur eine einprozentige Chance, nach 5 Jahren noch am Leben zu sein. Bei resezierten Patienten stieg die Überlebens-Wahrscheinlichkeit dagegen auf 25% an (Tab. 5). Die Resektion von Lebermetastasen kann Betroffenen somit ein Langzeitüberleben ermöglichen. Multimodale Therapiekonzepte Allerdings sind Rezidive nach Lebermetastasenresektion häufig. Ob eine adjuvante systemische Chemotherapie im Anschluss an die Resektion die Ergebnisse langfristig verbessert, ist bislang nicht belegt. Eine Multizenterstudie aus Frankreich und der Schweiz an 162 Patienten zeigt nur einen leichten Trend für eine Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensrate [13]: Bei den mit 6 Zyklen 5-FU/FA behandelten Patienten betrug die krankheitsfreie Überlebensrate 33%, die für das Gesamt-Überleben 51%. Bei den nur operierten Patienten waren die Raten mit 24% bzw. 44% nur tendenziell niedriger. Zur Verbesserung der Operabilität von Lebermetastasen hat sich eine neoadjuvante Chemotherapie unter Einschluss von Oxaliplatin bewährt. Sie führt nach Erfahrungen der französischen Kollegen bei über der Hälfte der Patienten zu einem Downstaging und erlaubt oft die R0-Resektion. Resezierte Patienten besitzen eine vergleichbare Lebenserwartung wie Patienten nach primärer Operation von Lebermetastasen [6]. Um diese positiven, aber monozentrischen Erfahrungen mit der neoadjuvanten Chemotherapie zu verifizieren, wird derzeit eine randomisierte EORTC-Intergroup-Studie durchgeführt. In zwei Armen werden die Effektivität der primären Operation von Lebermetastasen und die präoperative Therapie mit 5-FU/FA plus Oxaliplatin über 3 Monate, gefolgt von der Operation und einer ebenfalls dreimonatigen postoperativen Chemotherapie verglichen. Im Leberparenchym lokalisierte Tumoren werden hauptsächlich über die Arteria hepatica versorgt. Hier bietet sich anstelle einer systemischen die lokoregionäre Infusions-Chemotherapie an, da der Tumor auf diese Weise einer höheren Zytostatika-Konzentration ausgesetzt ist. So konnten durch Infusion von Floxuridin (FUDR) und Dexamethason bei nicht vorbehandelten Patienten hohe partielle Ansprechraten erreicht werden. Allerdings ist weiterhin mit einem Fortschreiten der extrahepatischen Tumorerkrankung zu rechnen, das nur durch eine systemische Chemotherapie aufgehalten werden kann. Tab. 5. Studie INT0114: die Metastasenresektion führt zu einer starken Verbesserung des Überlebens [20] 5-Jahres Überlebenswahrscheinlichkeit (95%-Vertrauensintervall) Ort der solitären Patienten, n (%) Resektion, Resektion Keine Resektion Metastasen n (%) Leber 123 (42) 39 (32) 0,01 (0, 0,05) 0,21, (0,11, 0,38) Lunge 103 (35) 38 (37) 0,02 (0, 0,06) 0,29 (0,17, 0,46) Lokal 65 (22) 25 (38) 0,03 (0,01, 0,09) 0,23 (0,11, 0,42) Total 291 (100) 102 (100) 0,02 (0,01, 0,05) 0,25 (0,18, 0,35) 6 Onkologie 2002;25(suppl 3):1 11 Einleitung

7 Neoadjuvante und adjuvante Therapie mit Oxaliplatin In einer Phase-I-Studie von Kemeny et al. [9] wurde jetzt die arterielle Infusionstherapie mit einer systemischen Chemotherapie kombiniert, um eine effektive Strategie zur Kontrolle von Lebermetastasen und extrahepatischer Erkrankung zu erarbeiten. In zwei Armen wurde die arterielle Infusion entweder mit einem Regime aus Oxaliplatin plus Irinotecan oder mit der Gabe von 5-FU/FA plus Oxaliplatin kombiniert. Bislang wurden 17 vortherapierte Patienten mit kolorektalen Karzinomen und einem Leberbefall von im Mittel 40% in die Studie aufgenommen. Die Oxaliplatin-Dosis soll in 6 Dosisleveln von initial 85 auf 130 mg/m 2, die von Irinotecan von initial 150 auf 300 mg/m 2 gesteigert werden. Im Vergleichsarm ist eine Dosiseskalation von Oxaliplatin auf 135 mg/m 2 und von 5-FU auf 1600 g/m 2 vorgesehen. Infusions- und systemische Chemotherapie werden in 2-wöchigen Zyklen verabreicht. Oxaliplatin und Irinotecan in Dosen bis 100 mg/m 2 bzw. 150 mg/m 2 wurden bislang gut toleriert. Die maximal tolerierten Dosen sind noch nicht erreicht. 5 der insgesamt 6 behandelten Patienten sprachen partiell auf die Therapie an; beim sechsten Patienten stabilisierte sich die Erkrankung. Im Vergleichsarm trat bei 1600 mg/m 2 5-FU eine dosislimitierende Toxizität auf, so dass jetzt niedrigere Dosen von 1200 und 1400 mg/m 2 erprobt werden sollen. Hier wurde eine partielle Responserate von 78% und eine Stabilisierung von 22% bei insgesamt 11 Patienten erreicht. Aufgrund der hohen Aktivität dieser Kombinationen selbst bei vorbehandelten Patienten empfehlen die Autoren deren weitere Evaluation als adjuvante Therapie nach Resektion von Lebermetastasen und auch bei nicht vorbehandelten Patienten. Hohe Aktivität von Oxaliplatin bei verschiedenen soliden Tumoren Zur Sitzung «Gastrointestinal (Non-Colorectal) Cancer unter Leitung von J.A. Ajani, University of Texas, M.D. Anderson Cancer Center, und A. William Blackstock, Wake Forest University, zur Sitzung «A Rational Approach to Combination Therapy with Gemcitabine in Pancreatic Cancer» unter der Leitung von Margaret A. Tempero, University of California at San Francisco Cancer Center, und William Plunkett, University of Texas, M.D. Anderson Cancer Center, und zur Postersitzung «Gastrointestinal Cancer» Höchstens ein Drittel aller Patienten mit Magenkarzinom kann R0-reseziert werden; die langfristige Heilungsrate ist niedrig. Der palliativen Chemotherapie kommt deshalb beim Magenkrebs große Bedeutung zu, da sie im Vergleich zur alleinigen supportiven Behandlung eine Verbesserung der Lebensqualität und auch eine Lebensverlängerung ermöglicht. Als Referenztherapie gilt das ECF-Regime mit 50 mg/m 2 Epirubicin, 60 mg/m 2 Cisplatin und 200 mg/m 2 /Tag 5-FU, dessen Aktivität in zwei großen randomisierten Studien bei insgesamt 800 Patienten belegt ist, erklärte Niall Tebbutt, Royal Marsden Hospital, Sutton. Erreicht werden Ansprechraten zwischen 40 und 45% und eine mediane Überlebenszeit von rund 9 Monaten. Allerdings ist das Regime wegen der dauerhaften Versorgung mit einer Pumpe wenig patientenfreundlich. Magenkrebs: Alternatvien zum ECF-Regime wünschenswert In einer Phase-III-Studie wird daher zur Zeit eine Verbesserung dieses Protokolls durch Austausch von 5-FU durch das oral applizierbare Capecitabin und von Cisplatin durch Oxaliplatin erprobt. Das Platinderivat der dritten Generation zeichnet sich im Vergleich zu Cisplatin durch ein günstigeres Toxizitätsprofil bei höherer zytotoxischer Wirkung aus: Anders als Cisplatin ist Oxaliplatin nicht nephrotoxisch; hämatologische und gastrointestinale Toxizität sind gering ausgeprägt. Die Multizenterstudie weist ein faktorielles 2 2-Design auf (Abb. 4); insgesamt sollen 600 Patienten mit fortgeschrittenem Magen/Ösophagus-Karzinom in einen der vier Therapiearme randomisiert werden. Die Studie zielt darauf ab, die Nicht-Unterlegenheit von Capecitabin versus 5-FU und von Oxaliplatin versus Cisplatin zu belegen. Primärer Endpunkt ist die 1-Jahres-Überlebensrate, sekundäre Endpunkte sind rezidivfreies Überleben, Toxizität und Lebensqualität. Tebbutt stellte auf dem ASCO 2002 die nach Rekrutierung der ersten 80 Patienten geplante Interimsanalyse zur Toxizität und Effektivität der verschiedenen Protokolle vor [19]. Mittlerweile wurden 446 Therapiezyklen appliziert; die mediane Nachbeobachtungszeit beträgt 7,5 Monate. 2 x 2 Randomisierung Epirubicin +Cisplatin+5-FU ECF Epirubicin +Cisplatin+Xeloda ECX Epirubicin + Eloxatin+5-FU EEF Epirubicin + Eloxtin+Xeloda EEX Geplante Therapiedauer 24 Wochen (8 Zyklen) Abb. 4. Design einer Phase-III-Studie beim Magen/Ösophagus-Karzinom: geprüft wird eine Verbesserung des ECF-Protokolls durch Austausch von 5-FU durch Capecitabin bzw. von Cisplatin durch Oxaliplatin [19]. Einleitung Onkologie 2002;25(suppl 3):1 11 7

8 Neue Zytostatika: effektiv, verträglich und patientenfreundlich Alle vier Therapieregime wiesen eine vielversprechende Aktivität und gleichzeitig eine nur mäßig ausgeprägte hämatologische Toxizität auf. Toxizitätsbedingte Todesfälle traten nicht auf. Die Rate kompletter und partieller Remissionen konnte von 28% in den 5-FU-haltigen Armen auf 54% mit Capecitabin gesteigert werden. Die Rate stabilisierter Tumorerkrankungen war mit 39 bzw. 33% vergleichbar. Auch in den Studienarmen mit Oxaliplatin konnte die Ansprechrate auf 43% im Vergleich zu Cisplatin (35%) erhöht werden. Eine Stabilisierung wurde bei 27,5 bzw. 46% der Teilnehmer erreicht (Tab. 6). Die Mehrzahl der Patienten in allen Studienarmen profitierte zudem mit einer Linderung der üblicherweise mit Magenkrebs assoziierten Symptome wie Dysphagie, Reflux, Schmerzen und Gewichtsabnahme von der Therapie. Auch die Toxizität der experimentellen Therapiearme war akzeptabel: Schwere Nebenwirkungen vom Grad 3/4 waren unter Capectabin mit 5,1% wesentlich seltener als mit 5-FU (17%), so dass bei neu rekrutierten Patienten eine Dosiseskalation auf 1250 mg/m 2 Capecitabine vorgesehen ist. Deren Verträglichkeit soll in einer weiteren Analyse bei den nächsten 80 Patienten evaluiert werden. Schwere Neuropathien unter Oxaliplatin wurden nicht registriert. Auch die hämatologische Toxizität war gering. Als erfreulich bezeichnete Tebbutt die Tatsache, dass Katheterkomplikationen, die unter 5-FU bei einem Viertel der Patienten auftraten und bei 8% eine Entfernung des Dauerkatheters erforderlich machten, durch die orale Capecitabin-Gabe vermieden wurden. Beim metastasierten Magen/Ösophagus-Karzinom wurde in einer Phase-II-Studie außerdem die Kombination von Oxaliplatin (85 mg/m 2 an Tag 1) und einem Infusionsregime mit 5- FU/FA geprüft [11]. Bei den bislang 35 behandelten Patienten erwies sich das Regime als gut verträglich: Die nicht-hämatologische Toxizität war leicht; am häufigsten war eine nur gering ausgeprägte periphere Neuropathie. Bei 23 Patienten wurde eine Neutropenie vom Grad 3/4, bei 3 Patienten eine Thrombozytopenie registriert. 14 der 35 Patienten (40%) sprachen auf die Therapie an; bei weiteren 10 Patienten (29%) stabilisierte sich der Tumor. Pankraskarzinom: gesteigerte Wirkung mit Gemcitabin und Oxaliplatin Standardtherapie bei dem nur sehr schwer zu behandelnden Pankreaskarzinom ist derzeit Gemcitabin (1000 mg/m 2 ), das wöchentlich als 30-minütige Infusion appliziert wird. Die Ergebnisse sind jedoch mit einer Gesamtansprechrate von rund 5% und einer 1-Jahres-Überlebensrate von 18 25% weiterhin unbefriedigend, aktivere Kombinationsregime daher dringend nötig. Bereits auf dem letztjährigen ASCO 2001 wurde mit der GEMOX-Kombination aus Gemcitabin (1000 mg/m 2 an Tag 1) und Oxaliplatin (100 mg/m 2 an Tag 2) bei 64 nicht vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierten Pankreaskarzinom eine Ansprechrate von 30%, eine klinische Benefit-Rate von knapp 40% und eine Überlebenszeit von 9,2 Monaten im Gesamtkollektiv berichtet [10]. Eine Phase-II-Studie der North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) evaluiert eine andere Kombination von Oxaliplatin (100 mg/m 2 an Tag 1) und Gemcitabin (1000 mg/m 2 i.v. über 30 min Tag 1 und 8) in dreiwöchigen Zyklen [1]. Bislang wurden 46 Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom für die Studie rekrutiert. Nach Verabreichung von im Mittel 4,5 Zyklen und einem Follow-up von median 7,6 Monaten beträgt die Gesamtansprechrate bei den 38 evaluierbaren Patienten 13%: Ein Patient sprach komplett, 4 weitere sprachen partiell an. Eine Tumorstabilisierung wurde bei 24 Patienten (63%) erreicht. Das mediane Überleben liegt derzeit bei 5,7 Monaten, die 6-Monats-Überlebensrate bei 45,7%. Die besseren Therapieergebnisse der im vergangenen Jahr von Louvet präsentierten Studie erklärte Steven R. Alberts, Mayo Clinic, Rochester, mit dem hohen Anteil von Patienten mit lokal fortgeschrittenen Karzinomen. Da die Toxizität von Gemcitabin-Oxaliplatin-Kombinationen akzeptabel und die Aktivität insgesamt vielversprechend ist, sollten diese seiner Meinung nach weiter evaluiert werden. Dies geschieht derzeit in einer randomisierten ECOG-Studie der Phase III, Tab. 6. Interimsanalyse bei 78 evaluierbaren Patienten: verbesserte Ansprechraten durch Austausch von 5-FU durch Capecitabin und von Cisplatin durch Oxaliplatin [19] 5-FU vs. Xeloda Cisplatin vs. Eloxatin ECF/EEF ECX/EEX ECF/ECX EEF/EEX Anzahl CR, % CR+PR, % ,5 95% CI SD, % ,5 PD, % ECF: Epirubicin + Cisplatin + 5-FU, EEF: Epirubicin + Eloxatin + 5-FU, ECX: Epirubicin + Cisplatin + Xeloda, EEX: Epirubicin + Eloxatin + Xeloda. 8 Onkologie 2002;25(suppl 3):1 11 Einleitung

9 für die insgesamt 633 Patienten rekrutiert werden sollen: In drei Studienarmen werden Gemcitabin/Oxaliplatin, eine Monotherapie mit Gemcitabin als 30-minütiger Bolus und die Gemcitabin-Infusion verglichen. Alberts erhofft sich von dieser kontrollierten Studie eine Aussage darüber, inwieweit die zusätzliche Gabe von Oxaliplatin zu einer erhöhten Wirksamkeit beim Pankreaskarzinom beiträgt. Oxaliplatin beim Gemcitabin-refraktären Pankreaskarzinom Für die wachsende Zahl an Patienten mit noch gutem Allgemeinzustand, die unter der bisherigen Standardtherapie mit Gemcitabin in die Progression kommen, ist es notwendig, effektive Second-line-Therapien zu entwickeln. Auch in dieser Situation könnte Oxaliplatin in Kombination mit 5-FU/FA (OFF) eine sinnvolle Therapieoption darstellen. Das OFF-Regime wurde daher in einer deutschen Studie an 23 mit Gemcitabin vorbehandelten Patienten mit einem Pankreaskarzinom im Stadium IV als Salvage-Therapie erprobt [12]. Oxaliplatin wurde in üblicher Dosierung von 85 mg/m 2 (Tag 8 und 22), 5- FU hochdosiert (2600 mg/m 2 ) als 24-Stunden-Infusion mit 500 mg/m 2 FA (30 min i.v.) an den Tagen 1, 8, 15 und 22 verabreicht. Die Behandlung konnte ambulant durchgeführt werden und erwies sich als gut verträglich: Eine Toxizität vom Grad 4 wurde nicht registriert; die hämatologische Toxizität war nur mäßig ausgeprägt (Grad 2/3). Auch die Neurotoxizität war mit Ausnahme von 2 Patienten mit einer reversiblen Neuropathie vom Grad 3 moderat. Die Patienten werden mittlerweile median 14 Wochen (1 43 Wochen) mit der Oxaliplatin-Kombination behandelt. Die Überlebenszeit seit Beginn der First-line-Therapie beträgt jetzt im Mittel 17 Monate (3 31 Monate). Die 1-Jahres-Überlebensrate ist mit 61% hoch; 11 von 23 Patienten leben derzeit noch. Basierend auf diesen positiven Resultaten wurde mittlerweile eine randomisierte Phase-III-Studie gestartet: In ihr erfolgt ein Vergleich von bester supportiver Therapie (BSC) mit BSC plus OFF- Regime in der Second-line bei mit Gemcitabin vorbehandelten Patienten. Verbesserter therapeutischer Index durch Neuropathie-Prävention? Zur Postersitzung «Gastrointestinal Cancer» Die dosislimitierende Toxizität von Oxaliplatin ist bekanntlich eine periphere sensorische Neuropathie. Diese äußert sich akut in Form kälteinduzierter Parästhesien und Dysästhesien. Die Beschwerden treten gewöhnlich während oder kurz nach Abb. 5. Entstehung von Oxalat bei der Metabolisierung von Oxaliplatin [5]. der Infusion von Oxaliplatin auf, sind aber in der Regel leicht und nur passager. Bei längerer Therapie kann sich allerdings eine persistierende sensorische Neuropathie entwickeln. Die gesteigerte neuronale Erregbarkeit ist möglicherweise auf die Beeinflussung spannungsabhängiger Natriumkanäle durch Oxaliplatin und/oder eine Chelatbildung von Kalzium mit dem Oxaliplatin-Metaboliten Oxalat (Abb. 5) zurückzuführen, erläutern Gamelin et al. [5] in einem auf dem ASCO 2002 präsentierten Poster. Zur Prävention der Neuropathie setzt die Arbeitsgruppe vor und nach der Infusion von Oxaliplatin Infusionen mit Kalziumglukonat und Magnesiumchlorid ein. Der Nutzen einer solchen Präventionsstrategie wurde retrospektiv bei 101 Patienten mit fortgeschrittenem Kolorektalkarzinom evaluiert. Die Patienten waren mit drei unterschiedlichen Oxaliplatin-Regimen behandelt worden: 20 Patienten mit dem FOLFOX4-Regime mit 85 mg/m 2 Oxaliplatin alle 2 Wochen, 22 Patienten mit dem höher dosierten FOLFOX6-Regime mit 100 mg/m 2 Oxaliplatin alle 2 Wochen und 59 Patienten mit dem FUFOL-Elx-Regime mit 130 mg/m 2 Oxaliplatin alle 3 Wochen. Neuropathie effektiv verhindert 63 Patienten gehörten der Präventionsgruppe an, die 38 Patienten der Kontrollgruppe erhielten keine Mg/Ca-Infusionen. Die kumulative Oxaliplatin-Dosis in der Präventionsgruppe war mit median 910 mg/m 2 ( mg/m 2 ) deutlich höher als in der Kontrollgruppe mit 650 mg/m 2 ( mg/m 2 ). Dennoch war die Neuropathie-Inzidenz (alle Grade) bei Gabe von Mg/Ca-Infusionen mit 27% nur etwa ein Drittel so hoch wie bei den Kontrollpatienten mit 75%. Auch eine schwere Neuropathie vom Grad 3 war dank der Prävention wesentlich seltener als in der Kontrollgruppe (5 vs. 24%). In der Präventionsgruppe brachen 23%, in der Kontrollgruppe dagegen 40% die Therapie nebenwirkungsbedingt ab. Die Ef- Einleitung Onkologie 2002;25(suppl 3):1 11 9

10 fektivität der Oxaliplatin-haltigen Therapieregime wurde durch die Mg/Ca-Infusionen nicht eingeschränkt. Der therapeutische Index sollte vielmehr verbessert sein, da eine Präventionsstrategie die Verabreichung einer adäquaten Dosisintensität ohne vorzeitige Therapieabbrüche erlaubt. Das Konzept wird daher zur Zeit in einer plazebokontrollierten Multizenterstudie an 160 Patienten prospektiv evaluiert. Oxaliplatin auch in biologische Therapien integrieren Zur Postersitzung «Biologic and Targeted Therapies» unter Leitung von Beth Overmoyer, University Hospital of Cleveland, und George J. Weiner, University of Iowa Als neue Option in der Krebstherapie haben in den letzten Jahren biologisch zielgerichtete Ansätze zunehmendes Interesse gefunden. So hat sich die Blockade des Her2/neu-Rezeptors durch einen monoklonalen Antikörper bei Patientinnen mit Her2/neu-überexprimierenden Mammakarzinomen in der Monotherapie und kombiniert mit Zytostatika als sehr effektiv erwiesen. Der Antikörper unterbricht die vom Rezeptor ausgehende Signaltransduktion, so dass keine Proliferationsreize zum Zellkern gelangen. Anstelle von Antikörpern können auch kleine, oral zu verabreichende Moleküle eingesetzt werden, die Enzyme in der Signalkette zum Nukleus inhibieren. So hemmt ZD1839 (Gefitinib) eine Tyrosinkinase des Epidermal Growth Factor Rezeptors und verhindert damit ebenfalls die Weiterleitung von Wachstumssignalen. Die Substanz hat bereits in der Monotherapie bei intensiv vorbehan- delten Patienten mit nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen (NSCLC) eine erstaunlich hohe Effektivität bewiesen und wird jetzt auch in Kombination mit Zytostatika geprüft. Bei gemeinsamer Gabe von Gefitinib mit Platinderivanten wurde in präklinischen Untersuchungen eine supraadditive Aktivität beschrieben. Vielversprechend: Kombination mit Tyrosinkinasehemmer In einer Phase-I-Studie wird der Tyrosinkinase-Inhibitor ZD1839 (Gefitinib) zusammen mit Oxaliplatin plus 5-FU/FA bei meist vorbehandelten Patienten mit verschiedenen Tumoren evaluiert [2]. Geplant war die sukzessive Dosiseskalation beider Substanzen in Kohorten von 3 6 Patienten. Mittlerweile wurden 16 Patienten rekrutiert, 12 davon mit einem Kolorektalkarzinom, einer mit einem NSCLC und 3 mit unbekanntem Primärtumor. Als maximal tolerierte Dosis wurden 500 mg Gefitinib täglich plus 85 mg/m 2 Oxaliplatin in Kombination mit einem 5-FU/FA-Regime in 2-wöchigen Zyklen für die weitere Evaluation in Phase-II-Studien empfohlen. Dieses Therapieschema wurde von der Mehrheit der Patienten gut vertragen. Darüber hinaus zeigte sich bei 13 bezüglich Response evaluierbaren Patienten eine antineoplastische Aktivität: 3 Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom sprachen partiell an. Bei 9 der 10 weiteren Patienten war eine Tumorstabilisierung und/oder ein Absinken der Tumormarker zu verzeichnen. 10 Patienten werden derzeit noch mit dem Regime behandelt. Mittlerweile wurde eine Phase-II-Studie initiiert, in der Gefitinib in Kombination mit dem FOLFOX4- Regime bei neu diagnostizierten und rezidivierenden Patienten mit Kolorektalkarzinom evaluiert wird. Literatur 1 Alberts SR, Townley P, Cha SS, Moore Jr D, Krok J, Fitch T, Sargent D, Goldberg RM: Oxaliplatin and gemcitabine for patients with pancreatic adenocarcinoma: A North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) phase II study. Proc ASCO 2002, 21:abstract no. 501; oral presentation. 2 Cho CD, Fisher GA, Halsey JZ, Advani RH, Yuen AR, Sikic BI: A phase I study of ZD1839 (Iressa) in combination with oxaliplatin, 5-fluorouracil (5- FU) and leukovorin (LV) in advanced solid malignancies. Proc ASCO 2002,21:abstract no. 38; oral presentation. 3 De Gramont A, Figer A, Seymour M, Homerin M, Hmissi A, Cassidy J, Boni C, Cortes-Funes H, Cervantes A, Freyer G, Papamichael D, Le Bail N, Louvet C, Hendler D, de Braud F, Wilson C, Morvan F, Bonetti A: Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000,19: De Gramont A, Boni C, Navarro M, Tabernero J, Hickish T, Topham C, Bonetti A, Clingan P, Davidson N, Mounedji-Boudiaf L, Andre T: Oxaliplatin/ 5-FU/LV in adjuvant colon cancer: Safety results on the international randomized MOSAIC trial. Proc ASCO 2002,21:abstract no. 525; oral presentation. 5 Gamelin E, Gamelin L, Delva R, Guerin-Meyer V, Morel A, Boisdron-Celle M: Prevention of oxaliplatin peripheral sensory neuropathy by Ca+ gluconate/mg+ chloride infusion: A retrospective study. 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Proc ASCO 2002,21:abstract no. 511; oral presentation. 8 Grothey A, Deschler B, Kroenig H, Ridwelski K, Reichardt P, Kretzschmar A, Clemens M, Hirschmann W, Lorenz M, Asperger W, Buechele T, Schmoll H-J: Phase III study of bolus 5-fluorouracil (5-FU)/folic acid (FA) (Mayo) vs weekly high-dose 24h 5-FU infusion/fa + oxaliplatin (OXA) (FUFOX) in advanced colorectal cancer (ACRC). Proc ASCO 2002,21:abstract no. 512; oral presentation. 9 Kemeny N, Sullivan D, Price C, Schwartz L, Jarnagin W, Fong Y: A phase I study of hepatic arterial infusion (HAI) of floxuridin (FUDR) and dexamethasone plus systemic (SYS) oxaliplatin and irinotecan or HAI plus SYS oxaliplatin and fluorouracil and leucovorin for unresectable hepatic metastases from colorectal cancer. 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